DK167760B1 - Sulfamoylbenzoesyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemiddel indeholdende et saadant derivat - Google Patents
Sulfamoylbenzoesyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemiddel indeholdende et saadant derivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK167760B1 DK167760B1 DK559185A DK559185A DK167760B1 DK 167760 B1 DK167760 B1 DK 167760B1 DK 559185 A DK559185 A DK 559185A DK 559185 A DK559185 A DK 559185A DK 167760 B1 DK167760 B1 DK 167760B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid derivatives
- formula
- derivatives
- sulfamoylbenzoic acid
- derivative
- Prior art date
Links
- KDNIOKSLVIGAAN-UHFFFAOYSA-N 2-sulfamoylbenzoic acid Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O KDNIOKSLVIGAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 6
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N Benzylhydrochlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 BWSSMIJUDVUASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950007003 benzylhydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEOJIHINZZOHE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(N)CC1 FWEOJIHINZZOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-sulfamoylbenzoyl chloride Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl SCYSJFKWFQZRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXORNSSSDXWLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(NC(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)S(N)(=O)=O)CC1 BLXORNSSSDXWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000009588 inulin clearance Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/28—Nitrogen atoms
- C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i “DK 167760 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte sulfa-moylbenzoesyrederivater samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel, der indeholder et sådant derivat. De omhandlede de-5 rivater er i besiddelse af kraftige saluretiske, uricosu-riske og hypotensive virkninger. Herved udgør forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse værdifulde midler til medicinsk behandling af ødemer som følge af leversygdomme eller hjertesygdomme, især hjertesvigt, samt 10 ved behandling for hypertension, hyperurikæmi etc.
Opfindelsen angår således hidtil ukendte sulfamoylbenzoe-syrederivater med formlen 15
Ri ^ 1 / CONH-:N y (I) 20 hvori betegner et chloratom eller en phenoxygruppe, og hvori R2 betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en la-25 vere alkylgruppe, en lavere alkoxygruppe eller en methy-lendioxygruppe, og opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater.
Forbindelser beslægtet med de omhandlede sulfamoylbenzoe-30 syrederivater med formlen (I) kendes fra FR patentskrift nr. 1 448 711. De således kendte forbindelser indeholder imidlertid i deres piperazinyl-rest en alkyl-substi-tuent, hvilket ikke er muligt i de omhandlede forbindelser med formlen (I). Hertil kommer, at de kendte forbin-35 delser kun angives at besidde diuretisk og saluretisk virkning, hvorimod forbindelserne ifølge opfindelsen udover den saluretiske virkning har både uricosurisk og hy-
L/lv 107 /OU D I
2 potensiv virkning.
Fra GB patentskrift nr. 1 561 243 kendes en gruppe af sulfonamidobenzoesyrederivater, såsom 1-[2-(4-morpholi-5 no)-5-sulfonamidobenzoyl]-4-phenylpiperazin, der imidler tid afviger fra de omhandlede forbindelser med formlen (I) ved, at de ikke indeholder et chloratom eller en phe-noxygruppe i sulfamoylbenzoesyre-delen, men derimod må indeholde en eventuelt substitueret aminogruppe som en 10 nødvendig substituent i denne del. Desuden er de fra GB patentskriftet kendte forbindelser i besiddelse af en signifikant inhiberende virkning på tyrosin-hydroxylase, og de kendte forbindelser er i øvrigt markant forskellige fra forbindelserne ifølge opfindelsen i henseende til 15 farmakologisk virkning.
DK patentansøgning nr. 485/84 beskriver en gruppe af N-piperazinylalkanoylanilider med antihypertensiv virkning. Forbindelserne ifølge opfindelsen har ganske vist en hy-20 potensiv virkning, men herudover har de en kraftig saluretisk og uricosurisk virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I) kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er 25 ejendommelig ved, at man i nærværelse af kondenserings-midler omsætter sulfamoylbenzoesyrederivater med formlen (II) eller reaktionsdygtige derivater deraf med pipera-zinderivater med formlen (III): 30 η λ /~^ /Or*:. _<I> |v Η -f- ΗαΝ-Μ N *v —*llt
HaM 0,SCO0 Η N-f \zzzJ
(II) (HD
hvori R1 og R2 har de tidligere anførte betydninger.
35 DK 167760 B1 3
Omsætningen mellem sulfamoylbenzoesyrederivaterne (II) og piperazinderivaterne (III) gennemføres i nærværelse af kondenseringsmidler, såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-carbobyldiimidazol etc.
