PT89608B

PT89608B - Processo para a preparacao de complexos de platina (iv) e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89608B
Application number: PT89608A
Authority: PT
Inventors: Barry Anthony Murrer; Michael J Abrams; Christen M Giandomenico; Jean F Vollano
Original assignee: Johnson Matthey Inc
Priority date: 1988-02-02
Filing date: 1989-02-02
Publication date: 1994-05-31
Also published as: DE68918878D1; FI890512A; AU2897189A; CA1340286C; DK49189D0; EP0328274B1; IL89119A0; HUT49890A; NO890426L; NO177569B; IE890319L; ATE113054T1; JPH01294684A; JP2781403B2; EP0328274A1; PT89608A; IL89119A; AU618310B2; KR890013044A; FI91260C

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 89 608

REQUERENTE: JOHNSON MATTHEY INC., norte-americana, industrial, com sede em 4 Malin Road, Malvern, Pennsylvania 19355,Estados Unidos da Améri_ ca.

EPÍGRAFE:

INVENTORES:

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS DE PLATINA (IV) E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

Michael J.Abrams, Christen M.Gaindomenico, Barry A.Murrer e Jean F. Vollano.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Estados Unidos da América, em 02 de Feve reiro de 1988, sob o n⁹ . 151,674 e em 13 de Janeiro de 1989, sob o n⁹. 296,776.

INPI. MOO 113 RF 16732

JOHNSON MATTHEY INC,

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS DE PLATINA (IV)

E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

A presente invenção refere-se a novos complexos de Pt(IV) que demonstram uma poderosa actividade anti-tumor.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Desde o desenvolvimento e utilização de cls-platina como agente anti-tumor eficaz, tem-se feito uma pesquisa in tensiva no sentido de descobrir complexos de platina que possam demonstrar actividade anti-tumor idêntica, ou melhor, que proporcionem simultaneamente melhorias noutras propriedades, por exemplo, redução da toxicidade e de outros efeitos secundários indesejáveis.

Procedeu-se à investigação intensiva de uma diversi_ dade de compostos análogos de cis-platina, incluindo os complexos de Pt(IV) tais como cis-trans-cis-PtCl (OH) (1-prNH ) fc· fc C. C, (patente de invenção norte-americana n? 4 394 319) e de

PtCl₄ (DACH) (patente de invenção norte-americana n? 4 550 187)

-7A maioria dos compostos de Pt anti-tumor descritos até ao presente são hidrófilos, na medida em que se dissolvem mais facilmente em água do que se dissolvem nos dissolven tes orgânicos comuns, por exemplo, acetona, cloreto de me tileno, etc. Os exemplos de tais complexos hidrófilos englo bam a própria cis-platina e carboplatina. Recentemente fez-se a descrição de uma variedade de complexos de Pt lipossolúveis zfpor exemplo, bis(caprato)DACH Pt_7 que têm baixa solubilidade em água mas que se dissolvem facilmente em dis. solventes orgânicos. Ver Maeda et al., JPN, J, Câncer Res. 77,523-525 (1986).

Alguns complexos de platina (II) e (IV) e 1-amino-2-aminometil-ciclopentano estão também descritos na patente de invenção norte-americana N2 4 466 924. Esta patente de invenção refere-se genericamente à possibilidade de englobar substituintes acetato, oxalato, malonato ou carboxilato ligados ao átomo de platina. Todavia, não foram apresentados nessa patente de invenção exemplos específicos de tais complexos .

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção proporciona complexos de Pt(lV) que demonstram um elevado grau de actividade anti-tumor, particularmente quando administrados por via oral. Muitos

-3destes complexos apresentam um elevado grau de solubilidade tanto em água como em dissolventes orgânicos e esta proprie dade de solubilidade de tipo dual pode contribuir significa tivamente para o elevado grau de actividade antitumor demons trado por estes complexos quando administrados oralmente. Ver J. Blanchard, Am, J« Pharm., 135 (1975) e M. Orme, Br, J, Amaesth., 56, 59 (1984).

Os complexos da presente invenção podem ser ilustrados estruturalmente pela fórmula geral I seguinte:

R.

