DK164862B - Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDF

Info

Publication number
DK164862B
DK164862B DK281687A DK281687A DK164862B DK 164862 B DK164862 B DK 164862B DK 281687 A DK281687 A DK 281687A DK 281687 A DK281687 A DK 281687A DK 164862 B DK164862 B DK 164862B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
compound
benzopyran
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
DK281687A
Other languages
English (en)
Other versions
DK281687D0 (da
DK281687A (da
DK164862C (da
Inventor
Masayuki Kitagawa
Makoto Tanaka
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of DK281687D0 publication Critical patent/DK281687D0/da
Publication of DK281687A publication Critical patent/DK281687A/da
Publication of DK164862B publication Critical patent/DK164862B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164862C publication Critical patent/DK164862C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/38—2,3-Dihydro derivatives, e.g. isoflavanones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i
DK 164862 B
Den foreliggende opfindelse angår benzopyrande-rivater og salte heraf, hvilke forbindelser har urico-surisk virkning, diuretisk virkning og antihypertensiv virkning og derfor er nyttige som farmaceutika.
5 Kendte forbindelser med diuretisk og uricosurisk virkning indbefatter tienilsyre ([2,3-dichlor-4-(2-thenoyl)phenoxy]eddikesyre) som beskrevet i US-patent-skrift nr. 3.758.506, indacrinon ([6,7-dichlor-2,3-di-hyd ro-2-methy1-1-9x0-2-pheny1-IH-inden-5-y1)oxy]edd ike-10 syre) som beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry,
Vol. 21, 437-442 (1978), og de forbindelser, der er beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, 1016-1026 (1984), US-patentskrift nr. 4 401 669 og DE-offentliggørelsesskrift nr. 3 332 162. Disse forbin-15 delser er imidlertid utilfredsstillende med hensyn til uricosurisk, diuretisk og antihypertensiv virkning, idet de ikke, som det er tilfældet for de her omhandlede forbindelser, samtidig har alle disse virkninger i fortrinlig grad. Tienilsyre er således utilfredsstil-20 lende med hensyn til diuretisk virkning, og indacrinon er utilfredsstillende med hensyn til uricosurisk virkning. Diuretiske og antihypertensive midler, der ikke har eller kun har ringe uricosurisk virkning, giver en uundgåelig forøgelse af urinsyrekoncentrationen i blo-25 det som følge af den diuretiske virkning, og forøgelse af urinsyrekoncentrationen er en alvorlig årsag til rheumatisme.
Desuden er der i Arzneim.-Forsch., Vol. 30, 2126 (1980) rapporteret benzopyranderivater som havende di-30 uretisk og saluretisk virkning, men disse forbindelser, af hvilke et typisk eksempel har følgende formel
DK 164862B
2
Cl O o cy.XAr HOOCCH20/^/> 0 5 har ingen uricosurisk virkning.
Som resultat af omfattende undersøgelser til løsning af det ovenfor beskrevne problem har det nu vist sig, at hidtil ukendte forbindelser med den nedenfor anførte formel I og salte heraf udviser fortræffe-10 lig uricosurisk, diuretisk og antihypertensiv virkning.
Opfindelsen angår således benzopyranderivater med formlen I
O Y
15 T I i 2 °CH21 hvori R betegner en benzylgruppe eller en phenylgruppe, 20 der eventuelt er substitueret med et chloratom eller en methylgruppe, Y betegner et chloratom eller en methylgruppe, og z betegner en carboxylgruppe eller en lavere alkoxy-carbonylgruppe, 25 og, når Z betegner en carboxylgruppe, farmaceutisk acceptable salte heraf.
Forbindelserne med formlen I kan danne alkalieller jordalkalimetalsalte, f.eks. et natriumsalt, et kaliumsalt, et calciumsalt, et magnesiumsalt osv., 30 et ammoniumsalt og aminsalte, f.eks. et N-methylgluc-aminsalt, et ethanolaminsalt osv., i de tilfælde, hvor Z betegner en carboxylgruppe.
Blandt forbindelserne med formlen I repræsenteres en foretrukken klasse af forbindelser af følgende 35 formel 1'
DK 164862 B
3 ΓΗ n C1 5 A Tjfx
OCH2 COOH
hvori A betegner et chloratom eller en methylgruppe.
En mere foretrukken klasse af forbindelser re-10 præsenteres af den ovenstående formel I', hvori A betegner et 2-chloratom eller en 2-methylgruppe.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede benzopyranderivater med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte heraf, 15 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således fremstilles ved én af følgende fremgangsmåder a) og b), afhængigt af betydningen af substituenterne i forbin-20 delserne med formlen I.
a)
o Y
25 I |t I qch2r5 <m> |ί I
OH ^0^^- OCH2R5 (II) (la) 30 I de ovenstående formler har R og Y de ovennævn te betydninger, R5 betegner en lavere alkoxycarbonyl-gruppe, og Q betegner et halogenatom.
Forbindelsen med formlen la kan fremstilles ved, at man omsætter forbindelsen med formlen II med forbin-35 delsen med formlen III i en mængde på fra 1 til 1,5 mol pr. mol af forbindelsen med formlen II i et organisk
DK 164862B
4 opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eUer acetone, i nærværelse af et carbonat eller hydroxid af et alkalimetal eller jordalkalimetal, f.eks. kaliumcarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid osv., i en mængde på 5 fra 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen med formlen II. Omsætningen kan udføres ved fra stuetemperatur (f.eks.
1 til 30°C) til ca. 100°C i 0,5 til 24 timer. Opløsningsmidlet anvendes almindeligvis i en mængde på fra 5 til 100 gange (vægtbasis) mængden af forbindelsen med 10 formlen II.
b)
O Y S T
*γΥΥ _ "VVS
15 OCH^COOR, OCH COOH
2 6 ^ (la') (Ic) I de ovenstående formler har R og Y de ovennævn-20 te betydninger, og Rg betegner en lavere alkylgruppe.
Forbindelsen med formlen Ic kan fremstilles ved, at man omsætter forbindelsen med formlen la' med en uorganisk base, såsom et hydroxid af et alkalimetal eller jordalkalimetal, i vand eller en opløsningsmiddel-25 blanding af vand og et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, methanol, dioxan, dimethylformamid osv. Omsætningen kan udføres ved fra stuetemperatur til 50°C i 0,5 til 24 timer. Opløsningsmidlet anvendes almindeligvis i en mængde på fra 5 til 10 gange (vægtbasis) 30 mængden af forbindelsen med formlen la'. Den uorganiske base kan anvendes i et molforhold på fra l til 10 mol pr. mol af forbindelsen med formlen la'.
Forbindelsen med formlen Ic kan også fremstilles ved, at man omsætter forbindelsen med formlen la' med 35 bortribromid i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlorethan osv., ved fra 0 til 100°C i 0,5 til 12 ti-
DK 164862 B
5 mer. Opløsningsmidlet anvendes almindeligvis i den samme mængde som beskrevet ovenfor. Bortribromidet kan anvendes i et molforhold på fra 1 til 10 mol pr. mol af forbindelsen med formlen la'.
5 De forbindelser med formlen II, der anvendes som udgangsforbindelser ved den ovenfor beskrevne reaktion a), kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde c).
c) y If r 0 I
io |fS ^VVS
CHgO^Nii^OCHj (VII> (IX) (VI) . y/ (VIII) . (X) i! Ciiåj / /
(VTII1) O Y O Y
20 (X) (II) I de ovenstående formler har R og Y de ovennævnte betydninger.
25 Forbindelsen med formlen VI kan omsættes med forbindelsen med formlen VII i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. 1,2-dichlorethan, i nærværelse af vandfrit aluminiumchlorid til fremstilling af forbindelsen med formlen VIII. Forbindelsen med formlen VIII kan 30 derefter omsættes med forbindelsen med formlen IX i nærværelse af pyridin og piperidin efter en kendt fremgangsmåde som beskrevet i Chemical Abstracts, vol. 46, 500d, til fremstilling af forbindelsen med formlen X. Forbindelsen med formlen X kan også fremstilles ved, at 35 man omsætter forbindelsen med formlen VIII med ethyl-formiat i nærværelse af natriumhydrid eller natrium ef-
DK 164862B
6 ter en kendt fremgangsmåde som beskrevet i Chemical Abstracts, Vol. 49, 13981a, eller Journal of Society India Research, Vol. 113, 347-348 (1952). Ved denne omsætning dannes der undertiden et biprodukt med form-5 len VIII' . Biproduktet med formlen VIII' kan omdannes til forbindelsen med formlen X ved opvarmning til fra ca. 140 til ca. 170°C. Den således opnåede forbindelse med formlen X kan derefter omsættes med vandfrit alumi-niumchlorid i et ikke-polært organisk opløsningsmiddel, 10 f.eks. benzen, ved fra ca. 50 til ca. 100°C til fremstilling af forbindelsen med formlen II.
Den som udgangsforbindelse ved fremgangsmåde c) anvendte forbindelse med formlen VII kan fremstilles ved omsætning af en forbindele med formlen XVII med 15 thionylchlorid som vist nedenfor.
RCH2COOH -> (VII) (XVII) hvori R har den ovennævnte betydning.
20 Forbindelserne med formlen I og salte heraf ifølge opfindelsen har fortræffelig uricosurisk virkning, diuretisk virkning og antihypertensiv virkning og er derfor nyttige som farmaceutika.
De farmakologiske virkninger af forbindelserne 25 ifølge opfindelsen beskrives i de følgende forsøg. Ved disse forsøg er de anvendte prøveforbindelser som følger: (a): [(5-Chlor-4-oxo-3-phenyl-4H-l-benzopyran- 7-yl)oxy]eddikesyre 30 (b): [(5-Methyl-4-oxo-3-phenyl-4H-l-benzopyran- 7-y1)oxy]edd ikesyre (c) : {[5-Chlor-3-(2-chlorphenyl)-4-oxo-4H-l- benzopyran-7-yl]oxy}eddikesyre (d) : {[5-Chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l- 3 5 benzopyran-7-yl]oxy}eddikesyre 7
DK 164862B
(e): [(3-Benzyl-5-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran- 7-yl)oxyjeddikesyre 1) Diuretisk virkning og natriuretisk virkning.
5 Hanrotter af en vægt på 150 til 250 g fastede natten over og fik den næste morgen oralt indgivet enten (1) 25 ml/kg af fysiologisk saltopløsning (kontrolgruppe) eller (2) en prøveforbindelse, der var suspenderet i 0,5 vægt% carboxymethylcellulose. Efter dose-10 ringen opsamledes urinen i 5 timer, og urinrumfanget og natriumkoncentrationen måltes. Hver parameter beregnedes ved at subtrahere værdien for kontrolgruppen fra værdien for prøvegruppen. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel 1.
15
Tabel 1
Prøve- Antal Dosis Forøgelse i Forøgelse i forbin- dyr (mg/kg) urinudskillelse Na+ i urin delse_(Aml/kg)_(Apækv) 20 (a) 7 300 51,8* 1220* (b) 7 300 23,6* 987* (C) 7 300 41,01 1015* (d) 7 300 49,61 1196* (e) 7 300 37,91 9671 25 Tienilsyre 7 300 10,21 353,4* 1 P<0,05 vs. kontrol 1 P<0,01 vs. kontrol
Som det fremgår af tabel i, udviste forbindel-30 serne ifølge opfindelsen højere diuretisk og natriuretisk virkning sammenlignet med tienilsyre.
Uricosurisk virkning.
Hanrotter af en vægt på 150 til 250 g fastede 35 natten over og fik den næste morgen oralt indgivet enten (1) 25 ml/kg af fysiologisk saltopløsning (kontrol- 8
DK 164862 B
gruppe) eller (2) en prøveforbindelse, som var suspenderet i 0,5 vægt% carboxylmethylcellulose. 60 Minutter efter administreringen af prøveforbindelsen opsamledes urinen over et tidsrum på 30 minutter. Derefter blev 5 der udtaget blod fra halspulsåren under anæstesi, og urinsyrekoncentrationerne i urinen og serummet bestemtes ved enzymmetoden. Endvidere bestemtes creatin-koncentrationerne i urinen og serummet ved Jaffe's metode til opnåelse af den relative ekskretion af urin-10 syre. Den procentiske urinsyreekskretion beregnedes ved at dividere værdien for relativ ekskretion hos prøvegruppen med den tilsvarende værdi hos kontrolgruppen.
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel 2.
15 Tabel 2
Prøveforbindelse Antal dyr Dosis % Urinsyre-_(mg/kg) ekskretion (a) 7 100 1362 (b) 7 100 662 20 (c) 7 100 362 (d) 7 100 562 (e) 7 100 392
Tienilsyre 7 200 382 25 1 P<0,05 vs. kontrol 2 P<0,01 vs. kontrol
Som det fremgår af tabel 2, udviser forbindelserne ifølge opfindelsen samme eller højere uricosurisk virkning end tienilsyre ved en halv så stor dosis som 30 anvendt for tienilsyre.
9
DK 164862B
3) Antihypertensiv virkning.
4 Uger gamle hanrotter af en vægt på 120 til 150 g fik subkutant injiceret DOCA (desoxycorticosteronace-tat) og fodredes med en 1% saltopløsning til fremkal-5 delse af hypertension i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af Seyle, et al. i American Heart Journal, Vol 37, 1009 (1949). Prøveforbindelsen administreredes oralt til de hypertensive rotter en gang om dagen i 4 uger. Dyrets blodtryk måltes ved en haleman-10 chetmetode hver uge fra starten af administreringen.
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel 3.
Tabel 3
Antihypertensiv virkning 15 Prøve- Antal Dosis (AmmHg) forbin- dyr (mg/kg) Efter Efter Efter delse_1 uge_2 uger 3 uger (a) 7 100 13,71 37,O2 49,02 (b) 7 100 10,02 17,92 15,0 20 (c) 7 100 13,6l 20,72 29,3* (d) 7 100 12,1 14,31 15,7 (e) 7 100 6,2 28,72 39,42
Tienilsyre 7 300 23,62 35,0 44,3 25 *P<0,05 vs. kontrol 2P<0,01 vs. kontrol
Den i tabel 3 angivne antihypertensive virkning (AmmHg) opnåedes ved at subtrahere det systoliske tryk for prøvegruppen fra det systoliske tryk for kontrol-30 gruppen.
Som det fremgår af tabel 3, udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en signifikant antihypertensiv virkning ved en dosis, der kun er 1/3 af den for tienilsyre anvendte.
35 Som det fremgår af de ovenstående resultater ud viser forbindelserne ifølge opfindelsen fortræffelig 10
DK 164862B
uricosurisk, diuretisk og antihypertensiv virkning sammenlignet med den repræsentative kendte forbindelse.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en lav toxicitet, og den akutte toxicitet (LD50) for typiske 5 forbindelser med formlen I er anført i nedenstående tabel 4.
Tabel 4
Prøveforbindelse LD50 10 _ (mg/kg p.o. hos rotter) (a) 1021 (b) 936 (c) 1412 15
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres oralt eller parenteralt. Det orale dosisniveau for forbindelserne ifølge opfindelsen ligger sædvanligvis i området fra 10 til 200 mg for et voksent menneske 20 (ca. 50 kg legemsvægt) pr. dag.
De farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen, indbefatter tabletter, kapsler, pulvere, granulater og lignende. Præparaterne kan fremstilles ved konventionelle metoder under anven-25 delse af egnede tilsætningsstoffer, såsom lactose, majsstivelse, krystallinsk cellulose, polyvinylalkohol, carboxymethylcellulose calcium, magnesiumstearat, talkum og lignende.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de 30 efterfølgende referenceeksempler og eksempler.
11
DK Ί 6486Z B
Referenceeksempel l 5 1) Syntese af l-(2-chlor-6-hydroxy-4-methoxy)phenyl-2-(2-methylphenyl)-1-ethanon.
I 4 liter 1,2-dichlorethan suspenderedes 390 g vandfrit aluminiumchlorid og 38 g zinkchlorid, og sus-10 pensionen omrørtes i 30 minutter ved 0°C. Til den opnåede opløsning sattes 400 ml af en 1,2-dichlorethan-opløsning indeholdende 483 g 5-chlor-l,3-dimethoxybenzen. Til blandingen dryppedes 400 ml af en 1,2-dichlor-ethanopløsning indeholdende 470 g 2-methylphenylace-15 tylchlorid over et tidsrum på 1,5 timer, medens temperaturen holdtes på -10 °C ved afkøling med is og na-triumchlorid. Efter tilsætningen omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 1 time og derefter ved 70°C i endnu 1 time. Reaktionsblandingen hældtes ud i 20 isvand indeholdende saltsyre og ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes under formindsket tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseredes af benzen til opnåelse af 380 g af den 25 i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 107 til 108°C.
2) Syntese af 5-chlor-7-methoxy-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran.
30 I én liter 1,4-dioxan opløstes 303 g af den ovenfor opnåede forbindelse, og der sattes 1,3 liter ethylformiat dertil. Til blandingen sattes 113 g 60%'s natriumhydrid i små portioner under iskøling og omrø-35 ring. Blandingen opvarmedes til 40°C i 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand indeholdende saltsyre og ekstraheredes med chloroform. Chloroformlaget 12
DK 164862B
vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og inddampedes under formindsket tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opvarmedes til 160°C under formindsket tryk i 1 time, hvorefter den omkrystallisere-5 des af benzen til opnåelse af 250 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 159 til 160°C.
3) Syntese af 5-chlor-7-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-4-10 oxo-4H-l-benzopyran.
I 2,5 liter benzen suspenderedes 225 g af den ovenfor opnåede forbindelse, og der sattes 300 g vandfrit aluminiumchlorid dertil, hvorefter der tilbagesva-15 ledes i 1 time. Efter afkøling sattes der 1,5 liter pe-troleumsether til reaktionsblandingen, hvorefter man lod den henstå natten over. Det organiske lag fjernedes ved dekantering. Til remanensen sattes isvand, og blandingen omrørtes eller omrystedes kraftigt. De uopløse-20 lige krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med varmt vand og tørredes til opnåelse af 210 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på over 290°C.
25 Referenceeksempel 2 til 5 På samme måde som i referenceeksempel 1 fremstilledes følgende forbindelser.
13 DK 16486Z b o y
yOL
Referenceeksempel R Y Smp.°C
nr._ 10 2 Cl >290 3 “© CHo 247-248
C% J
-^O) CH3 228-230 15 CÅ 5 -CH2^) CA 297-300
Referenceeksempel 6 20 1) Syntese af 1-(2,3-dichlor-6-hydroxy-4-methoxy)-phe-nyl-2-phenyl-l-ethanon.
Den i overskriften anførte forbindelse fremstil-25 ledes på samme måde som i referenceeksempel 1-1). Smp.: 179-180°C.
2) Syntese af 5,6-dichlor-7-methoxy-4-oxo-3-phenyl-4H-1-benzopyran.
30
En blanding af 28,4 g af den ovenfor under 1) opnåede forbindelse, 173 ml ethylorthoformiat, 230 ml tørt pyridin og 9 ml tørt piperidin tilbagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen hældtes ud i isvand indehol-35 dende saltsyre, og det uopløselige materiale ekstrahe-redes med dichlormethan. Det organiske lag vaskedes med vand og tørredes over natriumsulfat. Opløsningsmidlet 14
DK 164862B
fjernedes ved afdampning under formindsket tryk, og remanensen underkastedes kolonnechromatografi på silica-gel. De opnåede rå krystaller omkrystalliseredes af benzen til opnåelse af 14,3 g af den i overskriften 5 anførte forbindelse med et smeltepunkt på 216 til 218°C.
3) Syntese af 5,6-dichlor-7-hydroxy-4-oxo-3-phenyl-4H-l-benzopyran.
10
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilledes ud fra den ovenfor under 2) opnåede forbindelse på samme måde som i referenceeksempel 1-3). Smp.: over 290°C.
15
Referenceeksempel 7 til 9 På samme måde som i referenceeksempel 6 fremstilledes følgende forbindelser.
R X X
20
Reference-
25 eksempel R Y Smp. °C
nr._ 7 -^5) CH3 252-253 30 8 ’ C* >29° 7q) cl 288-289 9 cv'
DK 164862 B
15
Eksempel 1
Syntese af ethyl-{[5-chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl]oxy}acetat.
5 I 1 liter acetone suspenderedes 114 g 5-chlor7-hydroxy-3-(2-methylphenyl)-4-oxo~4H-l-benzopyran, og der tilsattes 60,4 g vandfrit kaliumcarbonat og 73,0 g ethyl-bromacetat, hvorefter der tilbagesvaledes i 1,5 10 timer. Efter afkøling fjernedes det uopløselige materiale ved filtrering, og filtratet koncentreredes under formindsket tryk. Ved omkrystallisation af remanensen af ethanol opnåedes 132 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 122 til 123°C.
15
Eksempel 2 til 8 På samme måde som i eksempel l fremstilledes følgende forbindelser.
tYx 0 ^<S?i^'OCH2COOC2H5
Eksempel nr. R Y Smp.°C
25 -- 2 cl 130-131 3 CH3 127-129 30 .4 -®-“ “ 5 ci
C SL
6 ch^> 35 2
, g « 166-16S
DK 164862B
16
Eksempel 9
Syntese af {[5-chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl]oxy]eddikesyre.
5 I 1,2 liter ethanol suspenderedes 132 g ethyl-{[5-chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl]oxy]acetat, og til suspensionen dryppedes langsomt 0,53 liter af en IN vandig natriumhydroxidopløsning ved 1C stuetemperatur, hvorefter der omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Det uopløselige materiale fjernedes ved filtrering, og filtratet syrnedes med saltsyre under iskøling og omrøring. Omrøringen fortsattes ved stuetemperatur natten over. De udfældede krystaller opsam-ledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes til opnåelse af 105 g af den i overskriften anførte forbindelse med et smeltepunkt på 191 til 192°C.
NMR δppm (DMSO-dg, TMS): 2,16 (3H, s), 4,94 (2H, s), 20 7,1-7,3 (4H, m), 8,20 (1H, s)
Eksempel 10 til 16 På samme måde som i eksempel 9 fremstilledes 2^ følgende forbindelser.
O Y
"yVS
30 ^O''A'Vii^Oæ2C0CH
17
DKlb48t>ZB
Eksempel r γ Smp.°C NMR δ ppm (DMSO-dg, IMS) nr.
-(0) Cl 242-245 4,86(2H,s), 7f08(2H,s), 10 W 7,2-7,6(5H,m), 8,26(lH,s) 5 i' -© “3 2°8-210 7,2-7,6(5H,a), 8,20(lH,s)
Cl 254-257 4,93(2H,s), 7,16(2H,s), 12 7,4-7,7 (4H ,m), 8,40(lH,s) 10 7n\ Cl 193-195 4,94(2H,s), 7,20(2H,s), 13 7,3-7,7(4H,m), α 8,32(lH,s), 14 CH, 195-196 2,20(3H,s), 2,79(3H,s), 14 3 4,70(2H,s), 6,79(2H,s), 15 CH3 7,10-7,40(4H,m), 7,74(lH,s) (CDC£3 i Stedet fix DMSO-dg) _/τλ m 198-200 2,72(3H,s), 4,85(23,s), 15 “3 6,90(lH,s), β,θβίΙΗ,ε), OT 7,30-7,65(4H,m), 8,22(lH,s) 20 1C -CH0-/O) a 156-159' 3f62(2H,s), 4,84(2H,s), lb W 7f01(2H,s), 7,20(5H,s), 8 ,06(1H,s)

Claims (4)

18 DK 164862B
1. Benzopyranderivater, kend etegnet ved, at de har formlen O Y M i 5 "WV XIX OCH2Z hvori R betegner en benzylgruppe eller en phenylgruppe, 10 der eventuelt er substitueret med et chloratom eller en methylgruppe, Y betegner et chloratom eller en methylgruppe, og Z betegner en carboxylgruppe eller en lavere alkoxycar-bonylgruppe, 15 og, når Z betegner en carboxylgruppe, farmaceutisk acceptable salte heraf. 2. [(5-Chlor-4-oxo-3-phenyl-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 1. 20 3. [5-Chlor-3-(2-methylphenyl)-4-oxo-4H-l-benzo- pyran-7-yl]oxyeddikesyre og farmaceutisk acceptable salte heraf ifølge krav 1. 4. [(3-Benzyl-5-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran-7-yl)oxy]eddikesyre og farmaceutisk acceptable salte her- 25 af ifølge krav 1.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af benzopyranderivater med formlen I O Y XIX OCH2 Z 19 DK Ί6486Ζ b hvori R, Y og Z har de i krav 1 anførte betydninger, eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man 1. omsætter en forbindelse med formlen II 5
0 Y XjCX 10 hvori R og Y har de ovennævnte betydninger, med en forbindelse med* formlen III qch2r5 III hvori R5 betegner en lavere alkoxycarbonylgruppe, og 15 Q betegner et halogenatom, til dannelse af en forbindelse med formlen la OY 20. ii Ι& \o/\^^OCH2R5 hvori R, Y og R5 har de ovennævnte betydninger, eller 2. omsætter en forbindelse med formlen la' 25 O Y ’Yjl OCH2COOR6 30 hvori R og Y har de ovennævnte betydninger, og Rg betegner en lavere alkylgruppe, med en uorganisk base eller bortribromid, til dannelse af den tilsvarende carboxylsyre, der eventuelt omdannes til et farmaceutisk 35 acceptabelt salt heraf.
DK281687A 1986-06-04 1987-06-02 Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf DK164862C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP12942086 1986-06-04
JP12942086 1986-06-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK281687D0 DK281687D0 (da) 1987-06-02
DK281687A DK281687A (da) 1987-12-05
DK164862B true DK164862B (da) 1992-08-31
DK164862C DK164862C (da) 1993-01-18

Family

ID=15009071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK281687A DK164862C (da) 1986-06-04 1987-06-02 Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4841076A (da)
EP (1) EP0248420B1 (da)
JP (1) JPH0681750B2 (da)
KR (1) KR930009793B1 (da)
CN (1) CN1020100C (da)
AT (1) ATE67491T1 (da)
AU (1) AU611083B2 (da)
CA (1) CA1319694C (da)
DE (1) DE3773053D1 (da)
DK (1) DK164862C (da)
ES (1) ES2044867T3 (da)
GR (1) GR3003372T3 (da)
IE (1) IE60203B1 (da)
NZ (1) NZ220540A (da)
PH (1) PH24882A (da)
YU (1) YU46209B (da)
ZA (1) ZA873745B (da)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
AU628331B2 (en) * 1988-05-06 1992-09-17 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Chroman derivatives
GB8823980D0 (en) * 1988-10-13 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1990006921A1 (en) * 1988-12-21 1990-06-28 The Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
US5703075A (en) * 1988-12-21 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
JPH0366669A (ja) * 1989-08-03 1991-03-22 Shionogi & Co Ltd 複素環式化合物
DE69127690T2 (de) * 1990-06-20 1998-02-12 Pharmacia & Upjohn Company Kal Antiatherosklerotische und antithrombotische 1-benzopyran-4-on- und 2-amino-1,3-benzoxazin-4-on-derivate
US5204369A (en) * 1991-07-01 1993-04-20 The Endowment For Research In Human Biology Method for the inhibition of aldh-i useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
FR2693724B1 (fr) * 1992-07-17 1994-10-07 Lipha Utilisation de composés benzopyraniques ou benzothiopyraniques pour l'induction de l'expression des gènes de la nodulation des bactéries du genre Rhizobium associées aux légumineuses.
US5741476A (en) * 1992-12-21 1998-04-21 Mallinckrodt Medical, Inc. Polyhydric phenol compounds
US5457124A (en) * 1993-12-07 1995-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxylic acid Leukotriene B4 antagonists
AU4315996A (en) * 1994-12-28 1996-07-19 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Carboxylic acid derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
KR100428274B1 (ko) * 1995-10-13 2005-01-15 아그레보 유케이 리미티드 헤테로시클릭 살진균제
US6255497B1 (en) 1997-04-29 2001-07-03 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Method for the inhibition of ALDH-I useful in the treatment of alcohol dependence or alcohol abuse
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
CZ20013714A3 (cs) * 1999-04-16 2002-08-14 Astrazeneca Ab Léčivo pro léčení nemocí spojených s receptorem - beta estrogenu
GB0412769D0 (en) 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0412768D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
KR100930467B1 (ko) 2007-06-07 2009-12-08 동아제약주식회사 점액분비를 촉진시키는 3',4',5-트리메톡시 플라본 유도체화합물, 그의 제조방법 및 약학적 용도
US8093253B2 (en) * 2008-03-06 2012-01-10 Hoffmann-La Roche Inc. Leukotriene B4 inhibitors
CN103044377B (zh) * 2013-01-08 2014-12-10 中国药科大学 具有抑制黄嘌呤氧化酶和降尿酸作用的化合物以及组合物
WO2015027863A1 (zh) * 2013-08-27 2015-03-05 中国中化股份有限公司 含取代苄氧基的醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD24560A (da) *
GB803372A (en) * 1955-11-02 1958-10-22 Recordati Lab Farmacologico S Hydroxychromone derivatives and methods of preparing the same
DE1210882B (de) * 1961-07-14 1966-02-17 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons
DE1193511B (de) * 1961-03-16 1965-05-26 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxychromons
BE666541A (da) * 1964-07-08
US3864362A (en) * 1970-05-27 1975-02-04 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Iso flavones
HU162377B (da) * 1970-05-27 1973-02-28
JPS4732074U (da) * 1971-04-28 1972-12-11
ES477270A1 (es) * 1979-01-30 1979-10-16 Farmasimes S A Metodo para la preparacion de derivados de isoflavonas.
US4644012A (en) * 1983-12-21 1987-02-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Treatment for osteoporosis
DE3505611A1 (de) * 1984-11-26 1986-05-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Halogen-hydroxy-flavone
US4678787A (en) * 1985-01-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs

Also Published As

Publication number Publication date
KR930009793B1 (ko) 1993-10-11
US4841076A (en) 1989-06-20
IE60203B1 (en) 1994-06-15
YU101787A (en) 1988-10-31
DK281687D0 (da) 1987-06-02
CN1020100C (zh) 1993-03-17
EP0248420B1 (en) 1991-09-18
NZ220540A (en) 1990-04-26
PH24882A (en) 1990-12-26
KR880000421A (ko) 1988-03-25
AU7381587A (en) 1987-12-10
JPS63107971A (ja) 1988-05-12
CN87104319A (zh) 1988-05-04
DK281687A (da) 1987-12-05
ZA873745B (en) 1988-10-26
EP0248420A3 (en) 1988-10-12
DK164862C (da) 1993-01-18
ES2044867T3 (es) 1994-01-16
CA1319694C (en) 1993-06-29
ATE67491T1 (de) 1991-10-15
GR3003372T3 (en) 1993-02-17
EP0248420A2 (en) 1987-12-09
DE3773053D1 (de) 1991-10-24
AU611083B2 (en) 1991-06-06
IE871462L (en) 1987-12-04
YU46209B (sh) 1993-05-28
JPH0681750B2 (ja) 1994-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164862B (da) Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf
US3755583A (en) Chas0!nhx
GB2054566A (en) 1-aryl-4-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1h-pyrazoles medicaments containing them and processes for their preparation
AU665172B2 (en) 1,4-disubstituted piperazines
EP0120558B1 (en) Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
SU772484A3 (ru) Способ получени производных бензодиазепинона или их солей
NO137965B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye cykliske terapeutisk aktive urinstoffderivater og salter av disse med farmas¦ytisk akseptable syrer
CS195325B2 (en) Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed
US4315021A (en) 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles
EP0132124B1 (en) Novel pharmaceutical compounds and their preparation
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US3523124A (en) Antidepressant amino-alkyl-substituted phthalanes,compositions and method of treating
DK160422B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf
US5453518A (en) Flavone derivatives
EP0316790A1 (en) Rhodanine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use
NO782404L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av oksadiazolderivater
JPH0425956B2 (da)
US4202977A (en) S-Triazolo [1,5-a] pyridine derivatives
US4977161A (en) Isoxazolopyridine type mevalonolactones
US5414006A (en) Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these
JP4452969B2 (ja) インドール化合物、その製造方法および用途
US4044010A (en) Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
KR850001352B1 (ko) 벤즈옥사졸의 제조방법
JPS61183274A (ja) ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制物質

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed