JPS62255479A

JPS62255479A - 新規なスルフアモイル安息香酸誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS62255479A
Application number: JP9595986A
Authority: JP
Inventors: Kuniyasu Masuzawa; 増澤　國泰; Hisaya Okamura; 岡村　久也; Hideo Okubo; 秀夫大久保; Yoshinori Abe; 阿部　義則; Hiroyuki Miyaji; 弘幸宮地; Shigeru Yamanaka; 山中　滋
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1986-04-25
Publication date: 1987-11-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は利尿および降圧活性を有する新規なスルファモ
イル安息香酸誘導体およびその製造法に関する。

（従来の技術〕一般に利尿降圧薬は長門連用による体液畠減少がその降
圧機序でおると考えられている。事でも、単回投与では
降圧作用を示さない。抗高血圧作用をより確実なものと
するために、化合物そのものが利尿作用と直接的降圧作
用とを併有するものの開発が試みられている。

〔発明が解決しようとする問題点）本発明者等は利尿作用とともに降圧作用をも併せ持つ化
合物について探索を重ねた結果、一般式［ＩＩで示され
る化合物が単回投与で確実な利尿作用を示すこと、また
、自然発症高血圧ラットに強い降圧作用を示すことを発
見した。

（式中、Ｒ］は塩素原子またはフェノキシ基であり、Ｒ
２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アセチルオ
キシ基、シアノ基。

ヒドロキシ基、カルボキシルミノ基またはジアルキルアミノ基を示し、Ｒ３は水素原
子またはメチル基を示す）〔問題点を解決するための手段〕本発明によれば一般式［ＩＩで示される化合物は次のよ
うな方法により製造することができる。

〉Ｒ２［ｎ］　　　　　　　　　　　　　［１］（式中、Ｒ＋
　、Ｒ２　１よびＲ３は前述に同じ）すなわち、スルフ
ァモイル安息香酸類［ＩＩ］またはその反応性誘導体と
ピペラジン誘導体［ＩＩ１］とを縮合剤を用いて反応さ
せることにより得られる。

本発明を実施するにあたって、スルファモイル安息香酸
類［ＩＩ］とピペラジン誘導体［ＩＩ［Ｅとを反応させ
る場合に用いられる縮合剤としてはＮ．Ｎ”−ジシクロ
へキシルカルボジイミド。

Ｎ．Ｎ”−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる
。

本反応では、化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩ１］の共存
下に縮合剤を加えて反応させてもよく、また化合物［Ｉ
Ｉ］と縮合剤により酸無水物を生成させた後、化合物［
１［１］を加えて反応させてもよい。

反応の溶媒としては非プロトン性溶媒が好ましく、例え
ばクロロホルム、デトラヒド口フラン，ジメヂルホルム
アミドなどが有利に用いられる。

また、スルファモイル安息香酸類［ＩＩ］の反応性誘導
体とピペラジン誘導体［Ｉ１１］とを反応させる場合に
は、反応性誘導体としては酸クロライドまたは酸ブロマ
イドが用いられ、縮合剤としではトリエヂルアミン、ピ
リジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が用いられ、
また溶媒としてはベンゼン、トルエン、クロロホルム。

ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が用いられる。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１４−クロロ−Ｎ−（４−（２−ピリジル）−１−ピペラ
ジニル）−３−スルファモイルベンズアミド４−クロロ
−３−スルファモイル安息香酸（２，６９＞をテトラヒ
ドロフラン（２０ＩＩ１１）に溶解し、空温にて撹拌下
Ｎ、Ｎ−−ジシクロヘキシキシルボジイミドヒドロフラン（５ｄ）に溶かした溶液に加える。空温に
て２０分撹拌を続けた後、１−アミノ−４−（２−ピリ
ジル）ピペラジン（１．０ｇ＞の結晶を加え、そのまま
５時間撹拌を続ける。

１０％塩酸（５ｒｎ１）を加え、空温にて１０分間撹拌
した後２％水酸化ナトリウム溶液（２５０Ｉｎ１）を加
え、不溶物を線通する。濾液を１０％塩酸で弱アルカリ
性に調整すると白濁し、結晶が析出する。これを濾取し
、水洗後乾燥し無色粉末を１７る。エタノールより再結
晶すると、目的物として無色ｆｌ状品（１．０　ｇ、収
率４５％）を得る。融点は２４３〜２４５°Ｃである。

元素分析（ｆｉ　　ＣＩＳＨ１８ＣＪ　Ｎ５　０３　Ｓ
とＬＴＨＮ計算値（％）　　４８．５５　　　４．５８　　　１７
．６９実験１１ｍ　（％）　　４８．２３　　　４．７
０　　　１７．７９実施例２４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−２−ピリジル）
−１−ピペラジニル）−３−スルフ７モイルベンズアミ
ド１−アミノ−４−（３−メチル−２−ピリジル）ピペラ
ジン（５．０　９　）　ｔりＯＤＩＬ，ム（１００　ｒ
ｎｌｌ＞に溶解し、２．８　１１！Ｉ２のトリエチルア
ミンを加え、室温にて撹拌下、４−クロロ−３−スルフ
７モイルベンゾイルクロライド（６．６ｇ＞の結晶を加
え、そのまま９時間撹拌を続ける。析出した結晶を濾取
し、水洗後乾燥し、エタノールより再結晶すると目的物
として無色針状晶（４．３　ｇ、収率３８．６％）を得
る。

元素分析ＭＩ　　Ｃ＋ｒ　Ｈ２Ｃ　ＣＩ　Ｎ５　０３　
Ｓ−）ｈｏとしてＨＮ計算１直　（％）　　　４７．７２　　　　　５．１８
　　　　１６．３７実験値（％）　　４７．５２　　　
５．０９　　　１６，２６実施例３４−クロロ−Ｎ−（４−（３−エトキシカルボニル−フ
７モイルベンズアミド４−クロロ−３−スルファモイル安息香酸（５．６ｇ＞
と１−アミノ−４−（３−エトキシカルボニル−２−ピ
リジル）ピペラジン（３、Ｏｇ＞およびＮ．Ｎ”−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（５．０　ｇ＞を用い実施
例１と同様の操作を行ない、目的物として白色結晶状粉
末（３．２　９、収率５５％）を得る。融点は２１３〜
２１６℃である。

元素分析値　ＣＩ！Ｈｚｚ（Ｊ　Ｎｓ　０５　Ｓ（！：
Ｌ，ＴＨＮＳ１０値（％）　　５０．２Ｂ　　　４．８８　　　１
３．３４実験値（％）　　５０．１３　　　５．２１　
　　１３．２５実施例４４−クロロ−Ｎ−（４−（３−シアノ−２−ピリジル）
−１−ピペラジニル）−３−スルフ７モイルベンズアミ
ド１−アミノ−４−（３−シアノ−２−ピリジル）ピペラ
ジン（４．１ｇ）と４−クロロ−３−スルフ７モイルベ
ンゾイルクロライド（３．５ｇ）を用い、実施例２と同
様の操作を行ない、目的物として白色針状晶（３．０　
ｇ、収率５０％）を得る。融点は２５０〜２５２℃であ
る。

元素分析値　ＣＩ？　ＨＩ７　ＣｆＪＮＥｉ　０３　Ｓ
としてＨＮ胴算値（％）　　４８．５２　　　４．０７　　　１９
．９７実験値（％）　　４８．１７　　　３．８７　　
　１９．８３実施例５４−クロロ−Ｎ−（４−（６−メドキシー２−ピリジル
）−１−ピペラジニル）−３−スルファモイルベンズア
ミド１−アミノ−４−（６−メドキシー２−ピリジル）ピペ
ラジン（１，０ｇ＞と４−クロロ−３−スルフ７モイル
ベンゾイルクロライド（１，３ｇ）を用い、実施例２と
同様の操作を行ない、目的物として無色針状晶（ｉ、ｏ
　ｇ、収率４９％）を１ｑる。融点は２７２〜２７４℃
である。

元素分析１直　ＣＩ？　Ｈ２ＯＣｊｌ　Ｎ５０４　Ｓ・
２１５ＨｚＯとしてＣＦＩ　　　　　　　　　Ｎ計弾値（％）　　４７．１４　　４．８３　　１６．１
７実検値（％）　　４７．３２　　４．６７　　１５．
９０実施例６４−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−（２−ピリジル）
−１−ピペラジニル）−３−スルフ７モイルベンズアミ
ド１−アミノ−２−メチル−４−（２−ピリジル）ピペラ
ジン（１，０９）と４−クロロ−３−スルファモイル安
息香酸（２，４９）とＮ、Ｎ−−ジシクロヘキシカルボ
ジイミド（２，３９＞を用い、実施例１と同様の操作を
行ない、目的物として無色針状晶（０，４９、収率３２
％）を得る。

融点は１４８〜１５０℃である。

元素分析値　ＣＩ？　Ｈ２０ＣＩＪＮｓ　０３　Ｓとし
てＣＨＮ δ４鋒１直　（％）　　　　４８．１３　　　　５．１
３　　　　１６．５１実験値（％）　　４８．０１　　
５．２４　　１６．３２〔発明の効果〕本発明の化合物［Ｉ］は優れた利尿活性および降圧作用
を有し、毒性は低く、医薬品として有用である。その有
用性を示す実験を以下に記載する。

実験１．利尿作用体重３００９前後のウィスター系雄性ラットを１群６匹
使用した。１８時間の絶食・給水後、実施例化合物およ
び対照部を経口投与した。

表１から明らかなごとく、実施例化合物は塩類排泄性の
利尿効果を示した。

実験２．降圧作用無麻酔下の拘束された自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）
に実施例化合物２の１０．３０゜１００ｍｇ／ＫＳを経
口投与した。投与直後から徐々に血圧が下がり、投与５
時間後にはそれぞれ、１２．２０．３５ＩｎＩｎＨ’ｊ
　（３例平均）の血圧下降を示した。

実験３．急性毒性実施例化合物２の３０００η／Ｋｙ、　Ｐ、０．はマウ
スに対して認むべき症状変化を起さず、また死亡させな
かった。

１ｋＪＬ１コＬ月化合物はすべて経口投与した。投与５時間、２４時間後
の累積排泄量を無処置群ラットのそれの比率で示す。

＊　：無処置群との間に、Ｐ＜０．０５で有意の差を有
することを示す（ｔ−ｔｅｓｔ　＞。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒ＿１は塩素原子またはフェノキシ基であり、
Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アセチ
ルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基
、ジアセチルアミノ基またはジアルキルアミノ基であり
、Ｒ＿３は水素原子またはメチル基を示す）で表わされる新規なスルファモイル安息香酸誘導体。
（２）下記一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］（式中、Ｒ＿１は塩素原子またはフェノキシ基を示す）で表わされるスルファモイル安息香酸類またはその反応
性誘導体と、一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］（式中、Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、アセチルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボ
キシル基、ジアセチルアミノ基またはジアルキルアミノ
基を示し、Ｒ＿３は水素原子またはメチル基を示す）で表わされるピペラジン誘導体とを縮合剤を用いて反応
させることを特徴とする一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］（式中、Ｒ＿１は塩素原子またはフェノキシ基であり、
Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アセチ
ルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基
、ジアセチルアミノ基またはジアルキルアミノ基であり
、Ｒ＿３は水素原子またはメチル基を示す）で表わされる新規なスルファモイル安息香酸誘導体の製
造法。