II

(I)

O - C - R II o em que A e A' representam um grupo NH^ ou amino, por exemplo, uma alquil(C₁-C_lo)-amina (de cadeia linear, ramificada ou cíclica); r _e R representam, cada um, seleccionados entre 1 um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo, por exemplo alquilo Ο^-Ο^θ ou alcenilo, arilo, aralquilo, alqull-amino ou alcoxi ou seus derivados funcionalizados; e X representa um átomo de halogéneo ou um mono- ou di-carboxilato de alquilo.

-4 — iguais ou diferentes .

'/

Os substituintes A e A potem ser

Mo aspecto mais simples, tanto A como A' podem representar

Contudo, um ou ambos estes substituintes podem representar uma amina, cuja natureza pode variar ampla-iente. Isto engloba, por exemplo, radicais aromáticos, hetero-aromáticos ou heterocíclicos, por exemplo, grupos anilino, piridilo, asiridina ou morfolina, aminas funcionalisadas tais como MH (CH.. ) -,CO.,C„H_ ;

λ 2 3 2 2 b

X^CC^-c-C · ^l^CO2^CH2^CH2^Í'^IÍ 2 ^{ou sin}ila^res em que X^ re presenta um grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, pro pilo, etc. A e/ou A' podem representar também uma diamina queiante tal como 1,2-diaraino-ciclo-hexano (CACH) ou 2-aminometil-ciclo-b.exil-amina (àHCHa) , Ceve subentender-se cue, quando se utiliza uma amina quclante, A e A' são unidos cara completar um anel desde que A e A' não englobem todavia, um anel ciclopentano, quando R e/ou R^ representarem cada um, um grupo metilc

Como outros exemplos específicos de A e/ou A' é possível referir aminas primárias ou secundárias tais como n-propilamina (n-C^H^MH^), isopropilamina (i-Cyl^NH^), ciclopropilamina (c-C^H-MH^), ciclobutilamina (c-C^I^MH^), is obuti lamina (i-C^H^NH?), butilamina terciária (t-C^II MH? ) , neo-pentilamina, t_-amilamina, isoamilamina (i-C^lI^^íJ-í ) , ciclopentilamina ( c-C glí gMH 2 ) , ciclo-hexilamina (c-C^H LiH^), ciclo-hexilamina Cc-C₆Ii_1Lí3-l₂) , ciclo-hcptilamina (c-C^íj^^XH ) e correspondentes alqui1-aminas secundárias, por exemplo, di-n-oropilamina. Como

-5é evidente, o grupo ou grupos alquilo na alquil-amina podem ser de cadeia linear, de cadeia ramificada ou ciclicos. Tam bém se consideram incluídos os grupos mistos de alquil-amina.

Os substituintes R e R^ também podem ser iguais ou diferentes. Os significados representativos para os substituintes R e Rj- englobam grupos alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada tais como CH^, C₂H^, rt-C-jHq, i-C^H,?, n-C₄H_g, n-C^H^^, n-C^H^ ou n-C^H^; cicloalquilo com a 3 a 7 átomos de carbono tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou cicloheptilo; etenilo, propenilo ou outros alcenilos; fenilo, tolilo, naftilo ou arilo monocíclico ou dicíclico simi^ lares; benzilo ou fenetilo ou aralquilo similar; (alquil inferior ) -ami no (amino primário) com até 6 átomos de carbono, por exemplo, metilamino (CH^NH-), etilamino (C^H^NH-); e alcoxi inferior com 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etc. R e R^ podem representar também, cada um, um gru po funeionalizado tal como um grupo alcoxi-alquilo (por exem pio metoxi-metilo), tosil-amino ou semelhantes. Pretende-se que a definição de R e R^ apresentada antes para a fórmula geral I englobe tais grupos funeionalizados ou substituidos.

Os substituintes representativos de X são cloro, bromo ou outros halogéneos, ou mono-carboxilato de alquilo 0^-0₄tais como o acetato ou di-carboxilato tal como o malonato ou

-6ciclo-butano-1,1-dicarboxilato. Os substituintes X, tal como os substituintes R, R^ e A/A' podem ser iguais ou diferentes. Também podem estar ligados sob a forma de um radical dicarbo xilato quelante.

Deve notar-se que os substituintes indicados para A, A', X, R e R^ também podem ser eles próprios substítuidos. Por exemplo, quando R e/ou R^ representarem um grupo alquilo, esse radical alquilo pode ser substituído por um átomo de halogéneo para proporcionar um substituinte clorometilico.