5
Denne reaktion gennemføres ved, at man sætter kondenseringsmidlet til blandingen af forbindelsen (II) og forbindelsen (III). Det er ligeledes bekvemt for kondensationen, at forbindelsen (II) først omdannes til sit syre-10 anhydrid i nærværelse af kondenseringsmidlet, og at syre-anhydridet derpå omsættes med forbindelsen (III). Det andet opløsningsmiddel til brug i denne reaktion er et aprotisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, tetrahydro-furan, dimethylformamid etc.
15 Når det drejer sig om en omsætning af reaktionsdygtige derivater af sulfamoylbenzoesyrerne (II) med piperazinderivaterne (III), anvender man som det reaktionsdygtige derivat et syrechlorid eller syrebromid. I sådanne til-20 fælde anvender man triethylamin, pyridin, natriumcarbo-nat, kaliumcarbonat eller lignende som kondenseringsmiddel, og som opløsningsmiddel anvender man benzen, toluen, chloroform, dichlormethan, tetrahydrofuran eller lignende.
25
Desuden angår opfindelsen et lægemiddel med diuretisk og uricosurisk aktivitet, og dette lægemiddel er ejendommeligt ved, at det indeholder et sulfamoylbenzoesyrederivat med formlen I.
30
Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
35 4
Ul\ 10 / /OU b I
EKSEMPEL 1: 4-chlor-N- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazi-nyl]-3-sulfamoylbenzamid
Til en opløsning af 1,8 g N, N' -dicyclohexylcarbodiimid i 5 5 ml tetrahydrofuran satte man under omrøring og ved stuetemperatur en opløsning af 2,1 g 4-chlor-3-sulfomoyl-benzoesyre i 20 ml tetrahydrofuran. Efter at tilsætningen var tilendebragt, blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter, hvorpå man tilsatte 0,83 g l-amino-4-10 (2-methoxyphenyl)piperazin, og reaktionsblandingen blev omrørt i 5 timer. Derpå tilsatte man 5 ml 10 % saltsyre og omrørte ved stuetemperatur i 10 minutter. Der tilsattes 250 ml 2 % natriumhydroxidopløsning, og uopløselige materialer blev frafiltreret. Filtratet blev gjort alka-15 lisk med 2 % natriumhydroxidopløsning til dannelse af et hvidt bundfald. Det således opnåede bundfald blev frafiltreret, vasket med vand og omkrystalliseret i ethanol til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse med et udbytte på 0,84 g (49 %) i form af farveløse krystaller, 20 smp. 232-235 eC.
Elementæranalyse (%) for C^H^CIN^O^S: Beregnet (fun det) : 25 C: 50,88 (51,06), H: 4,98 (5,02), N: 13,19 (13,19).
EKSEMPEL 2: 4-chlor-N-4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl- 3-sulfamoylbenzamid 30 Til en blanding af 1 g l-amino-4-(2-methoxyphenyl)pipera-zin og 1 ml triethylamin satte man under omrøring og ved stuetemperatur 1,25 g 4-chlor-3-sulfamoylbenzoylchlorid. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 9 timer. Det derved opnåede bundfald blev frafiltreret, 35 vasket med vand og omkrystalliseret i ethanol til dannel se af den i overskriften nævnte forbindelse med et udbytte på 1,20 g (60 %) i form af farveløse nåleformede DK 167760 Bl 5 krystaller, srap. 231-233 °C.
Elementæranalyse (%) for C^H^CIN^O^S: Beregnet (fun det) : 5 C: 50,00 (50,58), H: 4,98 (5,19), N: 13,19 (13,15).
Andre hidtil ukendte forbindelser, som er blevet fremstillet ved samme fremgangsmåde som i eksempel 2, er an-10 ført i den følgende tabel 1.
15 20 25 30 35
UlV ΙΌ/ /OU D I
TABEL 1 6 H.jNOjS'^^'CONH-N Kl (I)
Eiementsranalyse (%)
Eksempel Smp (°C) Udbytte (.%) Beregnet/Fundet
nr._ - '__C_H_N
3 Cl 2-CH3 253-25.5 33,3 52,87 5,17 13,70 52,64 5,15 13,66 4 Cl H 255-257 30,2 51,71 4,85 14,19 51.78 4,76 14,15 5 Cl 2-iso-Pr 190-192 22,5 53,39 5,91 12,46 53,22 5,63 12,34 6 Cl 3-OCH3 267-269 30,0 50,88 4,98 13,19 50.79 4,97 13,08 7* Cl 2-C1 149-151 40,0 46,94 4,41 12,86 46,91 4,32 12,87 8** Cl 2-F 245-247 34,1 49,49 4,02 13,58 49,38 4 ,-46 13,31 9 Cl 3,4-0CH20- 270 50,8 49,26 4,36 12,77 49,13 4,30 12,65 10*** O-Ph 2-OCH 211-214 3,6 58,86 5,51 11,44 59,17 5,39 11,06 11 Cl 4-OCH. 245-247 62,7 48,82 5.45 12,65 49,10 5,17 12,66 1/3 H20, **: 1/9 H20, ***: 2/5 H20.
DK 167760 B1 7
Eksperimentelle undersøgelser til påvisning af den nyttige virkning af de foreliggende forbindelser er beskrevet i det følgende.
5 Eksperiment 1. Diuretisk og saluretisk virkning
Der anvendtes han-rotter af stammen Wistar, som vejede ca. 300 g. Hver gruppe bestod af 5 dyr. Efter at have været afskåret fra føde og vand i 18 timer fik rotterne 10 oralt indgivet den pågældende forbindelse ifølge den fo religgende opfindelse eller et reference-lægemiddel. De opnåede resultater er vist i den efterfølgende tabel 2. Forbindelserne fra eksemplerne 1 og 6 er kraftigt virkende diuretiske midler og udviser af natur saluretiske 15 egenskaber.
20 25 1 35 TABEL 2
Diuretisk og saluretisk virkning
L/IY Ivl / Uw D I
8 0-5 timer 0-24 timer -.Kontrol. Na+ 1,43 ± 0,18 2,89 ± 0,25 .(Saltopløsning) K+ 1,15 ± 0,15 4,01 ± 0,09 UV 23,3 ± 1,78 41,8 ± 1,78
Eksempel 1 Na+ 3,85 ± .0,28** 6,66 ± 0,29** (25 mg/kg, p.o.) K+ '1,33 ±0,07 .4,88 ± 0,22** UV 36,1 ± 4,14* 63,1 ± 2,13**
Behyd Na+ 4,48 ± 0,53** 7,98 ± 0,87** (25 mg/kg, p.o.) K+ 1,57 ± 0,19 5,62 ± 0^43* UV '42,5 ± 4,51* 72,0 ± 6,71** HCT Na+ 5,24 ± 0,47** 7,75 ± 0,60** (25 mg/kg, p.o.) K+ 1,69 ± 0,20 5,45 ± 0,55 ·;___UV ' 42,9 ± 3/31** 66,6 ± 4,31**
Kontrol - Na+ 0,56 ± 0,14 2,67 ± 0,07 ·( S^topløsning ) K+ 0,31 ± 0,05 1,72 ± 0,12 UV 19,8 ± 2,03 28,7 ± 1,97 E-ksempel 6 Na^ 1,52 ± 0,13** 4,15 ± 0,25** (10 mg/kg, p.o.) K+ 0,65 ± 0,06** 2,12 ± 0,11* UV 26,6 ± 2,74 38,9 ± 2,00**
Na , K : Total exkretion af natrium og kalium (mækv/kg).
UV : Urin volumen (ml/kg).
Behyd : Benzylhydrochlorthiazid.
HCT : Hydrochlorthiazid.
*. ** : Forskellig Fra kontrol,, henholdsvis p <. 0,05 og p ^ 0,01.
Eksperiment 2. Uricosurisk virkning DK 167760 B1 9
Man gennemførte bestemmelse af clearance på 11-14 uger gamle han-rotter af stammen Wistar. Hver gruppe bestod af 5 fem dyr. Den uricosuriske aktivitet blev bedømt ved det såkaldte clearance-forhold (urinsyre-clearance/inulin-clearance). De opnåede resultater er vist på tegningen.
Det fremgår klart, at forbindelsen fra eksempel 1 har en kraftigere uricosurisk virkning end probenecid, der er 10 kendt som et uricosurisk middel.
Eksperiment 3. Hypourikæmisk virkning hos akut urinsyre-belastede rotter 15 I dette eksperiment anvendte man 10 uger gamle han-rotter af stammen Wistar. Rotterne havde intraperitonealt fået indgivet urinsyre i en dosis på 200 mg/kg 30 minutter før indgift af lægemidlet. Forbindelsen fra eksempel 1 og probenecid blev indgivet intraperitonealt. 30 minutter 20 senere blev dyrene dræbt ved afblødning. Blodet blev opsamlet, hvorpå man målte indholdene af urinsyre i serum.
Af tabel 3 fremgår, at forbindelsen fra eksempel 1 ligeledes har en hypourikæmisk aktivitet.
25 1 35 TABEL 3 DK 167760 Bl 10
Urinsyreindhold i serum hos akut urinsyre-belastede rotter 5
Dosis Urinsyre i Forhold N
(mg/kg, i.p.) serum (mg/dl)
Saltopløsning 1,27+0,11 1 8
Probenecid 10 1,88+0,31 1,45 5 10 100 0,79 + 0,14* 0,62 4
Behyd 10 1,15 + 0,16 0,91 5
Eksempel 1 10 0,90 + 0,08* 0,71 5 *Forskellig fra saltopløsningen, p < 0,05.
Eksperiment 4. Hypotensiv virkning
En daglig oral indgivelse af forbindelsen fra eksempel 1 i en dosis på 100 mg/kg igennem 4 dage sænkede det systoliske blodtryk hos spontant hypertensive rotter. De op-nåede data er vist i den efterfølgende tabel 4.
25 1 35
Hypotensiv virkning DK 167760 B1 11 TABEL 4 5 ----
Systolisk blod- Hjertehastig- N tryk (mm Hg) hed (slag/min)
Saltopløsning 178 +_ 3,5 403 + 13 3
Eksempel 1 (100 mg/kg, 10 p.o. x 4 dage) 158 + 3,9* 417+9 3 * Forskellig fra saltopløsningsgruppen, p <0,05.
Eksperiment 5. Akut toxicitet 15
Ingen af musene af stammen Wistar døde efter indgift per os af forbindelsen fra eksempel 1 i en dosis på 2500 mg/kg.
20
Forklaring til tegningen På tegningen er vist den uricosuriske aktivitet af forbindelsen fra eksempel 1 og af andre lægemidler. Ordinaten angiver den procentvise ændring af den uricosuriske 25 aktivitet i forhold til en kontrolgruppe, der fik indgivet en saltopløsning. Abscissen viser tiden (i minutter) efter indgift af lægemidlet. 1 35
Claims (3)
1. Sulfamoylbenzoesyrederivater, kendetegnet 5 ved, at de har den almene formel: I --v .—, (i) HaN0,SCONH-N NV λΓ” 2 ίο . \_/ V=/ hvori betegner chlor eller phenoxy, og hvori betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller 15 methylendioxy.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af sulfamoylbenzoesyrederi vater ifølge krav 1 med formlen (I), kendetegnet ved, at man under anvendelse af kondense- 20 ringsmidler omsætter sulfamoylbenzoesyrederivater med formlen
25 JL .UD H2N02£ COOH hvori R^ har samme betydning som i krav 1, eller reak-30 tionsdygtige derivater deraf, med piperazinderivater med formlen 35 (III) DK 167760 B1 hvori 1*2 har samme betydning som i krav 1.
3. Lægemiddel med diuretisk og uricosurisk aktivitet, 5 kendetegnet ved, at det indeholder et sulfa-moylbenzoesyrederivat ifølge krav 1. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59256877A JPS61134382A (ja) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | 新規なスルファモイル安息香酸誘導体およびその製造法 |
| JP25687784 | 1984-12-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK559185D0 DK559185D0 (da) | 1985-12-03 |
| DK559185A DK559185A (da) | 1986-06-05 |
| DK167760B1 true DK167760B1 (da) | 1993-12-13 |
Family
ID=17298651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK559185A DK167760B1 (da) | 1984-12-04 | 1985-12-03 | Sulfamoylbenzoesyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemiddel indeholdende et saadant derivat |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4650871A (da) |
| EP (1) | EP0186796B1 (da) |
| JP (1) | JPS61134382A (da) |
| KR (1) | KR900003371B1 (da) |
| CN (1) | CN1012642B (da) |
| AU (1) | AU569812B2 (da) |
| CA (1) | CA1241960A (da) |
| DE (1) | DE3573253D1 (da) |
| DK (1) | DK167760B1 (da) |
| ES (1) | ES8702394A1 (da) |
| FI (1) | FI80686C (da) |
| HU (1) | HU194200B (da) |
| NO (1) | NO168245C (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2027898A6 (es) * | 1991-01-24 | 1992-06-16 | Espanola Prod Quimicos | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2663707A (en) * | 1951-06-22 | 1953-12-22 | American Cyanamid Co | Amino piperazines and methods of preparing the same |
| FR1448711A (fr) * | 1960-11-09 | 1966-03-18 | Sandoz Sa | Nouveaux dérivés de l'hydrazine et leur préparation |
| US3200121A (en) * | 1964-08-05 | 1965-08-10 | Searle & Co | Disubstituted-alkanoyl hydrazides of 1-aminopiperazines |
| FR2104930B1 (da) * | 1970-09-08 | 1974-08-30 | Ferlux | |
| DE2611705A1 (de) * | 1976-03-18 | 1977-09-22 | Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa | N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel |
| CA1082181A (en) * | 1976-06-03 | 1980-07-22 | Eric A. Watts | Benzamide derivatives |
| GB8303946D0 (en) * | 1983-02-12 | 1983-03-16 | Recordati Chem Pharm | Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides |
-
1984
- 1984-12-04 JP JP59256877A patent/JPS61134382A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-27 AU AU50431/85A patent/AU569812B2/en not_active Ceased
- 1985-11-29 FI FI854745A patent/FI80686C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-02 CA CA000496626A patent/CA1241960A/en not_active Expired
- 1985-12-03 KR KR1019850009043A patent/KR900003371B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-12-03 CN CN85108940A patent/CN1012642B/zh not_active Expired
- 1985-12-03 DK DK559185A patent/DK167760B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-03 EP EP85115296A patent/EP0186796B1/en not_active Expired
- 1985-12-03 DE DE8585115296T patent/DE3573253D1/de not_active Expired
- 1985-12-03 US US06/804,123 patent/US4650871A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-03 NO NO854872A patent/NO168245C/no unknown
- 1985-12-04 HU HU854643A patent/HU194200B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-04 ES ES549559A patent/ES8702394A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900003371B1 (ko) | 1990-05-16 |
| KR860004864A (ko) | 1986-07-14 |
| CN1012642B (zh) | 1991-05-22 |
| EP0186796A1 (en) | 1986-07-09 |
| JPS61134382A (ja) | 1986-06-21 |
| FI854745A (fi) | 1986-06-05 |
| HU194200B (en) | 1988-01-28 |
| FI80686B (fi) | 1990-03-30 |
| AU5043185A (en) | 1986-06-12 |
| ES8702394A1 (es) | 1987-01-01 |
| NO168245B (no) | 1991-10-21 |
| DK559185D0 (da) | 1985-12-03 |
| AU569812B2 (en) | 1988-02-18 |
| US4650871A (en) | 1987-03-17 |
| CN85108940A (zh) | 1986-10-22 |
| CA1241960A (en) | 1988-09-13 |
| ES549559A0 (es) | 1987-01-01 |
| JPH0434997B2 (da) | 1992-06-09 |
| NO854872L (no) | 1986-06-05 |
| NO168245C (no) | 1992-01-29 |
| EP0186796B1 (en) | 1989-09-27 |
| DE3573253D1 (en) | 1989-11-02 |
| HUT40428A (en) | 1986-12-28 |
| DK559185A (da) | 1986-06-05 |
| FI80686C (fi) | 1990-07-10 |
| FI854745A0 (fi) | 1985-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155003B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af amidin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK164862B (da) | Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| EP0240158B1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| US4348410A (en) | Cyclohexane carboxylic acid derivatives | |
| US4189484A (en) | Antihypertensive quinazoline derivatives | |
| US4035367A (en) | Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| DK167760B1 (da) | Sulfamoylbenzoesyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt laegemiddel indeholdende et saadant derivat | |
| EP0597112A1 (en) | Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor | |
| JPS596868B2 (ja) | 新規イソキノリン誘導体の製造方法 | |
| KR20080035594A (ko) | 크산틴옥시다아제 저해제 | |
| US4158063A (en) | Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them | |
| EP0132124B1 (en) | Novel pharmaceutical compounds and their preparation | |
| DE3014813A1 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate | |
| DK153942B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylpenylethylsulfonyl- eller -sulfinylderivater | |
| JPS62281860A (ja) | アルキレンアミノアルキレン ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト | |
| CA1141382A (en) | 2-(1-piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives | |
| WO1984000963A1 (en) | 1-acyl-3-pyridylguanidines and their use as antihypertensive agents | |
| DE3239573A1 (de) | Substituierte picolinsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| CS196302B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných arylalkylaminů | |
| CS277585B6 (en) | Hydrazide of 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acids | |
| NO791532L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoylfenoksyalkansyrer | |
| RO123352B1 (ro) | Derivaţi fluorochinolon-piperazinil-sulfonil-fenoxiacetici şi procedeu de preparare a acestora |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |