NL8103954A - Co-ordinatieverbinding van platina, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel op basis van deze platinaverbinding. - Google Patents
Co-ordinatieverbinding van platina, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel op basis van deze platinaverbinding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8103954A NL8103954A NL8103954A NL8103954A NL8103954A NL 8103954 A NL8103954 A NL 8103954A NL 8103954 A NL8103954 A NL 8103954A NL 8103954 A NL8103954 A NL 8103954A NL 8103954 A NL8103954 A NL 8103954A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- platinum
- dimethylacetamide
- adduct
- hydrogen peroxide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 34
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 29
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 title description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXPWSKZZCVZLSD-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) propan-2-amine Chemical compound [Pt+4].CC(C)N DXPWSKZZCVZLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- -1 cyanide Chemical class 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N platinum(4+) Chemical compound [Pt+4] NDBYXKQCPYUOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-amine Chemical compound CCCCC(C)N WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DOYLBWHHKGKDBV-UHFFFAOYSA-N platinum(2+);propan-2-amine Chemical compound [Pt+2].CC(C)N DOYLBWHHKGKDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJWDBMRAQLRSCK-UHFFFAOYSA-N platinum;propan-2-amine Chemical compound [Pt].CC(C)N AJWDBMRAQLRSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
r i -1- 22099/Vk/mb
Korte aanduiding: Co-ordinatieverbinding van platina, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel op basis van deze platinaverbinding.
5 De uitvinding heeft betrekking op een co-ordinatieverbinding van platina. De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van deze platinaverbinding en op een geneesmiddel, ter bestrijding van bijvoorbeeld kanker, op basis van deze platinaverbinding.
Deze geneesmiddelen zijn met name geschikt voor de chemotherapeutische 10 behandeling van kanker of kwaadaardige neoplasmen.
In het Britse octrooischrift 1.578.323 is een samenstelling beschreven die een co-ordinatieverbinding van platina bevat met formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarbij X en Y halogenidegroepen zijn, die gelijk of verschillend kunnen zijn en bij voorkeur zijn beide chloor, 15 maar deze groepen kunnen ook een ander halide of pseudo-halide zijn zoals cyanaat, thiocyanaat, en azide en A en B kunnen gelijk of verschillend zijn en wel vertakte ketens net alifatische aminegroepen die zijn gecoördineerd aan platina via hun stikstofatomen.
Zoals beschreven in dit Britse octrooischrift is een van de 20 samenstellingen voor het behandelen van kanker of een kwaadaardig neoplasme een co-ordinatieverbinding van platina met de struktuur zoals vermeld met formule 3 op het formuleblad, waarbij X en Y halogeengroepen zijn die gelijk of verschillend zijn·., en bij voorkeur zijn beide chloor, maar ze kunnen ook een ander halide of een pseudo-halide zijn zoals cyanide, 25 cyanaat, thiocyanaat of azide of andere vergelijkbare groepen en A en B zijn gelijke of verschillende vertakte alifatische ketens met aminegroepen of C-gesubstitueerde vertakte ketens van alifatische aminegroepen die geco-ordineerd zijn aan platina via hun stikstofatomen, elk met algemene formule C R„ .NH„, waarbij n kan variëren van 3 tot 9 en waarin n zn+i i 30 al de groepen R gelijk of verschillend zijn en bij voorkeur alle waterstof maar ze kunnen ook gekozen zijn uit de groep bestaande uit waterstof, alkyl, aryl, alkaryl, aralkyl, halogeen, pseudo-halogeen, hydroxy, carbonyl, formyl, nitro, amido, amino, sulfonzuur, sulfonzuur zout, carbonzuur, carbonzuur zout en gesubstitueerde alkyl, aryl, alkaryl en aralkylgroepen.
35 Platina is bij voorkeur aanwezig als Pt , zodat een neutraal complex wordt verkregen met twee hydroxyl- en twee halideliganden.
Hoewel R-groepen die afwijkend zijn van waterstof normaal niet 8103954 _
4 I
t- -2- 22099/Vk/mb de voorkeur verdienen, kunnen deze worden toegepast en kunnen bestaan uit lagere alkylgroepen zoals methyl of ethyl of een oplosbaar makende groep zoals een sulfonzure groep» Oplosbaarmakende groepen zoals carbon-zuur, sulfonzuur en zouten hiervan, bijvoorbeeld de natrium-, kalium- of 5 lithiumzouten zijn soms geschikt als substituenten, wanneer de klinische omstandigheden een hoge oplosbaarheid vereisen.
In de beschrijving en conclusies van het Britse octrooischrift wordt de uitdrukking "halogenide" gebruikt en dit betekent halide (chloride, bromide, jodide of fluoride) of pseudo-halide zoals cyanide, IQ cyanaat, thiocyanaat of azide. Geschikte vertakte ketens van amine-verbindingen die kunnen worden toegepast voor de groepen A en B zijn isopropylamine, isobutylamine, isoamylamine en 2-aminohexaan.
Een met name te noemen verbinding binnen het kader van de conclusies van het Britse octrooischrift 1.578.323 is de verbinding' 15 waarbij A en B in de algemene formule beide isopropylamine zijn en waarbij X en Y beide chloride zijn, zodat dit complex overeenkomt met cis-di-chloor-trans-dihydroxy-bis(isopropylamine)platina(lV). De werkwijze voor de bereiding hiervan is aangegeven in de beschrijving van dat octrooischrift en bestaat hieruit dat een slurry van het corresponderende 20 cis-diaminedichloorplatina(II)complex wordt verwarmd met een waterstof-peroxydeoplossing, het mengsel gedurende 30 minuten wordt gekookt totdat de kleur geel is, het mengsel wordt afgékoeld, gefiltreerd en het residu gewassen met water en ether en aan de lucht gedroogd. Het verkregen ruwe produkt wordt herkristalliseerd uit een mengsel van water en waterstof-25 peroxyde als oplosmiddel'en gedroogd onder verlaagde druk. Uit de elementair analyse, het infrarood spectrum en de kristallografische bepaling die wordt uitgevoerd met röntgenstralen van een enkel kristal blijkt dat de verbinding overeenkomt met het 1:1 hydraat.
Uit verder onderzoek is gebleken dat het complex zoals hier-30 boven aangegeven en herkristalliseerd in feite bestaat uit een adduct met waterstofperoxyde in een verhouding van 2 molekulen complex op 1 mole-kuul H^O^, maar de aanwezigheid van waters tofperoxyde wordt als nadelig beschouwd met het oog op de farmacologische eigenschappen. Ook zijn pogingen gedaan om waterstofperoxyde te verwijderen door fysische bewer-35 kingen, maar deze hebben niet tot resultaat geleid omdat daardoor de ontleding van het complex werd veroorzaakt door het verlies van de hydroxylliganden. Daarom is het als onmogelijk beschouwd om het complex in een nagenoeg zuivere vorm te bereiden en af te scheiden, te weten zonder 8103954 : -3- 22099/Vk/mb waarneembare hoeveelheden peroxyde of andere oplosbaar makende molekulen.
Uit verder onderzoek is echter nu gebleken dat het complex wel kan worden bereid in een nagenoeg zuivere vorm.
De co-ordinatieverbinding van platina volgens de uitvinding 5 wordt hierdoor gekenmerkt dat deze verbinding overeenkomt met formule 1, aangegeven op het formuleblad. Deze verbinding wordt dan in een nagenoeg zuivere vorm verkregen. Deze verbinding is geschikt voor de chemothera-peutische behandeling van kanker of kwaadaardige neoplasmen. *
De uitvinding heeft verder betrekking op de bereiding van een 10 co-ordinatieverbinding van platina in een nagenoeg zuivere vorm, waarbij de verbinding met formule 1 wordt bereid door cis-diehloor-di(iso-propylamine)platina(II) in reactie te brengen met waterstofperoxyde, het produkt af te scheiden, oplossen in Ν,Ν-dimethylaceetamide, het verkregen produkt bestaande uit een 1:1 adduct van de verbinding met N,N-di-15 methylaceetamide en af te scheiden én het daarna verwijderen van Ν,Ν-dimethylaceetamide onder verlaagde druk bij een temperatuur lager dan 80 °G, bij voorkeur lager dan 50 °C.