Um subgrupo preferido de compostos do âmbito da fórmula geral I é aquele em que A representa ^A' representa um grupo alquilo inferior C^-C^-amino, X representa um átomo de cloro e R e R^ representam um grupo alquilo inferior C^-C^ ou ciclo-alquilo com 3 a 7 átomos de carbono. São especialmente preferidos os compostos em que A' representa urra ciclopenti1amina (c-C₅H_gNH₂) ou ciclo-hexilamina (c-C θΗ ^NH ₂ ) e R e R^ representam cada um, um grupo propilo.

Outros subgrupos de compostos englobados pela fórmula geral I incluem aqueles em que A representa NH^, A* representa um grupo alquil-amino, X representa um átomo de cloro e R e R^ representam cada um, um grupo (alquilo inferior)-amino ou alcoxi inferior.

-ΊÉ possível preparar os compostos da presente invenção e os necessários compostos iniciais por procedimentos geralmente conhecidos na especialidade. Preparam-se convenientemen te os compostos iniciais do tipo Pt(OH)₂, C^AA' e Pt(OH)₂Cl₂A₂mediante a reacção de ^2^2 ^{com a corres}P°ⁿd^ente espécie Pt (Il)-dicloro /R.J. Brandon, J.C. Dabrowiak, J. Med, Chem. , 27:861 (1984) J7. A síntese da espécie Pt(II)-dicloro está des crita na literatura (ver, M.J. Cleare, J.D. Hoeschele, Plat.

Met. Rev., 17:2 (1973) e T.A. Connors et al., Chem. Biol. Interact., 11:145 (1975)^7. Por exemplo, é possível preparar os complexos em que X representa um átomo de halogéneo fazendo reagir um composto Pt(OH)₂X₂ · P°^r exemplo, Pt(OH₂)Cl₂ (i-PrNH₂)₂, com o anidrido, isocianato ou pirocarbonato apropriado. Pode efectuar-se a reacção misturando simplesmente os reagentes à temperatura ambiente (2O°-25°C) e provocando depois o arrefecimento para cristalizar o produto pretendido. Havia já sido referida antes uma preparação genericamente idêntica de outros complexos de platina de fórmula geral PtC1₂-(RCO₂)₂(i-PrNH₂)₂ na qual R representa um grupo CF^, CF₂CF₃ ou CF₂CF₂CFmas descobriu-se que estes complexos eram praticamente insolúveis em água. Ver Cowens et al., Int. J. of Mass Spectrometry and Ion Physics, 48, 177-180 (1983).

-8Os complexos de fórmula geral I na qual X representa um grupo carboxilato podem preparar-se por acilação do composto intermédio formado por oxidação com peróxido de hidrogénio de P t (H ₂0) ₂ (R₂ ) (R₂ ) ^{2 +} _7 o qual por sua vez se pre para a partir de Ptl₂(R^NH₂)(R₂) e de nitrato de prata.

Conforme referido, os complexos da presente invenção demonstram actividade antitumor quando administrados oralmente para o tratamento de tumores malignos. Em consequência, é po^ sivel formular os complexos em pastilhas, pílulas, cápsulas, suspensões esterilizadas, soluções ou similares adequadas para administração oral. Também se pode utilizar veículos, aditivos, ligantes e/ou excipientes farmacêuticos convencionais.

Ilustra-se a presente invenção sem contudo a limitar, com os exemplos seguintes em que se utiliza c-t-c como abre viatura para cis-trans-cis, no sentido de identificar a estereoquímica dos ligandos coordenados em torno do centro Pt octaédrico, quando agrupados aos pares na ordem escrita e utili. za-se ο-0_χΗ_γ para referir um radical alquilo ciclico sendo a dimensão do anel especificada pelo índice X.

-9Exemplo 1 c-t-c-PtCl₂(O₂CCH₃)₂(NH₃)(c-C₅H NH₂) Comoosto N2 33

Agitou-se 0,31 g de c-t-c-? tC 1₂ (0H₂ ) ( NH₃ ) ( c-C ^Η^ΝΗ.?) em 7 ml de anidrido acético até se dissolver o sólido. Arrefeceu-se a solução para 5°C e cristalizou-se o produto. A adição de éter proporcionou mais produto. Recolheu-se o sólido, lavou-se com éter e secou-se sob vazio. A produção foi de 0,33 g, 87% com base em Pt. 0 produto recristalizou em uma mistura de acetato de etilo/hexano quente.

Exemplo 2

C-t-c-PtC1₂(O₂CCH₃)₂(NH₃)(n-C₃H_?NH₂) Comoosto N? 9

Sintetizou-se o produto pelo método descrito no Exemplo 1 mas utilizando c-t-c-PtCl₂(OH)₂(NH₃)(n-C^H^Nl·^ ) em vez do composto de platina do Exemplo 1.

Exemplo 3 c-t-c-PtCl₂(O₂CCH₂CH₃)₂(NH₃) (n-C^NH^

Composto N2 io

ί

-10Sintetizou-se o produto deste Exemplo utilizando anidr do proplónico e 2 g de c-t-c-PtC1₂(OH)₂(n-C^HγΝΗ₂) . A reacção produziu 0,87 g de produto (33%).

Exemplo 4 _c-t-c-PtCl₂(O₂CCH₂CH₃)₂(NH₃)(t-C₄H_gNH₂) Comoosto N? 23

Repetiu-se o método descrito no Exemplo 1 utilizando anidrido propiónico e 1 g de c-t-c-PtC1₂(OH)₂(NH₃)(t-C₄H_gNH₂) para proporcionar 0,30 g de produto (23%).

Exemplo 5 c-t-c-PtCl₂(O₂CC(CH₃)₃)₂(i-C₃H₇NH₂)₂ Composto NS 6

Sintetizou-se o produto pelo método descrito no Exemplo 1 utilizando anidrido piválico e 1 g de c-t-c-PtCl₂(OH)₂(i-C₃H₇NH₂)₂ proporcionando 0,82 g de produto (59%) .

Exemplo 6 c-t-c-PtCl₂(O₂CCH₂CH₂CH₃)₂(i-C₃H₇NH₂)₂ Composto NS 5

Sintetizou-se o produto pelo método descrito nos Exemplos anteriores e precipitou-se da solução adicionando hexano em excesso e arrefecendo para 0°C. Os reagentes foram o anidri. do butírico e 1 g de c-t-c-PtCl₂(OH)₂(i-C₃H₇NH₂) proporcionan do 0,85 g de produto (64%).

Exemplo 7 c-t-c-PtCl₂(O₂CC₆H₅)₂(i-C₃H₇NH₂)₂ Composto N2 7

Dissolveu-se c-t-c-PtCl₂(OH)₂(i-C₃H₇NH₂)₂ (2 g; 0,0048 mole) em anidrido benzóico (10,82 g), piridina (0,15 ml) e tolueno (5 ml). Recolheu-se o produto que precipitou decorridas algumas horas, lavou-se com quantidades abundantes de éter para dissolver o excesso de anidrido benzóico e secou-se sob vazio.

produto recristalizou em uma mistura de acetato de etilo/hexa. no quente. A reacção proporcionou 1,25 g (41%).

Exemplo 8 c-t-c-PtCl₂(O₂CC₂H₅)₂(i-C₃H₇NH₂)₂ Composto N? 4

Com 1 g de c-t-c-PtCl₂(OH)₂(i-C₃H₇NH₂)₂ fez-se uma suspensão em diclorometano (50 ml) e em trietilamina (0,72 g, 3 equivalentes). Adicionou-se, gota a gota, cloreto de propionilo (0,63 ml, 3 equivalentes). Após 15 minutos de agitação adicionou-se água (20 ml), filtrou-se a mistura e lavou-se a fase orgânica com água (2 x 20 ml), secou-se so bre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secura sob vazio. 0 resíduo recristalizou em uma mistura de acetato de etilo/éter. A produção de c-t-c-PtC 1₂ (O₂CC₂Hç-) ₂ ( i-C ₃H₇NH₂ ) ₂foi de 0,18 g (14%).

Exemplo 9 c-t-c-PtCl₂(O₂CCH(CH₃)CH₂CH₃)₂NH₃(c-C₆H₁₁NH₂) Composto N? 2

Dissolveu-se ácido (S)-(+)-2-metilbutirico (0,982 g) e trietilamina (0,971 g) em dimetilacetamida anidra (10 ml) e arrefeceu-se para 0°C. Adicionou-se, gota a gota, à solução cloroformato de isobutilo (1,3 g) em dimetilacetamida (2 ml) e agitou-se a uma temperatura <4°C durante 2 horas.

-13Adicionou-se c-t-c-PtCl₂ (OH ) ₂NH₃ (^c_C6^H11NH₂ ) (1 g) em suspen são em dimetilacetamida (10 ml) e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se água (10 ml) e cloreto de metileno (10 ml), recolheu-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com mais cloreto de metileno (10 ml). Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio (2 x 10 ml) e removeu-se o dissolvente sob vazio. 0 óleo cor de laranja resultante cristalizou em uma mistura de acetato de etilo/éter. Verificou-se por microanálise que os cristais amarelos (500 g) de c-t-c-PtCl„(O„CCH(CH)-CH CH,).NH,(c-C_£H,.NH ) continham uma mole de dimetilacetamida/Pt. Confirmou-se a presença de dimetilacetamida por espectroscopia de infravermelho.

Exemplo 10 c-t-c-PtCl₂(O₂CH)₂NH₃(c-C₆H₁₁NH ) Composto N? 37

Dissolveu-se c-t-c-PtCl (OH) NH_(c-CNH_) (140 mg)

Ζ Z □ D ii Z em ácido fórmico (96%, 2 ml) e aqueceu-se a 50°C. Decorrida 1 hora, arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente, separou-se por filtração o sólido branco resultante, lavou-se com água (3x5 ml) e secou-se para proporcionar c-t-c-PtCl₂(O CH.) NH₃(c-C₆H₁₁NH ) (80 mg, 50%).

I

Exemplo 11 f ’

-14c-t-c-PtBr₂(O₂C-n-C₃H₇)₂NH₃(c-C₆H₁₁NH₂) Composto Ne 66

Com cis-PtI₂(NH₃)(c-C₆H^^NH₂) (8,01 g) fez-se uma suspensão numa mistura de água (50 ml) e de etanol (10 ml). Adicionou-se nitrato de prata (4,7 g; 1,95 equivalentes) e agitou -se a mistura no escuro durante a noite. Removeu-se por filtra ção o iodeto de prata precipitado e adicionou-se HBr (solução aquosa a 48%, 30 ml). Depois de se agitar durante 1,5 horas re colheu-se por filtração cis-PtBr₂ (NH^) ( c-C^H) (6,9 g) e secou-se.

O complexo de dibromo (6,9 g) foi oxidado por tratamen to com 3 equivalentes de H₂O₂/Pt em água (15 ml) e em acetona (10 ml) durante 3 horas a uma temperatura compreendida entre 60° e 70°C. Ao arrefecer cristalizou PtBr (OH ) NH_(c-C,Η,_ΊNH„) e recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se. A produção foi de 5,05 g, 67%. Agitou-se este composto (1,5 g) em anidrido butírico (15 ml) durante 3 dias à temperatura ambiente para proporcionar uma solução amarelo ténue que se repartiu entre diclorometano (20 ml) e água (20 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio eliminou-se o dis solvente sob vazio. 0 óleo amarelo resultante foi triturado com hexano para proporcionar c-t-c-PtBr_ ( 0„C-n-C_oH„) NH_O ( c-C ,,Η, . NH„ ) 2 2 3/23 o 11 2 (0,39 g, 20%) sob a forma de um pó amarelo.

-Ιοί xemolo L· c-t-c-?tCl₂ (O₂CCm₃) KO₂C-n-Ct-L₃ri₇)Nh₃ (c )

Comoosto T2 72

Agitou-se 3,35 g cie c-t-c-P tC 1₂ (OH ) ₂NH₃ ( c-C ^H ) numa mistura de diclorometano (15 ml) e de éter dietílico (15 ml). Adicionou-se uma mistura de anidrido butirico (2,29 g; 1,8 equivalentes/Pt) e de anidrido acético (0,164 ç; 0,2 equivalentss/Pt) e agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas. Recolheu-se por filtração o sólido branco resultante, lavou-se com éter e secou-se. A produção foi de 3,30 g. A cromatografia de camada fina (TLC) (gel de sílica, eluindo com acetato de etilo/diclorometano, 1:1) demonstrou que o sólido era uma mistura de dois compostos. Dissolveu-se 0,9 g da mistura anterior em acetato de etilo/diclorometano a 1:1 e fez-se a cromatografi; numa coluna de sílica. 0 primeiro composto eluído foi c-t-c-PtCl₂ (O₂C-n-C₃H₇> ₂NH-( c—C ) (450 mg). 0 segundo composto eluído (50 mg) foi o produto desejado c-t-c-PtCl₂~ ( O₂CCH₃ ) (0₂C-n-C ₃H ₇) DH₃ ( c-C 1 .|_NH₂ ) confirmado por microanálisc, espectroscopia RMN θ IV. A TLC desta amostra apresentou uma mancha única R = 0,3.

exemplo 13 c-t-c-PtCl (0_oCCH.)(0„C-a-C.H_n)(í!H-,)(c-C₍.H₁₁KL) Composto Ne 73 2 2 J 2 49 -> 6 11 2

Com c-t-c-PtCl (CH) (ΝΉ ) (c-C ÍJH ) fez-se uma susz z 3 o 11 z pensão numa mistura de diclorometano (10 ml), éter (15 ml),

-16 — anidrido valérlco (1,8 equivalentes/Pt) e anidrido acético (1,2 equivalentes/Pt) e agitou-se à temperatura ambiente. Decorridas 24 horas, recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter e agitou-se em diclorometano (20 ml) durante 30 minutos. Recolheu-se por filtração c-t-c-PtCl₂(OH) 2^113 ( c-C ₂) (0,65 g) que não reagiu e evaporou-se sob vazio a fracção solúvel de cloreto de metileno. Fez-se a cromatografia do óleo residual (0,4 g) numa coluna de sí lica de 17,5 cm x 2,5 cm, eluindo com uma mistura de acetato de etilo/diclorometano a 1:1. Fez-se a recolha das fracções. Verificou-se que a primeira c-t-c-PtC1₂(O^C-n-C^Hg)₂(NH3)(c-CgH^^NH₂) (0,092 g) era idêntica à amostra do composto 42 preparado por acilação com anidrido valérico puro. A terceira fracção, c-t-c-PtCl₂ (O₂CCH₃ ) ₂ (NH3 )( c-C^H^N^ ) (0,082 g) era idêntica a uma amostra autêntica do composto 38. A fracção intermédia (0,168 g) era c-t-c-PtCl^íC^CC^HO^-n-C^Hg)(NH3 ) ( c-CgH.^^NH₂ ) , conforme confirmado por microanálise, espectroscopia IV e de RMN e verificou-se que era pura por TLC.

Exemplo 14 c-t-c-PtCl₂(O₂CNHCH₃)₂(NH₃)(t-C₄H NH₂) Composto N2 26

Agitou-se c-t-c-PtC1₂(OH)₂(NH₃)(t-C₄H_gNH₂) em isociana to de n-metilo (10 ml/g) durante 2 horas. Recolheu-se o produto, lavou-se com éter e secou-se sob vazio. A quantidade de

L

-171 g de composto inicial c-t-c-PtCl (OH)₂(ΝΗ^)(t-C₄HgNH₂) proporcionou 1,26 g de produto (97%).

Exemplo 15 cis-Pt(o₂cch₃)₄(nh₃)(í-c₃h_?nh₂)

Composto NS 68

Adicionou-se 6,11 g de cis-PtI₂ (NH₃) ( i-C-jH^NH ) a uma solução agitada de nitrato de prata (3,86 g; 1,95 equivalentes) em água (10 ml). Manteve-se a agitação durante 1 hora e adicio nou-se carvão (aproximadamente 200 mg) e agitou-se durante 10 minutos. Após a filtração, adicionou-se ao filtrado peróxido de hidrogénio (30%; 20 ml) e agitou-se a mistura reaccional du rante 72 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se negro de fumo (1 g) e agitou-se a mistura durante a noite para se remover o excesso de peróxido de hidrogénio. Removeu-se o carvão por filtração e adicionou-se acetona (200 ml) ao filtrado. Arre feceu-se a mistura reaccional (-20°C) durante a noite. Recolheu -se o sólido amarelo ténue resultante, lavou-se com acetona e éter e secou-se sob vazio. Adicionou-se este sólido a anidrido acético (20 ml) e o acetato de potássio (4 g) e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente e depois deixou -se em repouso uma semana antes de se verter em água (100 ml). Agitou-se a mistura durante 5 minutos e depois extraiu-se com clorofórmio (4 x 25 ml). Os extractos de clorofórmio reunidos foram lavados com uma solução aquosa saturada de carbonato de

-18hidrogénio e sódio (2 x 50 ml), com uma solução aquosa satura da de cloreto de sódio (50 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação rotativa permaneceu algum anidrido acético, de modo que se adicionou etanol (20 ml), deixou-se reagir durante 5 minutos e eliminou-se. Repetiu-se este processo até se ter eliminado todo o anidrido acético sob a forma de acetato de etilo e de ácido acético. 0 óleo resultante cristalizou em uma mistura de éter/hexano proporcionando agulha amarelas, 0,57 g, rendimento de 11%.

Exemplo 16 c-t-c-Pt(CBDCA)(O₂CCH₃)₂(NH₃)₂ Composto N$ 6

Aqueceu-se c-Pt(CBDCA)(NH₃) (4,45 g) a 80°C durante minutos numa mistura de peróxido de hidrogénio (30%,l; 20 ml). Ao arrefecer cristalizou c-t-c-Pt(CBDCA)(OH)₂(NH₃) , Separou-se por filtração o sólido branco, lavou-se com água e secou-se. A produção foi de 3,38 g, 70%.

Com c-t-c-Pt(CBDCA)(OH)₂(NH₃)₂ (1 g) fez-se uma suspensão em anidrido acético (10 ml) e agitou-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se éter (20 ml) e recolheu-se por filtração o sólido branco, lavou-se com éter e secou-se para proporcionar c-t-c-Pt(CBDCA)(O₂CCH₃)₂(NH₃)₂ (0,99 g, 82%) .

(CBDCA = ciclo-butano-1,1-dicarboxilato)

Exemplo 17 _c-t-c-PtCl₂(O₂COC₂H₅)₂NH₃(NH₂-n-C₃H₇) Composto N2 8

Agitou-se uma suspensão de 1,25 g de c-t-c-PtCl(OH)₂NH₃(NH₂-n-C₃H₇) em 15 ml de pirocarbonato de dietilo, à temperatura ambiente e no escuro, até que uma análise IV do sólido demonstrou já não existir uma risca de PtOH a 3520 cm 1 (10 dias). Recolheu-se o produto sólido (1,1 g, rendimen to de 63%), lavou-se com éter e secou-se.

No Quadro I apresentam-se os dados microana1íticos obtidos para os compostos representativos da presente invenção λ

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Testou-se a actividade antitumor dos complexos de acordo com a presente invenção, seguindo um procedimento de ensaio normalizado, utilizando o tumor ADJ/PC6 nos ratinhos. Os complexos foram administrados por via parentérica (I.P.) ou oral (P.O.). Fez-se a determinação dos valores LD_5q e ^EDg₀ θ™ mg/kg apresentando-se os resultados no Quadro 2:

QUADRO II. ACTIVIDADE ANTITUMOR EM ADJ/PC6

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-33Os valores T.I. indicam actividade útil para os complexos, particularmente para administração oral quando os valores T.I. forem significativamente superiores aos obtidos para administração parentérica (I.P.).

Deve notar-se que é possível introduzir diversas modificações na invenção agora descrita pelo que o âmbito da presente invenção fica definido nas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de complexos de platina (IV) de fórmula geral

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J na qual A e A' representam, cada um, um grupo NH^ ou um grupo amino; R e R^ representam, cada um,um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^_Q, ^al^cenil°' arilo, aralquilo, alquilamino ou alcoxi;

e X representa um átomo dc halogéneo ou un grupo monocarboxilato ou dicarboxilato dc alquilo, caracterizado pelo facto do se submeter um composto de platina (IV) apropriado a uma reacção de carboxilação.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar um átomo de cloro, A representar um grupo NH^, A' representar uma cíclo-alquilamina e R e R^ representarem, cada um, um grupo alquilo C^-C_,.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por A' representar ciclopentilamina ou ciclohexilamina e R e R^ representarem ambos um grupo propilo.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por X representar um átomo de cloro, A representar um grupo NH^, A' representar uma alquilamina e R e representarem, cada um, um grupo alquilo inferior, alquil-(inferior)-amino ou alcoxi inferior.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X representar um átomo de cloro, A e A' representarem ambos um grupo alquilo(inferior)-amino e R e R^ representarem, cada um, um grupo alquilo inferior.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado- por X representar um monocarboxilato ou um dicarboxilato de quelaçao, R e R^ representarem ambos um grupo alquilo inferior,

A representar ΝΗ^ e Α' representar um grupo alouilamino.
7.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica adequada para administração oral ou parenteral, caracterizado pelo facto de se misturar como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um complexo de fórmula I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com agentes auxiliares de formulação apropriados,