NO782404L - Fremgangsmaate for fremstilling av oksadiazolderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av oksadiazolderivaterInfo
- Publication number
- NO782404L NO782404L NO782404A NO782404A NO782404L NO 782404 L NO782404 L NO 782404L NO 782404 A NO782404 A NO 782404A NO 782404 A NO782404 A NO 782404A NO 782404 L NO782404 L NO 782404L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- compounds
- oxadiazole
- solution
- dichloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXAYHBRZHFYCBA-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-amine Chemical compound NC1=NOC(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 DXAYHBRZHFYCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- MGWHFRGJEDODLL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NOC(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 MGWHFRGJEDODLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- LSSHIYBDALPHTL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[5-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methanimidate Chemical compound CCOC=NC1=NOC(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 LSSHIYBDALPHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTKBKGSHXKTACH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,6-dichlorophenyl)-2-isothiocyanatoethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)CN=C=S UTKBKGSHXKTACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SFAILOOQFZNOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRDBQGBQYINBH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl VFRDBQGBQYINBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYNYPRVLHIOAGG-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-n-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-amine Chemical compound CNC1=NOC(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 YYNYPRVLHIOAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av oksadiazolderivater.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av oksadiazolderivater med den generelle formel (I)
og deres syreaddisjonssalter med farmasoytisk tålbare syrer,
hvori
R^, R2, R-^z R^og R,- uavhengig av hverandre hver representerer et hydrogenatom eller et halogenatom, et alkylradikal eller to nabo-radikaler R danner sammen en bro -CH = CH-CH = CH - for å danne et naftylradikal, idet to av radikalene R^^til R,- eroforskjellige fra H når R er NH2>
og R representerer
et radikal NR'R" hvori
R<1>representerer et hydrogenatom, et dialkylaminoalkylradikal, hydroksyalkylradikal, et dialkylaminoalkoksykarbonyl-radikal, et pyridinoalkylradikal eller et alkylradikal,
og R" representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal, eller
NR 'R" danner sammen en heterocyklisk gruppe som kan inneholde ytterligere heteroatomer, idet den sistnevnte kan bære en alkylgruppe,
et radikal
hvori
R'2 representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal, arylradikal eller aralkylradikal,
R'^og R'2representerer uavhengig av hverandre et alkylradikal, et hydroksyalkylradikal eller et dialkylaminoalkylradikal,
eller NR<1>^og R'2danner sammen en heterocyklisk gruppe som kan inneholde ytterligere heteroatom, idet den sistnevnte kan bære en alkylsubstituent,
idet alkylradikalene har 1 til 4 karbonatomer.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel (II)
hvori R^, R2, R^/ R^ og R^har den ovennevnte betydning, omsettes med ammoniakk eller et amin HNR'R" (III) hvori R' og R" har den ovennevnte betydning, hvoretter det oppnådde mellomprodukt omsettes med hydroksylamin, og for fremstilling av forbindelser (I) hvori R = CR,'^-NR 1 ^R ' 2 , hvori R 1^, R'2og- R 1^ har den ovennevnte betydning, omsettes forbindelsen (I) hvori R er NH2enten med en forbindelse (alkCO^CR<1>^hvori R^ har den ovennevnte betydning, hvoretter det oppnådde mellomprodukt omsettes med et amin HNR'^R'2hvori R' og R'„ har den ovennevnte betydning, eller omsettes med en forbindelse R'^/
hvori R'2'R<*>2°9R<3 *iar ^en ovennevnte betydning,
og for fremstilling av forbindelser (I) hvori R er NH2, omsettes en forbindelse (V)
med cyanamid hvoretter det oppnådde mellomprodukt omæ ttes med hydroksylamin.
En spesiell gruppe av forbindelser utgjores av dem hvori R^ og Rj. uavhengig av hverandre hver representerer et kloratom, et fluoratom eller metylradikalet.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II)
med ammoniakk eller et amin HNR'R" (III) og etterfølgende omsetning av det oppnådde mellomprodukt med hydroksylamin gjennomfores foretrukket i et losningsmiddel som et lavere alkohol, aceton, benzen, en eter, kloroform, men foretrukket i metanol.
Den forste del av reaksjonen mellom en forbindelse med formel
(V)
med cyanamid NI^CN hvoretter det oppnådde mellomprodukt omsettes med hydroksylamin gjennomfores foretrukket i en alkalisk blanding av vann og aceton ved en temperatur som oppgår til 0 til 10°C, og den annen del av denne reaksjon gjennomfores foretrukket i et polart losningsmiddel, som en alkohol, i nærvær av en tertiær base, uten isolering av mellomproduktet.
Omsetningen av forbindelser med formel (IV)
eller med forbindelsen (alkCO^CR^ og deretter med et amin R'^, R'2NH, gjennomfores foretrukket i et losningsmiddel som en eter, kloroform, et hydrokarbon som benzen, en lavere alkohol, men foretrukket i kloroform.
For belysning av oppfinnelsen anfores folgende reaksjonsskjerna:
Skjema 1
— i»
Forbindelsene (II) er nye og kan fremstilles ved metoden i henhold til F. Eloy og A. Van Oventraeten (Chimie Thér. 4, 9
(1969)) ved å gå ut fra det tilsvarende syreklorid, jfr. folgende reaksjonsskjerna.
Skj erna 2
Forbindelsene (V) er kjente og beskrevet i litteraturen.
De oppnås fra substituert toluen på klassisk måte (over bromidet, cyanidet og syren), jfr. folgende reaksjonskjerna.
Skj ema 3
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Elementæranalyser og spektra IR og RMN bekrefter strukturen av forbindelsene.
Eksempel 1 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-5-(2,6-diklorbenzyl)-1, 2, 4-oksadiazol og dets metansiilf onat.
1. N-diklormetylen (2,6-diklor-fenyl)-acetamid.
40,26 g (0,18 mol) (2 , 6-diklorf enyl) -acetylklorid og 15 g
(0,198 mol) ammoniumtiocyanat oppvarmes i omtrent 10 min. i
500 ml aceton. Blandingen filtreres kold og faststoffet vaskes med aceton og filtratet inndampes til torrhet. Til den olje-aktige rest tilsettes torr eter og det dannes et gult krystallinsk faststoff som frafiltreres. Filtratet inndampes til torrhet. Det oppnås 2,6-diklor-fenacyl-isotiocyanat i form av en orangerod olje.
Denne forbindelse opploses i 300 ml karbondisulfid og gjennom opplosningen fores en strom av klor under UV-bestråling.
Losningsmidlet avdrives og den resterende olje destilleres under vakuum.
Produktet som er en lysegul olje koker ved 122 - 124°C/0,15 mmHg.
2. N-bis (metyltio)-metylen-(2,6-diklor-fenyl)-acétamid.
En opplosning av metandiol (0,2 mol) i 100 ml benzen behandles med 8,8 g (0,22 mol) natriumhydroksyd i pulverform.
Det tilsettes sakte en losning'av 26,4 g (0,1 mol) av den ovenfor erholdte forbindelse i 50 ml benzen i lopet av omtrent 15 min. Blandingen bringes til tilbakelop i 3/4 time med stadig tilsetning av metandiol.
Den avkjolte losning filtreres og filtratet inndampes til torrhet. Det oppnås en olje som krystalliserer hurtig. Produktet omkrystalliseres fra heksan
3. 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-5-(2,6-diklor-benzyl)-l,2,4-oksadiazol, dets metansulfonat og dets hydroklorid.
Ved tilbakelopstempteraturen behandles 6,16 g (0,02 mol) av det ovenstående produkt og 2,0 g (0,02 mol) N-metylpiperazin i 2 timer i 60 ml metanol. Til den avkjolte losning tilsettes 6,96 g (0,1 mol) hydroksylaminhydroklorid (19 ml) (0,1 mol) av en 5,29 molar losning av natriummetoksyd, 50 ml etanol og 50 ml vann. Blandinge omrores ved omgivelsenes temperatur over natten.
Den klare losning inndampes og bringes til pH 5 med saltsyre.-Det krystallinske salt frafiltreres, vaskes med litt vann og torkes. Det oppnådde hydroklorid omkrystalliseres i en blanding metanol/eter.
Den fri base oppnås fra saltet ved tilsetning av natriumhydroksyd 2N med etterfolgende ekstråksjon med metylenklorid.
Metansulfonatet smelter ved 193,7°C.
Eksempel 2 3-metylamino-5-(2,6-diklor-benzyl)-l,2,4-oksadiazol.
I en opplosning av 6 g (0,019 mol) n-/bis-dimetyltiq/7-metylen (2,6-diklor-fenyl)-acetamid i 15 cm 3 metanol tilsettes 12 cm<3>metylamin i opplosning i metanol.
Det omrores i 2 timer. Opplosningen helles ut i en opplosning av 6,75 g (0,097 mol) hydroksylaminhydroklorid og 19 cm 3 av en 5,08 molar losning av natriummetanolat.
Blandingen settes bort i 48 timer ved omgivelsenes temperatur og inndampes til torrhet. Det dannede faststoff opptas i CE^Cl,,
og produktet kromatograferes på en kolonne av silikagel.
Eksempel 3 3-/N,N-bis (2-hydroksy-etyl)-formamidinq/-5-(2,6-diklor-benzyl)-l,2,4-oksadiazol og dets hydroklorid. 1. 3-(etoksymetylen-amino)-5-(2,6-diklor-benzyl)-l, 2 , 4-oksadiazol.
Under lufttilgang oppvarmes i 3 timer ved 150°C 1 g 3-amino-5-(2,6-diklor-benzyl)-l,2,4-oksadiazol og noen ml etylortoformiat i mengde til akkurat å sikre en lett omroring. Overskudd av etylortoformiat avdrives under redusert trykk og den oppnådde rest krystalliseres fra eter.
2. 3-/N,N-bis (2-hydroksy-etyl)-formamidino7-5-(2,6-diklor-benzyl )-l,2,4-oksadiazol og dets hydroklorid. 5 g 3-(etoksymetylen-amino)-5-(2,6-diklor-benzyl)-1,2,4-oksadiazol og 2 g dietanolamin opploses i 70 ml THF.
Etter henstand over natten avdampes' THF.
Resten behandles med eter inneholdende 10% metylenklorid.
Det oppnådde faststoff krystalliseres fra en blanding iso-propyleter/isopropanol 70/30.
0
Monohydrokloridet smelter ved 2 57°C.
Eksempel 4 3-amino-5-(2,6-diklor-benzyl)-l,2,4-oksadiazol.
4,2 g (0,1 mol) cyanamid opploses i 96 ml vann og 9,6 ml konsentrert NaOH. Det avkjoles til 0-5°C i et bad av is og koksalt og det tilsettes sakte en losning av 23,5 g (0,1 mol) av syrekloridet av 2-(2,6-diklor-fenyl)-eddiksyre i 50 ml aceton, slik at den indre temperatur i blandingen forblir lavere enn 5°C. Oppløsningens pH holdes mellom 10 og 11 ved hjelp av noen dråper konsentrert NaOH-losning.
Etter at alt syrekloridet er tilsatt omrores reaksjonsblandingen i 1 time og det kontrolleres at pH og temperatur ikke lenger endrer seg.
Det surgjores da med saltsyre 6N ved 0°C. Det utfelte mellomprodukt avsuges og opploses i kloroform. I dette tilfelle vaskes opplosningen med vann og torkes over magnesiumsulfat og inndampes til torrhet.
c
Det rå mellomprodukt opploses i 60 ml metanol og den oppnådde losning tilsettes til en suspensjon av 10,75 g (0,15 mol) hydroksylamin-hydroklorid i 25 ml pyridin.
Reaksjonen foregår sakte og er svakt eksotermisk. Reaksjonen foregår over natten og temperaturen stabiliseres vanligvis ved
omtrent 40°C. Det utfelte produkt avsuges, på filter, vaskes med etanol og eter.
Filtratet inndampes til torrhet og opptas deretter i vann og gjores alkalisk med 2N NaOH. Det utfelles en ytterligere porsjon oksadiazol. Denne avsuges og vaskes med etanol og eter. Fra etanol omkrystalliseres 3-amino-5-(2,6-diklor-benzyl)-l,2,4-oksadiazol som smelter ved 185°C.
I den etterfølgende tabell I er angitt representative forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen og som er fremstilt ved hjelp av en av de metoder som er beskrevet i det foregående.
HC1 = hydrokloridet
MeSO^H = metansulfonatet
De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet farmakologiske prover som viser deres virkning som antihypertensive midler.
Gifitigheten av forbindelsene (I) ble bestemt ved intraperiteneal tilforsel i hanrotter CD1 (Charles River) med vekt 100 til 120 g ved faste i 18 timer.
Letal dose 50% (LD 50) er angitt i den etterfølgende tabell II.
Den antihypertensive virkning ble bedomt i hanrotter som var gjort spontant hypertensive ved metoden til Gerold og Tschirky (Arzneim. Forsch. 1968, 18, 1285). Det systoriske trykk måles ved pulsen i hoyde med kaudal-arterien.
Ved doser på fra 10 mg/kg (5 mg/dag tilfort oralt 2 etterfølgende dager) iakttas nedsettelse av blodtrykket og dette bestemmes etter 4 og 24 timer.
De oppnådde resultater for enkelte representative forbindelser er angitt i den etterfølgende tabell II. Etter aktimetrisk provning i mus ble det konstatert at den sedative virkning av forbindelsene er forholdsvis liten.
Resultatene av farmakologiske forsok viser at forbindelsene kan anvendes innenfor human- og veterinærmedisinen,. som kardiovaskulære midler, nemlig antihypertensive midler, og kan spesielt anvendes for alle former av essensiell eller sekundær hypertensjon. Forbindelsene anvendes fordelaktig sammen med vanlige tilsetningsmidler, og totaltdoser ved oral tilforsel kan variere fra 4 til 100 mg.
PATENTKRAV
Fremgangsmåte for fremstilling av oksadiazolderivater med den generelle formel (I)
og deres syreaddisjonssalter med farmasoytisk tålbare syrer,
hvori
R^, R2, R^/R4 og R5uavhengig av hverandre hver representerer et hydrogenatom eller et halogenatom, et alkylradikal eller to nabo-radikaler R danner sammen en bro -CH= CH-CH = CH- for å danne et naftylradikal, idet to av radikalene R1til R^er
forskjellige, fra H når R er Nt^/
og R representerer
et radikal NR"R" hvori
R' representerer et hydrogenatom, et dialkylaminoalkylradikal, hydroksyalkylradikal, et dialkylaminoalkoksykarbonyl-radikal, et pyridinoalkylradikal eller et alkylradikal,
og R" representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal, eller
NR'R" danner sammen en heterocyklisk gruppe som kan inneholde ytterligere heteroatomer, idet den sistnevnte kan bære en alkylgruppe,
et radikal
hvori
R'2representerer et hydrogenatom eller et alkylradikal, arylradikal elle r aralkylradikal,
R 1^ og R<1>2representerer uavhengig av hverandre et alkylradikal, et hydroksyalkylradikal eller et dialkylaminoalkylradikal,
t
eller NR<1>^og R'2danner sammen en heterocyklisk gruppe som kan inneholde ytterligere heteroatom, idet den sistnevnte kan være en alkylsubstituent,
idet alkylradikalene har 1 til 4 karbonatomer,karakterisert vedat det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel (II)
hvori R^, R2, R^, R4°9R5*iar ^en ovennevnte betydning, omsettes med ammoniakk eller et amin HNR'R" (III) hvori R<1>og R" har den ovennevnte betydning, hvoretter det oppnådde mellomprodukt omsettes med hydroksylamin, og for fremstilling av forbindelser (I) hvori R = CR'^-NR<1>^R<1>2, hvori R'^, R'2 og R'^ bar den ovennevnte betydning, omsettes forbindelsen (I) hvori R er NH2enten med en forbindelse (alkO^CR1^ hvori R<1>^har den ovennevnte betydning, hvoretter det oppnådde mellomprodukt omsettes med et amin HNR'^R'2hvori R' og R'0har den ovennevnte betydning, eller omsettes med en forbindelse R 1^,
hvori R'^/ R,2og R'^har den ovennevnte betydning,
og for fremstilling av forbindelser (I) hvori R er NH2, omsettes en forbindelse (V)
med cyanamid hvoretter det oppnådde mellomprodukt omsettes med hydroksylamin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7721447A FR2397408A1 (fr) | 1977-07-12 | 1977-07-12 | Derives d'oxadiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR7817114A FR2428034A2 (fr) | 1978-06-08 | 1978-06-08 | Derives d'oxadiazole-1,2,4, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782404L true NO782404L (no) | 1979-01-15 |
Family
ID=26220123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782404A NO782404L (no) | 1977-07-12 | 1978-07-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av oksadiazolderivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4261994A (no) |
| EP (1) | EP0000452B1 (no) |
| JP (1) | JPS5834473B2 (no) |
| AR (1) | AR222310A1 (no) |
| AT (1) | AT362367B (no) |
| AU (1) | AU515506B2 (no) |
| CA (1) | CA1130806A (no) |
| DE (1) | DE2860691D1 (no) |
| DK (1) | DK307378A (no) |
| ES (2) | ES471609A1 (no) |
| FI (1) | FI782220A (no) |
| GR (1) | GR64924B (no) |
| IL (1) | IL55104A (no) |
| IT (1) | IT1096906B (no) |
| NO (1) | NO782404L (no) |
| NZ (1) | NZ187825A (no) |
| PT (1) | PT68267A (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625877B2 (no) * | 1973-06-19 | 1981-06-15 | ||
| DE2860691D1 (en) * | 1977-07-12 | 1981-08-13 | Synthelabo | 1,2,4-oxadiazol derivatives, their preparation and application in pharmaceutical compositions |
| US5180731A (en) * | 1986-06-03 | 1993-01-19 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Aminoazole derivatives and their production and use |
| US4914112A (en) * | 1986-06-03 | 1990-04-03 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Aminoazole derivatives and their production and use |
| AT395853B (de) * | 1991-01-31 | 1993-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| WO1993009106A1 (en) * | 1991-10-28 | 1993-05-13 | Tsentr Po Khimii Lekarstvennykh Sredstv | Derivatives of 5-phenoxymethyl-1,2,4-oxadiazol, their salts, method of obtaining them and a pharmaceutical preparation with antihypertensive, antianginal, antiarrhythmic and antiglaucomatomic properties based on them |
| CN1131209C (zh) * | 1995-05-09 | 2003-12-17 | 拜尔公司 | 可用作杀虫剂和除草剂的烷基－二卤代苯基取代的酮烯醇 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132134C (no) * | 1963-03-22 | |||
| US3564607A (en) * | 1965-07-30 | 1971-02-16 | Olin Corp | Halogenated aryloxyacetyl cyanamides |
| DE1670338A1 (de) * | 1966-03-14 | 1972-08-10 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von antimikrobiell wirksamen Nitrofuranderivaten |
| US3538087A (en) * | 1966-09-23 | 1970-11-03 | Sandoz Ag | Oxadiazole derivatives |
| US3452035A (en) * | 1966-12-23 | 1969-06-24 | American Cyanamid Co | 2 - amino - 5 - (5 - nitro - 1 - substituted-2 - imidazolyl) - 1,3,4 - thiadiazoles and oxadiazoles |
| US3720685A (en) * | 1970-07-15 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | 3-amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles |
| GB1314427A (en) * | 1970-07-17 | 1973-04-26 | Beecham Group Ltd | Amino acid esters of 2,2-dialkyl-4-4-pyridyl-2h-7-substituted- chromen-5-ols |
| DE2054342A1 (de) * | 1970-11-05 | 1972-05-10 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,2,4-Oxdiazole |
| US3879407A (en) * | 1973-02-09 | 1975-04-22 | Johnson & Son Inc S C | 1,2,4-Oxadiazole and thiadiazole esters and compositions containing same |
| HU169666B (no) * | 1973-12-29 | 1977-02-28 | ||
| DE2860691D1 (en) * | 1977-07-12 | 1981-08-13 | Synthelabo | 1,2,4-oxadiazol derivatives, their preparation and application in pharmaceutical compositions |
-
1978
- 1978-06-20 DE DE7878400026T patent/DE2860691D1/de not_active Expired
- 1978-06-20 EP EP78400026A patent/EP0000452B1/fr not_active Expired
- 1978-07-07 DK DK783073A patent/DK307378A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-07 IL IL55104A patent/IL55104A/xx unknown
- 1978-07-07 US US05/922,527 patent/US4261994A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-10 NO NO782404A patent/NO782404L/no unknown
- 1978-07-10 IT IT25497/78A patent/IT1096906B/it active
- 1978-07-10 GR GR56739A patent/GR64924B/el unknown
- 1978-07-10 PT PT68267A patent/PT68267A/pt unknown
- 1978-07-10 AU AU37909/78A patent/AU515506B2/en not_active Expired
- 1978-07-10 CA CA307,090A patent/CA1130806A/en not_active Expired
- 1978-07-10 NZ NZ187825A patent/NZ187825A/xx unknown
- 1978-07-11 ES ES471609A patent/ES471609A1/es not_active Expired
- 1978-07-11 FI FI782220A patent/FI782220A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-07-11 JP JP53085017A patent/JPS5834473B2/ja not_active Expired
- 1978-07-12 AR AR272930A patent/AR222310A1/es active
- 1978-07-12 AT AT505378A patent/AT362367B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-12 ES ES478527A patent/ES478527A1/es not_active Expired
- 1979-04-27 US US06/034,197 patent/US4242352A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI782220A (fi) | 1979-01-13 |
| IL55104A (en) | 1982-07-30 |
| PT68267A (fr) | 1978-08-01 |
| ES478527A1 (es) | 1979-05-16 |
| EP0000452B1 (fr) | 1981-05-06 |
| EP0000452A1 (fr) | 1979-01-24 |
| ES471609A1 (es) | 1979-09-16 |
| JPS5419978A (en) | 1979-02-15 |
| GR64924B (en) | 1980-06-09 |
| JPS5834473B2 (ja) | 1983-07-27 |
| US4261994A (en) | 1981-04-14 |
| IT7825497A0 (it) | 1978-07-10 |
| ATA505378A (de) | 1980-10-15 |
| AT362367B (de) | 1981-05-11 |
| AU515506B2 (en) | 1981-04-09 |
| CA1130806A (en) | 1982-08-31 |
| AR222310A1 (es) | 1981-05-15 |
| NZ187825A (en) | 1980-03-05 |
| DK307378A (da) | 1979-01-13 |
| US4242352A (en) | 1980-12-30 |
| DE2860691D1 (en) | 1981-08-13 |
| AU3790978A (en) | 1980-01-17 |
| IT1096906B (it) | 1985-08-26 |
| IL55104A0 (en) | 1978-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU737552B2 (en) | Oxadiazoles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| US3994890A (en) | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles | |
| US3551428A (en) | New 1- (or 2-) substituted 4-mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidines | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| NO152048B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5h-2,3-benzodiazepinderivater | |
| NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
| DK164862B (da) | Benzopyranderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| NO139918B (no) | Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler | |
| HU207515B (en) | Process for producing 2-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO782404L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av oksadiazolderivater | |
| HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
| US3862171A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine-2-carboxylic acids and their esters | |
| US3141019A (en) | Chaohj | |
| US4100286A (en) | 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids | |
| US5225410A (en) | Triazolyl hydrazide derivatives | |
| US3957782A (en) | Pyrazolo [3,4-b]pyrazine-5-carboxylic acids, esters, nitriles and amides | |
| SK280354B6 (sk) | Deriváty kyseliny hydroxymetylfurazánkarboxylovej, | |
| PL94923B1 (no) | ||
| SU1364623A1 (ru) | Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность | |
| US3978044A (en) | Indazole derivatives, processes for making the same and pharmaceutical compositions | |
| NO830758L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro tieno (2,3-c) pyridin-derivater | |
| US4104385A (en) | Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates | |
| NO770014L (no) | Fremgangsm}te til fremstilling av hydroazinderivater. | |
| PL100615B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| US4202977A (en) | S-Triazolo [1,5-a] pyridine derivatives |