Het is gebleken dat het gebruik van dimethylaceetamide bij de werkwijze volgens de uitvinding ter verkrijging van het intermediaire 20 lïl adduct geschikt is voor het verwijderen van yaterstofperoxyde terwijl rechtstreeks uitgevoerde herkristallisaties onder toepassing van de algemeen toegepaste oplosmiddelen niet tot het gewenste resultaat hebben geleid. Zoals boven aangegeven kan water niet met goed gevolg worden toegepast evenmin als methanol, ondanks het feit van een nummerieke overmaat aan 25 molekulen oplosmiddel ten opzichte van de molekulen waterstofperoxyde, terwijl zou zijn verwacht dat deze oplosmiddelen met goed gevolg konden worden toegepast, door de polariteit hiervan en de mengbaarheid hiervan met waterstofperoxyde.
Het intermediaire 1:1 adduct van cis-dichloor-trans-dihydroxy-3q bis(isporpylamine)platina(IV) met dimethylaceetamide is zelf een nieuwe samenstelling die kan worden afgescheiden, stabiel is en waarvan de samenstelling en struktuur kan worden aangetoond. De uitvinding zal nader worden toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld, waarbij a) betrekking heeft op de bereiding van het ruwe cis-dichloor-trans-dihydroxy-35 bis(ispropylamine)platina(IV) en b) betrekking hee/ft op de bereiding van het intermediaire adduct met dimethylaceetamide met de daarop volgende afscheiding van het nagenoeg zuivere produkt.
-VOORBEELD- 8103954 * * -4- 22099/Vk/mb
Voorbeeld a) De bereiding van het ruwe produkt.
Herkristallise.erd cis-Ptii-C^H^NÏ^^0^ *n een hoeveelheid van 26,8 g werd tot een slurry gevormd in 50 ml heet water en onder 5 roeren werden 100 ml (100 vols) waterig waters to fperoxy de toegevoegd.
De slurry werd gedurende 30 minuten gekookt totdat een geel mengsel was . verkregen dat daarna afgekoeld en afgefiltreerd. De rest werd ge wassen met water, vervolgens met diethylether en daarna aan de lucht gedroogd. De opbrengst bedroeg* 10,5 g (35%).
10 De gegevens uit de elemëntairanalyse waren de volgende: , C (%) H (%) N (%) 0 (%) Cl (%) berekend 16,55 4,87 6,43 11,03 16,28 gevonden 16,59 4,90 6,48 10,80 16,20 15 De IR-hydroxylstrekabsorptie(^ 0-H) heeft plaats bij 3515 cm « b) De bereiding van het adduct en afscheiding van het nage noeg zuivere produkt.
Het ruwe produkt, bereid zoals boven aangegeven, werd in een hoeveelheid van 11 g opgelost in ongeveer 1 1 N,N-dimethylaceetamide 20 en de oplossing werd afgefiltreerd door een glasfilter (porositeit 4) om de onoplosbare stoffen die aanwezig zijn af te filtreren. De oplossing werd vervolgens afgekoeld tot 5 °C gedurende 2 uren, geënt, ter voorkoming van oververzadiging en gedurende enkele dagen bewaard bij een temperatuur van -10 °C. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, gewassen met 25 diethylether en gedroogd.
Het verwijderen van N,N-dimethylaceetamide ter verkrijging van het nagenoeg zuivere produkt werd bewerkstelligd door de kristallen te verwarmen tot een temperatuur van 50 °C of lager bij een druk van 0,1 torr gedurende enkele dagen of totdat de afwezigheid van N,N-dimethylaceet-30 amide werd bevestigd door een thermische gravimetrische analyse en/of gas-vloeistofchromatografie.
Het oplossen van het ruwe produkt verkregen in a) in N,N-di-methylaceetamide kan worden uitgevoerd bij omgevingstemperatuur, doch het verdient de voorkeur om een enigszins verhoogde temperatuur toe te 35 passen, te weten niet hoger dan ongeveer 40 °C.
Een verdere eventuele zuivering omvat het herkristalliseren van het ruwe produkt, verkregen volgens stap a), uit de verdunde oplossing 8103954 * 2 * -5- 22099/Vk/mb van waterstofperoxyde, gevolgd door het drogen bij ongeveer 50 °C onder verlaagde druk en het verder af filtreren van de N,N*:dimethylaceetamide-oplossing (stap b) zoals boven vermeld) door een bed van silicagel (63-212 jam) ter verwijdering van mogelijke polyhydroxylplatinaverbindingen.
5 De analytische gegevens voor het karakteriseren van het bekende waterstofperoxide-adduct, de verbinding volgens de uitvinding en het N,N-dimethylaceetamide-adduct zijn hieronder nader vermeld en toegelicht aan de hand van de bijgevoegde tekening waarbij: fig. 1 een IR-spectrum is van het bekende waterstofperoxyde- 10 adduct, fig. 2 is een IR-spectrum van het nieuwe dimethylaceetmaide- adduct.
fig. 3 is een IR-spectrum van de verbinding volgens de uitvinding, 15 fig. 4 is een röntgenstraalpoederrdiffractiepatroon van het bekende waterstofperoxyde-adduct, fig. 5 is een röntgenstraalpoeder-diffractiepatroon van het nieuwe N, N-dimethylaceetamide-adduct, fig. 6 is een röntgenstraalpoeder-diffractiepatroon van de 20 verbinding volgens de uitvinding, fig. 7 geeft verschillende chromatogrammen weer van diverse verbindingen, fig. 8 geeft grafisch de thermisch gravimetrische analyse weer van verschillende verbindingen en 25 fig. 9 geeft een stereoscopisch beeld van het N,N-dimethyl- aceetamide-adduct.
Cis, trans, cis-^PtC^iOH^dPrN^^J i hetgeen de. verbinding volgens de uitvinding is, werd bereid als afzonderlijke hoeveelheid A, B en C, die vervolgens zorgvuldig samen werden gemengd om het samengestel- 30 de monster X te verkrijgen. De analytische gegevens waren de volgende: -ANALYTISCHE GEGEVENS- 8103954 -6- 22099/Vk/m# t * fysische vorm : geel poeder (alle monsters) infrarood spectrum : zie de figuren 1-3 elementair analyse monster C(%) H(%) N(%) 0(%) Cl(%) Pt(%) A 17,27 4,84 6,79 8,20 16,58 46,43 5 B 17,26 4,87 6,76 7,88 16,85 46,47 C 17,17 4,80 6,76 7,80 16,86 46,45 X 17,13 4,81 6,71 7,75 16,81 46,45 berekend 17,23 4,82 6,70 7,65 16,95 46,65
De procentuelé zuiverheid die werd gevonden voor hoge druk 10 vloeistofchromatografie (HPLC-hulkbepaling) was voor monster A 97,31%, monster B 100,17%, monster C 97,63% en voor monster X 98,27%,
Het gehalte aan onzuiverheden bedroeg gew. %
peroxyde DMA
A 0,05 0,06 15 B 0,03 0,09 C 0,05 0,15 X 0,06 .0,024
Het vochtgehalte was minder dan 0,25 gew.% bij alle monsters, 20 bepaald volgens TGA.
Met betrekking tot de figuren kan worden gesteld dat uit de figuren 1, 2 en 3 de infrarood spectra blijken van de diverse verbindingen waarbij het meest opmerkelijke is het verschil tussen de absorptiepatronen voor OH-strekking in het gebied van 3500 cm , waaruit blijkt dat 25 het bekende waterstofperoxyde-adduct, het nieuwe N,N-dimethylaceetamide-adduct en de verbinding volgens de uitvinding in nagenoeg zuivere vorm alle afzonderlijk zijn af te scheiden en karakteriseerbare verbindingen zijn. De figuren 4, 5 en 6 leiden tot dezelfde conclusie op basis van het röntgenstraal-poederdiffractiepatropn. In elke figuur is de 29 -hoek 30 aangegeven en ook de scheiding van de vlakken in £.
De hoofdpiekén uit de figuren 4, 5 en 6 ( ) bij X “2d sin# leiden tot de volgende gegevens: fig. 4 fig. 5 fig. 6 2 0° d(S) 2 0° d(&) 2 6° d(X) 35 15,9 5,57 13,8 6,41 15,3 5,79 18,7 4,74 14,8 5,98 16,3 5,43 19,3 4,59 17,0 5,21 17,8 4,98 8103954 -7- 22099/Vk/mb τ * * fig. 4 fig. 5 fig. 6 20° d(& 20° dCi) 20° d(&) 2155 4,13 * 17,7 5,01 18,7 4,74 23,5 3,78 18,3 4,84 22,5 3,95 5 28,2 3,16 18,5 4,79 24,2 3,67 29,3 3,05 19,6 4,53 26,9 3,31 30,8 2,90 20,4 4,35 < 36,7 2,45 20,8 4,27 48,0 1,89 21,5 4,13 10 22,0 4,04 28.6 3,12 39,1 2,30 46.6 1,96 15 Hit fig. 7 blijken de hoeveelheden N,N-dimethylaceetamide (EMA) aanwezig in de monsters A, B, C. en X, gemeten volgens gas -vloeistof chromatografie. Voor een bepaald traject wordt een vergelijkbare respons met betrekking tot A, B, C of X vergeleken met de standaard van een EMA-concentratie van ongeveer 1 gew.%.
20 In fig. 8 is het resultaat aangegeven van de thermische gravimetrische analyse van verschillende verbindingen waarvan de strekking is als volgt: lijn 1 geeft het resultaat weer van een bekend waterstof-peroxyde-adduct, 25 lijn 2 geeft het resultaat van de bepaling weer van een nieuw N, N-dimethylaceetamide-adduct en fig. 3 geeft het resultaat weer van een verbinding volgens de uitvinding.
De lijnen zijn verplaatst langs de as die het gewichts-30 percentage aangeeft om deze figuur makkelijker te kunnen weergeven. Hieruit blijkt dat lijn 1 een groter gewichtsverlies aangeeft bij ongeveer 160 °C door het verlies van de trans OH-groepen evenals ^02, terwijl de lijnen 2 en 3 nagenoeg hetzelfde gewichtsverlies aangeven bij deze temperatuur door het verlies van enkel de trans OH-groepen. In lijn 2 wordt 35 door de helling van de schouder tot de temperaturen van ongeveer 150 °C het verlies aangegeven van Ν,Ν-dimethylaceetamide en daarna blijkt dat de verbindingen die worden weergegeven door de lijnen 2 en 3 nagenoeg gelijk zijn.
8103954 -8- , 22099/Vk/mb
O
In fig. 9 is het stereoscopisch aanzicht weergegeven afgeleid uit een röntgenstraalkristallografisch onderzoek gemeten aan een enkelvoudig kristal van het Ν,Ν-dimethylaceetamide-adduct. Pogingen die zijn gedaan om een enkelvoudig kristal van· de nagenoeg zuivere 5 verbinding af te scheiden volgens de uitvinding uit een enkelvoudig kristal van het Ν,Ν-dimethylaceetamide-adduct resulteerde in een samenklontering van microkristallieten, waarvan het röntgenstraalpoeder-patroon is aangegeven in fig. 6.
Het nagenoeg zuivere cis-dichloor-trans_dihydroxy-bis(isoprö-10 pylamine)Pt(IV) kan nagenoeg op dezelfde wijze worden toegediend als beschreven in het Britse octrooischrift 1.578.323 als het bekende waterstof-peroxyde-adduct.
-CONCLUSIES- 8103954
Claims (5)
1. Co-ordinatieverbinding van platina, met het kenmerk, dat deze verbinding in nagenoeg zuivere vorm wordt verkregen en overeenkomt 5 met de struktuur, aangegeven door formule 1 op het formuleblad.
2. Werkwijze voor de bereiding van een co-ordinatieverbinding van platina, zoals aangegeven incconclusie 1, met het kenmerk, dat cis-dichloor-di(ispropylamine)platina(II) in reactie wordt gebracht met waterstofperoxyde, het produkt wordt afgescheiden, dit produkt wordt 10 opgelost in N,N-dimethylaceetaraide, het verkregen produkt wordt afgescheiden bestaande uit een 1:1 adduct van de verbinding met N,N-dimethyl-aceetamide en daarna wordt Ν,Ν-dimethylaceetamide verwijderd onder verlaagde druk bij een temperatuur lager dan 80 °C.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 15 Ν,Ν-dimethylaceetamide wordt verwijderd onder verlaagde druk bij een temperatuur lager dan 50 °C.
4. Samenstelling bestaande uit een 1:1 adduct van cis-di-chloor-trans-dihydroxy-bis(isopropylamine)platina(lV) met dimethylaceet-amide. 20
5. Geneesmiddel op basis van de platina-co-ordinatieverbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze verbinding in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm wordt gebracht. Eindhoven, augustus 1981 8103954 P · -10- 22099/Vk/mb FORMULEBLAD ________ —————— %ι ' i ^ ^ f .. * f > j ; - ï . I ·; » t “ -* * \ ^ * J i · * „ \ »r* * **, Ϋ OH ; Γ ί 01^ ^/NH2CH(CH3)2 ci^ tV^NH2CH(CH3)2 ^ OH OH Γη' . β/. ........-----------------'Y OH OH NNNSsï 3 OH 8103954
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8028484 | 1980-09-03 | ||
| GB8028484 | 1980-09-03 | ||
| GB8115549 | 1981-05-20 | ||
| GB8115549 | 1981-05-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8103954A true NL8103954A (nl) | 1982-04-01 |
| NL190326B NL190326B (nl) | 1993-08-16 |
| NL190326C NL190326C (nl) | 1994-01-17 |
Family
ID=26276771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8103954,A NL190326C (nl) | 1980-09-03 | 1981-08-26 | Werkwijze voor de bereiding van een cis-dichloor-trans-dihydroxy-bis(isopropylamine)platina(iv)verbinding en een geneesmiddel op basis van deze platinacooerdinatieverbinding. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4394319A (nl) |
| AT (1) | AT375626B (nl) |
| AU (1) | AU541255B2 (nl) |
| CA (1) | CA1176646A (nl) |
| CH (1) | CH651840A5 (nl) |
| CS (1) | CS229919B2 (nl) |
| CY (1) | CY1384A (nl) |
| DE (1) | DE3134671C2 (nl) |
| DK (2) | DK150474C (nl) |
| ES (1) | ES8302015A1 (nl) |
| FI (1) | FI68627C (nl) |
| FR (1) | FR2489314A1 (nl) |
| GB (1) | GB2085440B (nl) |
| GR (1) | GR75317B (nl) |
| HK (1) | HK97087A (nl) |
| HU (1) | HU185951B (nl) |
| IE (1) | IE51539B1 (nl) |
| IL (1) | IL63658A0 (nl) |
| IT (1) | IT1194090B (nl) |
| KE (1) | KE3729A (nl) |
| LU (1) | LU83599A1 (nl) |
| MY (1) | MY8700553A (nl) |
| NL (1) | NL190326C (nl) |
| PH (1) | PH22094A (nl) |
| SE (1) | SE452467B (nl) |
| SG (1) | SG42787G (nl) |
| WO (1) | WO1982000825A1 (nl) |
| YU (1) | YU42726B (nl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3305248A1 (de) * | 1983-02-16 | 1984-08-16 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von reinem cis-platin-(ii)-diammin-dichlorid |
| GB8328218D0 (en) * | 1983-10-21 | 1983-11-23 | Johnson Matthey Plc | Oral compositions |
| US4772735A (en) * | 1986-08-25 | 1988-09-20 | University Of Delaware | Coordination complexes of platinum with amides |
| CA1339034C (en) * | 1988-08-22 | 1997-04-01 | Paul A. Tremblay | Platinum complexes of single isomer neoalkyl acids |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| US6492312B1 (en) | 2001-03-16 | 2002-12-10 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Water soluble sachet with a dishwashing enhancing particle |
| EP1524273B1 (de) * | 2003-10-13 | 2006-11-22 | Salama, Zoser B. nat.rer.Dr. | Verfahren zur Herstellung von trans- oder cis-Diammoniumdichlorodihydroxoplatin (IV)-Salzen und -Derivaten und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| CN101809024A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-08-18 | 铂雅制药公司 | 吡铂的口服制剂 |
| WO2016025742A1 (en) | 2014-08-13 | 2016-02-18 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Pt(iv) complexes containing 4,4'-disubstituted-2,2'-bipyridyl and their use in cancer therapy |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1578323A (en) * | 1976-02-26 | 1980-11-05 | Rustenburg Platinum Mines Ltd | Compositions containing platinum |
| SE7903359L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
-
1981
- 1981-08-25 GR GR65868A patent/GR75317B/el unknown
- 1981-08-25 IL IL63658A patent/IL63658A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-08-26 US US06/296,478 patent/US4394319A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-26 NL NLAANVRAGE8103954,A patent/NL190326C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-08-28 AU AU74725/81A patent/AU541255B2/en not_active Ceased
- 1981-09-01 ES ES505090A patent/ES8302015A1/es not_active Expired
- 1981-09-01 FI FI812696A patent/FI68627C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 DK DK388281A patent/DK150474C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 HU HU812536A patent/HU185951B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 IE IE2027/81A patent/IE51539B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 SE SE8105213A patent/SE452467B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-02 DE DE3134671A patent/DE3134671C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-02 CA CA000385038A patent/CA1176646A/en not_active Expired
- 1981-09-02 LU LU83599A patent/LU83599A1/fr unknown
- 1981-09-02 FR FR8116703A patent/FR2489314A1/fr active Granted
- 1981-09-02 AT AT0379081A patent/AT375626B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 CH CH5676/81A patent/CH651840A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-03 GB GB8126659A patent/GB2085440B/en not_active Expired
- 1981-09-03 WO PCT/GB1981/000177 patent/WO1982000825A1/en unknown
- 1981-09-03 IT IT23756/81A patent/IT1194090B/it active
- 1981-09-03 YU YU2119/81A patent/YU42726B/xx unknown
- 1981-09-03 CS CS816539A patent/CS229919B2/cs unknown
- 1981-09-03 CY CY138481A patent/CY1384A/xx unknown
- 1981-09-04 PH PH26144A patent/PH22094A/en unknown
-
1986
- 1986-07-11 DK DK330086A patent/DK154068C/da not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-08 SG SG42787A patent/SG42787G/en unknown
- 1987-05-18 KE KE3729A patent/KE3729A/xx unknown
- 1987-12-17 HK HK970/87A patent/HK97087A/xx unknown
- 1987-12-30 MY MY553/87A patent/MY8700553A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8103954A (nl) | Co-ordinatieverbinding van platina, werkwijze voor de bereiding hiervan en geneesmiddel op basis van deze platinaverbinding. | |
| US4119653A (en) | Co-ordination compounds of platinum | |
| NL8004752A (nl) | Geneesmiddel tegen kanker op basis van een platina- verbinding, werkwijze voor de bereiding hiervan en de hierbij te gebruiken platinaverbinding. | |
| WO2006023154A1 (en) | Cis-diiodo- (trans-l-1,2-cyclohexanediamine) platinum (ii) complex and processes for preparing high purity oxaliplatin | |
| JP2010254710A (ja) | 白金（ｉｉ）錯体の製造 | |
| US7888390B2 (en) | Preparation of platinum(II) complexes | |
| TWI653237B (zh) | 磷酸鉑（ｐｈｏｓｐｈａｐｌａｔｉｎ）化合物之合成與純化方法及其用途 | |
| RU2345085C2 (ru) | Оксалиплатин с низким содержанием сопутствующих примесей и способ его получения | |
| US4182724A (en) | Compositions containing platinum | |
| CA2712408C (en) | Platinum complex compound and utilization of the same | |
| RU2561728C2 (ru) | 1,2-циклогександиаминплатина (ii)-бис (4-метилбензолсульфонат) и его гидраты | |
| EP0258655B1 (en) | Complexes of platinum (ii) 2,3-dinitrilo-2-butene-2,3-dithiolate, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2009150448A1 (en) | Improvements in platinum compounds preparation by use of tetrabutylammounium amminetrichloroplatinate as intermediate | |
| Leicester et al. | SALTS OF THE TOTYL AND MIXED PHENYL-TOLYL SELENONIUM HYDROXIDES | |
| KR890000640B1 (ko) | 백금 배위 화합물의 제조방법 | |
| TWI729370B (zh) | 一種二苯碸衍生物的組成物及其製法 | |
| JP6721605B2 (ja) | 有機金属化合物 | |
| JPH06239854A (ja) | クラウン化合物の精製方法 | |
| KR950001702B1 (ko) | 유기주석 말로네이트 유도체 및 그 제조방법 | |
| Reade | XIX.—p-Bromophenyltrimethylammonium perhalides | |
| CS267251B1 (cs) | Způsob přípravy cis-diammindichloroplatnatého komplexu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |