DK170414B1 - Anvendelse af et 4-quinolincarboxylsyrederivat eller et farmaceutisk egnet salt deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater - Google Patents
Anvendelse af et 4-quinolincarboxylsyrederivat eller et farmaceutisk egnet salt deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK170414B1 DK170414B1 DK200289A DK200289A DK170414B1 DK 170414 B1 DK170414 B1 DK 170414B1 DK 200289 A DK200289 A DK 200289A DK 200289 A DK200289 A DK 200289A DK 170414 B1 DK170414 B1 DK 170414B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- compound
- use according
- independently
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
DK 170414 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af de i det følgende nærmere definerede 4 -quinol incarboxylsyrederi-vater til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af de i det følgende nærmere betegnede lidelser.
5 US-PS nr. 4.680.299 beskriver phenylquinolincarboxyl- syrer og deres derivater som tumorinhiberende midler.
Det har nu vist sig, at forbindelserne ifølge US-PS nr. 4.680.299 er værdifulde som immunomodulatoriske og anti-inflammatoriske midler.
10 Opfindelsen angår således anvendelsen af en forbin delse med formlen B5 B4 15 (i> hvori R er 20 y S(0)»b1 25 eller —— _phenyl; R1 er CH3CH2 (CH3)CH, alkyl med 5-12 carbonatomer, cyclohexyl, 30 Z 2 -ψ ·“·' -φΓ, 35 2 DK 170414 B1 og når R er 5 kan R1 desuden være alkyl med 3-4 carbonatomer, R2 er „ -©C ·““ R3 er H, alkoxy med 1-3 carbonatomer eller alkyl med 1-2 carbonatomer, R4 er C02H eller CO^11, R5, R6, R7 og R8 er uafhængigt af hinanden H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, SCH3 eller 15 CH2CH3, idet mindst to af substituenterne R5, R6, R7 og R8 er H, R9 og R9A er uafhængigt af hinanden H eller alkyl med 1-3 carbonatomer, R11 er (CH2)2_4NR9R9A, W, Y og Z er uafhængigt af hinanden H, F, Cl, Br, alkyl med 1-5 carbonatomer, N02, OH, cf3 eller 0CH3, m er 0 eller 1, eller et 20 farmaceutisk acceptabelt salt deraf, under følgende forudsætninger: (1) R5, R6 og R7 kan ikke alle være H, (2) når R4 er C02CH2CH2N(CH3)2, R6 er CH2CH3, eller R7 er Cl, kan R1 ikke være cyclohexyl, 25 (3) når R1 er cyclohexyl, og R3 er H, skal R6 være
Cl eller F, men R6 og R8 kan ikke begge være Cl, og (4) når R6 er CH3, kan R7 ikke være Cl, til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling 30 af rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, dissemineret sclerose, myasthenia gravis, organtransplantationsafstødning, podning versus værtssygdom eller en kronisk inflammatorisk sygdom hos et pattedyr.
Opfindelsen angår også den ovenfor angivne anvendelse, 35 ved hvilken forbindelsen er kombineret med et ikke-steroidt, antiinflammatorisk lægemiddel.
3 DK 170414 B1
Foretrukne forbindelser har formlen R5 R4 < jl L··1
DpoC- nrnoi.
Bl 10 hvori R1 er cyclohexyl, phenyl, phenyl substitueret med ét halogen, alkyl med 1-5 carbonatomer eller CF3, phenoxy eller phenoxy substitueret med ét halogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, R3 er H eller alkyl med 1-2 carbonatomer, R4 15 er CO2H, et natrium- eller kaliumsalt deraf eller CO2R11, R5 og R6 er uafhængigt af hinanden H, halogen, CH3 eller CF3, R7 og R8 er uafhængigt af hinanden H eller halogen, R11 er (CH2) 2-4nR9R9A/ og R9 og R9A er uafhængigt af hinanden alkyl med 1-3 carbonatomer, eller et farmaceutisk accep-20 tabelt salt deraf, forudsat at R5, R6 og R7 ikke alle kan være H, og at når R1 er cyclohexyl, og R3 er H, skal R6 være Cl eller F, men R® og R8 kan ikke begge være Cl, og når R6 er CH3, kan R7 ikke være Cl.
Mere foretrukne forbindelser, der er anvendelige 25 ifølge den foreliggende opfindelse, har formlen R5 R4 r6 Γίγ*3 30 TOIOI _ (III) 4 DK 170414 B1 hvori R1 er cyclohexyl, « *,ur ( 10 R^ er H eller alkyl med 1-2 carbonatomer, R4 er CO2H, et natrium- eller kaliumsalt deraf, eller CC^R11^ R5 og R6 er uafhængigt af hinanden H, halogen eller CF3, forudsat at R5 og R6 ikke begge er hydrogen, R11 er (CH2) 2-4NR9R9A, og 15 R9 og R9a er uafhængigt af hinanden alkyl med 1-3 carbonatomer, og W og Z er uafhængigt af hinanden H, halogen, alkyl med 1-5 carbonatomer eller CF3; forudsat at når R1 er phenyl eller phenoxy, og R5 er H, kan R6 ikke være Br, og at når r1 er cyclohexyl, og R3 er H, skal R6 være Cl eller F.
20 Særligt foretrukne forbindelser, der er værdifulde til anvendelsen ifølge den foreliggende opfindelse, er: (1) 2- (1,1' -biphenyl-4-yl) -5-chlor-3-methyl-4-quinolin-carboxylsyre, natrium- eller kaliumsalt, (2) 2- (1,1'-biphenyl-4-yl)-6-fluor-3-methyl-4-quinolin- 25 carboxylsyre, natrium- eller kaliumsalt, (3) 6-fluor-3-methyl-2-(4-phenoxyphenyl) -4-quinolincar-boxylsyre, natrium- eller kaliumsalt, (4) 2- (4 1 -brom-1,11 -biphenyl-4-yl) -6-fluor-3-methyl-4--quinolincarboxylsyre, natrium- eller kaliumsalt, 30 (5) 2— (2 ,-fluor-l,l,-biphenyl-4-yl)-6-fluor-3-methyl-4- -quinolincarboxylsyre, natrium- eller kaliumsalt.
De ifølge den foreliggende opfindelse anvendte forbindelser er beskrevet i og fremstilles ifølge de i US-PS nr. . , 4.680.299 beskrevne metoder.
35 5 DK 170414 B1
Opfindelsen skal yderligere illustreres ved hjælp af nedenstående eksempler, hvori dele og procentdele er efter vægt, medmindre andet er angivet.
5 Eksempel 1
Afsnit A; 2-(l,l'-Biphenyl-4-yl) -5-chlor-3-methyl-quinolin- -4-carboxylsyre_
En blanding af 7,28 g (0,04 mol) 4-chlorisatin fJ.
Am. Chem. Soc., 1251 (1956)], 8,8 g (0,04) mol 4-phenylpro-10 pionphenon, 4 ml (0,04 mol) diethylamin og 200 ml ethanol omrøres i 18 timer ved stuetemperatur. De udfældede faststoffer opsamles ved filtrering, vaskes med iskoldt ethanol og lufttørres til tilvejebringelse af 9,1 g (58%) additionsprodukt, smp.: 209 til 214eC (sønderdeling).
15
Afsnit B: 9,1 g ovenfor angivet additionsprodukt sættes til en blanding af 200 ml tetrahydrofuran og 200 ml koncentreret HC1 og opvarmes ved tilbagesvaling i 24 timer. Reaktionsblan-20 dingen afkøles, der tilsættes 300 ml vand, og størstedelen af tetrahydrofuran fjernes ved afdampning i vakuum. Den vandige remanens afkøles, og de klæbrige faststoffer opsamles ved filtrering. Triturering i 150 ml kogende methanol giver som produkt 4,8 g (55%), smp.: 295 til 297°C (sønderdeling).
25 C23H16C1N02 HRMS: Beregnet 373,0869. Fundet m/e 373,0814.
% NMR (DMS0-d6) : 6 8,5 (m, IH); 7,7-7,85 (m, 7H) ; 7,35- 7,55 (m, 4H); 2,45 (s, 3H).
Afsnit C: Natrium-2-(1,1'-biphenyl-4-yl)-5-chlor-3-methyl- 30 -auinolin-4-carboxvlat_
Til 3,7 g (0,01 mol) suspension af ovennævnte syre i 100 ml ethanol sættes 10 ml (0,01 mol) 1 N natriumhydroxid, og der opvarmes let. Den klare opløsning filtreres derpå og inddampes til tørhed til tilvejebringelse af 4,0 g produkt, 35 smp.: 320 til 330°C (sønderdeling).
DK 170414 B1 e
Eksempel 2
Afsnit A; 2-(2-Fluor-l,11-biphenyl-4-yl)-6-fluor-3-methyl- -4-auinolincarboxvlsvre_:_ 72,6 g (0,44 mol) 5-fluorisatin og 100 g (0,44 mol) 5 4-(2-fluorphenyl)-propiophenon suspenderes i 720 ml ethanol og omrøres mekanisk, efterhånden som en opløsning af 147,8 g (2,64 mol) KOH i 300 ml vand tilsættes dråbevis i løbet af 15 minutter. Reaktionsblandingen opvarmes ved tilbagesvaling i 12 timer, afkøles, og ethanol afdampes under for-10 mindsket tryk. Det resulterende faststof opløses i vand og vaskes med ethylether. Det vandige lag afkøles til 5eC og indstilles på sur pH-værdi med iseddikesyre. Det resulterende udfældede produkt frafiltreres, vaskes 2 gange med 300 ml ethylether og tørres. Omkrystallisation fra dimethylformamid 15 og vand giver 84 g af en hvid 2-(2'-fluor-l,l,-biphenyl-4--yl)-6-fluor-3-methyl-4-quinolincarboxylsyre, smp.: 315 til 317 eC.
Afsnit B: Natrium-2-(2'-fluor-l,1'-biphenyl-4-yl)-6-fluor- 20 -3-methvlcfuinolin-4-carboxylat_ 37,5 g (0,10 mol) af forbindelsen fra afsnit A suspenderes i 1.000 ml ethanol og behandles med 100 ml (0,10 mol) 1 N NaOH. Blandingen opvarmes og omrøres, indtil den er klar. Ethanol og vand afdampes ved formindsket tryk til 25 tilvejebringelse af 39,6 g hvidt fast natrium-2-(2'-fluor--1,1'-biphenyl-4-yl)-6-fluor-3-methylquinolin-4-carboxylat, smp.: >360eC.
Idet man går frem ifølge de i eksempel 1 og 2 beskrevne metoder eller ifølge de i US-PS nr. 4.680.299 be-30 skrevne syntesemetoder, fremstilles de i tabel I anførte forbindelser.
7 DK 170414 B1
Tabel I
C02R2
VrV
• Eks / , nr· 'Ri R2 R3 R4 ^Smp. (°C) 3 F Na CH3 o—>35° 4 F Na CH3 >35° 5 CH3 Na CH3 >350 6 F Na CH3 -S-€H(CH3)2 339-343 7 Cl Na CH3 -s-hQ) 319-324 8 Cl K CH3 -j-O 310-325 9 F Na H ~^=^} ^36° 0 10 F Na CH3 -§-/ \ 251-260 11 F Na 0CH3 345-349 12 Cl Na CH3 —>360 8 DK 170414 B1
Anvendelighed
Resultater af de nedenfor beskrevne biologiske forsøg viser, at forbindelserne er i stand til at undertrykke/inhi-bere: kontaktsensibilitetsreaktionen over for 2,4-dinitro-5 fluorbenzen (DNFB) i mus, den humane reaktion på blandede lymphocyter og den adjuvans-inducerede arthritis i rotter.
Kontaktsensibilitet over for DNFB er i udstrakt grad blevet undersøgt og karakteriseret i mus til bestemmelse af de regulatoriske mekanismer, der er involveret i de cello lemedierede immunreaktioner (Claman, et al., Immunol Rev 50:105, 1980). Dette er en antigenspecifik, T-cellemedieret, inflammotorisk reaktion, som repræsenterer forsinkede hy-persensibilitetsreaktioner, der ses både hos mennesker og andre pattedyr. Den primære anvendelse af den humane reaktion 15 på blandede lymphocyter er til bestemmelse af transplantationskompatibiliteten mellem donor (podning) og modtager (Park and Good, side 71. In Yunis, et al., Tissue typing and organ transplantation. 1973 Academic Press Inc., N.Y.).
Adjuvans-induceret arthritis i rotter repræsenterer 20 en systemisk inflammatorisk sygdom med knogle- og bruskændringer ligesom de, der iagttages i rheumatoid arthritis, men i et accelereret tidsrum (Pearson, Arth Rheum 7:80, 1964).
De fleste klinisk effektive terapeutiske stoffer 25 udviser i disse biologiske forsøg aktivitet, der er ækvivalent med den aktivitet, der iagttages med de værdifulde forbindelser (Fenichel and Chirigos, ed, Immune modulation agents and their mechanisms, 1984 Dekker, Inc, N.Y., and Billingham, 21:389, 1983).
30 Kontaktsensibilitetsreaktion over for DNFB i mus
Balb/c-hunmus (ca. 20 g, Charles River) sensibiliseres på det barberede abdomen med 25 μΙ^βΓ 0,5%’s 2,4-dinitro-fluorbenzen (DNFB, Eastman Kodak Co.) i en grundmasse af 4:1 acetone:olivenolie på dage 0 og 1. Mus øre-inficeres 35 med 20 eliter 0,2%'s DNFB i en grundmasse af 4:1 acetone:oli-venolie på 5. dagen. Et konstant areal af ørerne måles umid- 9 DK 170414 B1 delbart før infektion og 24 timer senere med et mikrometer. Hævelse i øret udtrykkes som forskellen i øretykkelse før og efter infektion i enheder på 10"4 cm ± S.A. Procentvis suppression beregnes som: 5 forbindelse behandlet-negativ kontrol % suppression = 1 - - x 100 positiv kontrol-negativ kontrol 10
Forbindelser indgives oralt fra dag -2 til 6.dagen og fremstilles i 0,25%'s "Methocel®" (Dow Chemical Co.). Kontroldyr modtager kun grundmassen (0,25%'s "Methocel®"). Negative kontroller sensibiliseres ikke på 0. og 1. dagen, 15 men øreinficeres på 5. dagen. Der anvendes 10 mus pr. gruppe. Resultater med forbindelser og terapeutiske stoffer anvendt klinisk er vist i tabel II og III.
£
Tabel II
10 DK 170414 B1 5 Dosis Hævelse i øre1 Suppression
Behandling (mg/kg) (Enheder ± S.A.) % ED50 10 Negativ Grundmasse 1,88 ± 1,32
Positiv Grundmasse 188,24 ±9,60 0
Dexame- 15 thason 0,2 134,49 ± 8,61 28,84 1,50 1.0 105,66 ± 6,25 44,31 5.0 60,43 ± 6,88 68,58 10.0 39,37 ± 5,33 79,88 20 Cyclosporin A 2,0 142,62 ± 9,50 24,48 70,00 10.0 169,11 ± 9,53 10,27 50.0 121,67 ± 9,55 35,72 100,0 19,81 ± 5,18 90,37 25
Methotrexat 0,4 181,10 ±7,52 3,83 9,00 2.0 154,43 ± 5,05 18,14 10.0 91,69 ± 8,20 51,80 20.0 69,72 ± 12,67 63,59 30
Eksempel 1 0,4 167,77 ±10,97 10,99 3,50 2.0 144,63 ± 12,19 23,40 10.0 15,49 ± 1,91 92,69 20.0 13,21 ± 2,97 93,92 35
Eksempel 2 0,4 131,95 ±5,92 30,20 0,95 2.0 65,05 ± 8,61 66,10 10.0 16,26 ± 2,77 92,28 20.0 12,07 ± 3,05 94,53 40 *Forøgelse af hævelse i øre fra 5. til 6. dagen, enhed = 10”4 cm.
Tabel III
11 DK 170414 B1 5 Dosis Hævelse i øre* Suppression
Behandling (mg/kg) (Enheder ± S.A.) % 10 Negativ Grundinasse 6,60+1,85
Positiv Grundinasse 185,70 ±9,37 0
Dexamethason 1,0 107,19 ±6,63 43,83
Cyclosporin A 20,0 188,73 ±7,26 - 1,69
Methotrexat 20,0 43,03 ± 5,33 79,66 15 Eksempel 3 20,0 36,20 ± 3,78 83,48
Eksempel 4 20,0 29,97 ± 2,62 86,95
Eksempel 5 20,0 90,09 ± 5,87 53,37
Eksempel 6 20,0 147,83 ± 11,76 21,14
Eksempel 7 20,0 159,89 ±8,64 14,40 20 Eksempel 8 20,0 160,66 ± 9,09 13,98
Eksempel 9 20,0 108,20 ± 6,81 43,27
Eksempel 10 20,0 145,49 ±5,99 22,45
Eksempel 11 20,0 52,96 ± 6,43 74,12
Eksempel 12 20,0 138,63 ±8,15 26,28 25 *Forøgelse af hævelse i øre fra 5. til 6. dagen, enhed = 10“4 cm.
12 DK 170414 B1
Human reaktion på blandede lvmphocvter Blod opnås ved venepunktur fra to ikke-beslægtede humandonorer. Mononukleare celler fra det . perifere blod (PBMC) isoleres fra disse prøver ved anvendelse af Leuco 5 prep-metoden (Becton-Dickinson). PBMC vaskes to gange i « phosphatpufret saltopløsning (uden calcium og magnesium), og de separate celleisolationer indstilles på hensigtsmæssige koncentrationer i mediet (RPMI 1640) suppleret med 20%’s human-AB-serum og 50 μΙ^βΓ/ιηΙ gentamicin. Celler fra donor 10 A (2 x 105) inkuberes med celler fra donor B (2 x 105) i rundbundede mikrotiterplader med 96 huller ved 37°C, 5% C02 i 6 dage. 18 timer inden cellerne høstes fra pladerne, pulseres alle huller med 1 μΟΐ 3H-thymidin. Celler fra pladerne høstes på 6. dagen, og 3H-thymidininkorporering bestem-15 mes ved hjælp af en scintillationstæller. Forsøgsresultaterne er vist i tabel IV.
Tabel IV
20 Forbindelse Ic50 (M)
Indomethacin > 10”6
Cyclosporin A 1,6 x 10“8 25 Methotrexat 2,5 x 10~9
Eksempel 1 9,6 x 10“9
Eksempel 2 2,5 x 10-8 13 DK 170414 B1
Adiuvans-induceret arthritis Lewi s-hanrotter (Charles River), der vejer 160 til 210 g, injiceres subkutant med 0,1 ml Freund's Complete Adjuvant indeholdende 5 mg M. butyricum/ml paraffinolie 5 (Difco Laboratories) i plantarområdet i poten på højre bagben. Paraffinolie injiceres til ikke-arthritiske kontroller.
Der anvendes 10 rotter pr. gruppe. Forbindelser fremstilles i 0,25%'s "Methocel®" (Dow Chemical Co.) med én dråbe '•Tween® 80" pr. 10 ml "Methocel®". Dyrene doseres hver dag 10 begyndende den dag, injektion i poten sker, indtil 18. dagen. Vægten for hvert dyr registreres hver anden dag, begyndende den dag, injektion i poten sker. På 18. dagen vejes dyrene, og volumen af den ikke-injicerede bagpote måles ved anvendelse af et Ugo Basile Volume Differential Plethysmometer.
15 Resultaterne er vist i tabel V.
Tabel V
14 DK 170414 B1
Ikke-injiceret 5 Gruppe Forbindelse Vægtforøgelse bagpote Suppression (AA) (mg/kg) (g) Volumen (ml) % »·' 10 A - Grundmasse 85,6 ± 4,8 1,12 ± 0,01 B + Grundmasse -20,3 ±2,9 1,88 ± 0,05 C + Eksempel 1 15 (10,00) -14,0 ± 4,2 1,87 ± 0,08 1,4 D + Eksempel 1 (17,5) 2,8 ± 5,3 1,72 ± 0,08 20,8 20 E + Eksempel 1 (25.0) 20,6 ± 6,3 1,34 ± 0,10 70,6 F + Eksempel 2 (2.0) -1,5 ± 3,6 1,62 ± 0,05 34,5 25 G + Eksempel 2 (10.0) 65,6 ± 5,2 1,15 ± 0,02 96,2 H + Eksempel 2* 30 (25,0)
Eksempel 1: ED50 = 21 mg/kg Eksempel 2: ED50 < 10 mg/kg 35 *Toksisk på 7. dagen 15 DK 170414 B1
Sammenfattet viser forsøgsresultaterne, at de ifølge den foreliggende opfindelse anvendelige forbindelser både har immunomodulerende og antiinflammatorisk effektivitet. Baseret på disse data må de ifølge opfindelsen anvendelige 5 forbindelser være effektive ved behandling af autoimmune sygdomme, f.eks. rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematous, dissemineret sclerose og myastenia gravis, som alle involverer T-lymphocytmedierede komponenter, der er ækvivalente med sådanne, der er kendte i kontaktsensibili-10 tetsmodellen. Aktiviteter i den humane reaktion på blandede lymphocyter angiver, at de her omhandlede forbindelser må være effektive til forhindring af transplantationsafstødning og podning versus værtsygdom. Disse forbindelser er også effektive i den adjuvans-inducerede arthritismodel og må 15 derfor være anvendelige antiinflammatoriske midler til behandling af kroniske inflammatoriske sygdomme, f.eks. rheumatoid arthritis, psoriasis og inflammatorisk tarmsygdom.
DOSISFORMER
20 Forbindelserne kan indgives til inhibering af tumorer på en hvilken som helst måde, der tilvejebringer kontakt af den aktive bestanddel med det sted, hvor midlet skal virke i organismen på et pattedyr. De kan indgives på en hvilken som helst konventionel måde, der er tilgængelig til anvendel-25 se sammen med farmaceutiske stoffer, enten som individuelle terapeutisk aktive bestanddele eller i en kombination af terapeutisk aktive bestanddele. De kan indgives alene, men indgives almindeligvis sammen med et farmaceutisk bærestof valgt på basis af den valgte indgiftsmåde og farmaceutisk 30 standardpraksis.
Den indgivne dosis vil være en tumorinhiberende mængde af en aktiv bestanddel og vil naturligvis afhænge af kendte faktorer, f.eks. de farmakodynamiske karakteristika af den specielle aktive bestanddel og dennes indgiftsmåde, mod-35 tagerens alder, helbred og vægt, arten og omfanget af symptomer, arten af samtidig behandling, hyppighed af behandling 16 DK 170414 B1 og den ønskede virkning. En daglig dosis af aktiv bestanddel kan almindeligvis være ca. 0,1 til 400 mg pr. kg legemsvægt.
1 til 100, fortrinsvis 10 til 50, mg pr. kg pr. dag er almindeligvis effektiv til opnåelse af de ønskede resultater.
5 Dosisformer (præparater), der er egnede til intern indgift, indeholder fra ca. 10-500 mg til ca. 500 mg aktiv bestanddel pr. enhed. I disse farmaceutiske præparater vil den aktive bestanddel almindeligvis være til stede i en mængde på ca. 0,5 til 95 vægt%, baseret på den totale vægt 10 af præparatet.
Den aktive bestanddel kan indgives oralt i faste dosisformer, f.eks. kapsler, tabletter og pulvere, eller i flydende dosisformer, f.eks. eliksirer, sirupper og suspensioner. Den kan også indgives parenteralt i sterile flydende 15 dosisformer.
Gelatinekapsler indeholder den aktive bestanddel og pulverformige bærematerialer, f.eks. lactose, saccharose, mannitol, stivelse, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre o.lign. Lignende fortyndingsmidler kan anvendes 20 til fremstilling af komprimerede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter med forsinket frigivelse til tilvejebringelse af en kontinuerlig frigivelse af den medicinske behandling over et tidsrum på flere timer. Komprimerede tabletter kan være sukkerovertrukne eller film-25 overtrukne til maskering af en eventuel ubehagelig smag og til beskyttelse af tabletten over for atmosfæren, eller de kan være enterisk overtrukne til selektiv disintegration i mave/tarm-kanalen.
Flydende dosisformer til oral indgift kan indeholde 30 farve- og smagsstofer til forøgelse af patientens accept.
Almindeligvis er vand, en hensigtsmæssig olie, fysio- c logisk saltopløsning, vandig dextrose (glucose) og beslægtede sukkeropløsninger og glycoler, f.eks. propylenglycol eller polyethylenglycoler, egnede bærestoffer til parenterale 35 opløsninger. Opløsninger til parenteral indgift indeholder fortrinsvis et vand opløseligt salt af den aktive bestanddel, 17 DK 170414 B1 egnede stabiliseringsmidler og, om nødvendigt, puf fer substanser, Antioxidationsmidler, f.eks. natriumbisulfit, natriumsulfit eller ascorbinsyre, enten alene eller kombineret, er egnede stabiliseringsmidler. Citronsyre og salte heraf samt 5 natrium-EDTA anvendes også. Desuden kan parenterale opløsninger indeholde konserveringsmidler, f.eks. benzalkonium-chlorid, methyl- eller propyl-paraben, og chlorbutanol.
Egnede farmaceutiske bærestoffer er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences. A. Osol, en standardhånd-10 bog inden for det her omhandlede område.
KAPSLER
Et stort antal enhedskapsler fremstilles ved at fylde todelte standard-hårdgelatinekapsler hver med 100 mg pulver-15 formig aktiv bestanddel, 175 mg lactose, 24 mg talkum og 6 mg magnesiumstearat.
En blanding af aktiv bestanddel i sojabønneolie fremstilles og injiceres ved hjælp af en positiv forskydningspumpe ind i gelatine til dannelse af blødgelatinekapsler 20 indeholdende 100 mg aktiv bestanddel. Kapslerne vaskes og tørres.
TABLETTER
Et stort antal tabletter fremstilles ifølge konven-25 tionelle metoder, således at dosisenheden er 100 mg aktiv bestanddel, 0,2 mg kolloidt siliciumdioxid, 5 mg magnesiumstearat, 275 mg mikrokrystallinsk cellulose, 11 mg majsstivelse og 98,8 mg lactose. Hensigtsmæssige overtræk kan påføres til forøgelse af den gode smag eller til forsinkelse 30 af absorption.
18 DK 170414 B1
INJEKTION
Et parenteralt præparat egnet til indgift ved injektion fremstilles ved at omrøre 1,5 vægt% aktiv bestanddel i 10 volumen% propylenglycol og vand. Opløsningen gøres iso-5 tonisk med natriumchlorid og steriliseres.
SUSPENSION
En suspension fremstilles til oral indgift, således at hver 5 ml indeholder 100 mg fint fordelt aktiv bestanddel, 10 200 mg natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitolopløsning, U.S.P, og 0,025 ml vanillin.
Samme dosisformer kan almindeligvis anvendes, når de her omhandlede forbindelser indgives trinvist sammen med et andet terapeutisk middel. Når de farmaceutiske stoffer ind-15 gives i fysisk kombination, skal dosisformen og indgiftsmåden vælges således, at de er forenelige med begge farmaceutiske stoffer. Egnede doser, dosisformer og indgiftsmåder er illustreret i tabel VI.
20 TABEL VI
Eksempler på NSAID, som kan kombineres med 4-quino-1incarboxy1syrer 25
Farmaceutisk stof Dosis (mg) Formulering Indgiftsmåde
Indomethacin 25 Tablet Oral 2-3 gange dagligt 30
Meclofenamat 50-100 Tablet Oral 2- 3 gange dagligt
Ibuprofen 300-400 Tablet Oral 35 3-4 gange dagligt
Piroxicam 10-20 Tablet Oral 1-2 gange dagligt 40 Sulindac 150-200 Tablet Oral 2 gange dagligt
Azapropazon 200-500 Tablet Oral 3- 4 gange dagligt 45
Claims (11)
1. Anvendelse af en forbindelse med formlen R5 fi4 JO^ (I) 10 hvori R er y _ _ 15 eller /—k (J y—phenyl; R1 er CH3CH2 (CH3) CH, alkyl med 5-12 carbonatomer, cyclohexyl, 20 25 —-eller ch2— DK 170414 B1 og når R er 5 t kan R1 desuden være alkyl med 3-4 carbonatomer, R2 er „ ·“ ‘-©C R3 er H, alkoxy med 1-3 carbonatomer eller alkyl med 1-2 carbonatomer, R4 er CO2H eller CC^R1-*·, R^, R^, R7 og R8 er uafhængigt af hinanden H, F, Cl, Br, I, CH3, CF3, SCH3 eller 15 CH2CH3, idet mindst to af substituenterne R^, R®, R7 og R8 er H, R9 og R9A er uafhængigt af hinanden H eller alkyl med 1-3 carbonatomer, R11 er (CH2)2_4NR9R9A, W, Y og Z er uafhængigt af hinanden H, F, Cl, Br, alkyl med 1-5 carbonatomer, N02, OH, CF3 eller 0CH3, m er 0 eller 1, eller et farmaceu-20 tisk acceptabelt salt deraf, under følgende forudsætninger: (1) R5, R6 og R7 kan ikke alle være H, (2) når R4 er C02CH2CH2N(CH3)2, R6 er CH2CH3, eller R7 er Cl, kan R1 ikke være cyclohexyl, (3) når R1 er cyclohexyl, og R3 er H, skal R6 være'
25 Cl eller F, men R6 og R8 kan ikke begge være Cl, og (4) når R8 er CH3, kan R7 ikke være Cl, til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythematosus, 30 dissemineret sclerose, myasthenia gravis, organtransplantationsafstødning, podning versus værtssygdom eller en kronisk 4 inflammatorisk sygdom hos et pattedyr.
2. Anvendelse ifølge krav 1,kendetegnet * ved, forbindelsen har formlen 35 DK 170414 B1 E5 E4 ιΛΛ/'3 • jOOU\ - Χ I! ' 10 hvori R1 er cyclohexyl, phenyl, phenyl substitueret med ét halogen, alkyl med 1-5 carbonatomer eller CF3, phenoxy eller phenoxy substitueret med ét halogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, R3 er H eller alkyl med 1-2 carbonatomer, R4 er C02H, et natrium- eller kaliumsalt deraf eller CC^R11,
15 R5 og R6 er uafhængigt af hinanden H, halogen, CH3 eller CF3, R7 og R8 er uafhængigt af hinanden H eller halogen, R11 er (CH2) 2-4NR9R9A, og R9 og R9A er uafhængigt af hinanden alkyl med 1-3 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, forudsat at R5, R6 og R7 ikke alle kan 20 være H, og at når R1 er cyclohexyl, og R3 er H, skal R6 være Cl eller F, men R6 og R8 kan ikke begge være Cl, og når R® er CH3, kan R7 ikke være Cl.
3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, forbindelsen har formlen 25 ES B4 E6 1 Ir3
30. IQl R1 35 DK 170414 B1 hvori R1 er cyclohexyl, 5 /7^* / -w O eller -°-o ^ ' ^2 / 10 R3 er H eller alkyl med 1-2 carbonatomer, R4 er CO2H, et natrium- eller kaliumsalt deraf eller CC^R11^ R^ og R® er uafhængigt af hinanden H, halogen eller CF3, forudsat at R5 og R6 ikke begge er hydrogen, R11 er (CH2)2-4NR9R9A, og 15 R9 og R9A er uafhængigt af hinanden alkyl med 1-3 carbonatomer, og W og Z er uafhængigt af hinanden H, halogen, alkyl med 1-5 carbonatomer eller CF3; forudsat at når R1 er phenyl eller phenoxy, og R5 er H, kan R6 ikke være Br, og at når Ri er cyclohexyl, og R3 er H, skal R6 være Cl eller F.
4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 2-(l,l'-biphenyl-4-yl)-5-chlor-3--methyl-4-quinolincarboxylsyre, natrium- eller kaliumsalt.
5. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 2-(1,1’-biphenyl-4-yl)-6-fluor-3- 25 -methyl-4-quinolincarboxylsyre, natrium- eller kaliumsalt.
6. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er 6-fluor-3-methyl-2- (4-phenoxyphenyl) --4-quinolincarboxylsyre, natrium- eller kaliumsalt.
7. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at forbindelsen er 2-(4'-brom-l,l'-biphenyl-4-yl)-6- -fluor-3-methyl-4-quinolincarboxylsyre, natrium- eller kali- 5 umsalt.
8. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet . ·.- ved, at forbindelsen er 2-(2'-fluor-l,l'-biphenyl-4-yl)-6- 35 -fluor-3-methyl-4-quinolincarboxylsyre, natrium- eller kaliumsalt. DK 170414 B1
9. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er kombineret med et ikke-steroidt, antiinflaxnmatorisk lægemiddel.
10. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet 5 ved, at forbindelsen er kombineret med et ikke-steroidt, antiinflammatorisk lægemiddel.
11. Anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at forbindelsen er kombineret med et ikke-steroidt, antiinflammatorisk lægemiddel. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18624388 | 1988-04-26 | ||
| US07/186,243 US4968701A (en) | 1988-04-26 | 1988-04-26 | 4-Quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK200289D0 DK200289D0 (da) | 1989-04-25 |
| DK200289A DK200289A (da) | 1989-10-27 |
| DK170414B1 true DK170414B1 (da) | 1995-08-28 |
Family
ID=22684181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK200289A DK170414B1 (da) | 1988-04-26 | 1989-04-25 | Anvendelse af et 4-quinolincarboxylsyrederivat eller et farmaceutisk egnet salt deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4968701A (da) |
| EP (1) | EP0339485B1 (da) |
| JP (1) | JP2650757B2 (da) |
| KR (1) | KR0134376B1 (da) |
| AT (1) | ATE87480T1 (da) |
| CA (1) | CA1333155C (da) |
| DE (1) | DE68905642T2 (da) |
| DK (1) | DK170414B1 (da) |
| IE (1) | IE64760B1 (da) |
| IL (1) | IL90055A (da) |
| MY (1) | MY106038A (da) |
| PT (1) | PT90363B (da) |
| ZA (1) | ZA893087B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5102883A (en) * | 1989-10-31 | 1992-04-07 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Pyrimidine biosynthesis inhibitors useful as immunosuppressive agents |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| US5135934A (en) * | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
| US6004979A (en) * | 1991-02-07 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel | Nitrogenous bicycles |
| MX9200299A (es) * | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US6077823A (en) * | 1991-03-11 | 2000-06-20 | Creative Biomolecules, Inc. | Method for reducing tissue damage associated with ischemia-reperfusion or hypoxia injury |
| US6194376B1 (en) | 1991-03-11 | 2001-02-27 | Creative Biomolecules, Inc. | Method for modulating inflammatory response comprising administering morphogen |
| US5409886A (en) * | 1993-02-18 | 1995-04-25 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 3-pyrroline-2-one derivatives and herbicidal compositions containing same |
| US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
| US5578609A (en) * | 1994-03-25 | 1996-11-26 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents |
| WO1996033717A1 (en) * | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Therapeutic composition for arthritis |
| WO1997042953A1 (en) * | 1996-05-10 | 1997-11-20 | Novartis Ag | Use of brequinar and derivatives in chronic rejection of allografts and xenotransplantation |
| ATE216366T1 (de) * | 1996-08-16 | 2002-05-15 | Pfizer | 2-aminobenzazepin-derivate und ihre verwendung für die behandlung von immunosuppression |
| US6103905A (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| AU757059B2 (en) | 1997-06-19 | 2003-01-30 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6376670B1 (en) | 1997-06-19 | 2002-04-23 | Sepracor Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
| AU2108099A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-16 | Procept, Inc. | Immunosuppressive agents |
| ES2336808T3 (es) | 2004-09-27 | 2010-04-16 | Novozymes A/S | Granulos de enzima. |
| KR20160079123A (ko) | 2013-11-22 | 2016-07-05 | 젠자임 코포레이션 | 신경변성 질병을 치료하기 위한 신규한 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR6592M (da) * | 1967-10-31 | 1968-12-30 | ||
| GB1334705A (en) * | 1970-06-19 | 1973-10-24 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing kynurenic acid derivatives |
| CH578533A5 (da) * | 1972-03-10 | 1976-08-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US4407803A (en) * | 1981-08-17 | 1983-10-04 | Abbott Laboratories | Antiinflammatory 1-(quinolinyl)-2-pyrazoline derivatives |
| US4680299A (en) * | 1984-04-30 | 1987-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof |
| US4625034A (en) * | 1985-02-04 | 1986-11-25 | Usv Pharmaceutical Corp. | 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives |
| US4847381A (en) * | 1987-08-31 | 1989-07-11 | American Cyanamid Company | 2-Phenyl-4-quinoline carboxylic acids |
-
1988
- 1988-04-26 US US07/186,243 patent/US4968701A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-04-20 DE DE8989107099T patent/DE68905642T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-20 AT AT89107099T patent/ATE87480T1/de active
- 1989-04-20 EP EP89107099A patent/EP0339485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-24 IL IL90055A patent/IL90055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 KR KR1019890005349A patent/KR0134376B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-04-24 PT PT90363A patent/PT90363B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 JP JP1103586A patent/JP2650757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-25 IE IE132889A patent/IE64760B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 DK DK200289A patent/DK170414B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-26 CA CA000597842A patent/CA1333155C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-26 MY MYPI89000544A patent/MY106038A/en unknown
- 1989-04-26 ZA ZA893087A patent/ZA893087B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU628045B2 (en) | 1992-09-10 |
| IE64760B1 (en) | 1995-09-06 |
| CA1333155C (en) | 1994-11-22 |
| US4968701A (en) | 1990-11-06 |
| IL90055A0 (en) | 1989-12-15 |
| PT90363A (pt) | 1989-11-10 |
| DE68905642T2 (de) | 1993-08-12 |
| PT90363B (pt) | 1994-08-31 |
| EP0339485B1 (en) | 1993-03-31 |
| ZA893087B (en) | 1990-12-28 |
| AU3332189A (en) | 1989-11-02 |
| EP0339485A1 (en) | 1989-11-02 |
| JP2650757B2 (ja) | 1997-09-03 |
| DE68905642D1 (de) | 1993-05-06 |
| JPH01313428A (ja) | 1989-12-18 |
| IE891328L (en) | 1989-10-26 |
| DK200289A (da) | 1989-10-27 |
| KR900016137A (ko) | 1990-11-12 |
| DK200289D0 (da) | 1989-04-25 |
| MY106038A (en) | 1994-03-31 |
| KR0134376B1 (ko) | 1998-04-21 |
| IL90055A (en) | 1993-05-13 |
| ATE87480T1 (de) | 1993-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170414B1 (da) | Anvendelse af et 4-quinolincarboxylsyrederivat eller et farmaceutisk egnet salt deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater | |
| ES2293993T3 (es) | Inhibidores de produccion de tnf-alfa. | |
| US7183285B2 (en) | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase | |
| CN103533833A (zh) | 降脂抗糖尿病剂 | |
| EP2012828A2 (en) | Compositions and methods for the treatment of cardiovascular disease | |
| JPS6197228A (ja) | ジヒドロピリジン類とａｃｅ阻害剤との配合物 | |
| US7163945B2 (en) | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase | |
| DK169607B1 (da) | Anvendelse af acyloxyalkanoylcholinsalt til fremstilling af lægemiddel til behandling af neuropsykiatriske tilstande, såsom demens | |
| CN115160299A (zh) | 一类黄嘌呤氧化酶抑制剂 | |
| US8822519B2 (en) | Compound with agitation effect on peroxisome proliferator-activated receptor process for its preparation and use thereof | |
| US8853259B2 (en) | Metformin derivatives for treating diabetes and diabetes complications | |
| WO2014170873A1 (en) | Compounds with a sirtuin inhibiting activity | |
| JPH06234637A (ja) | 腫瘍壊死因子アルファを阻害するためのレフルノミドの使用 | |
| US5084462A (en) | 4-quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents | |
| JP2000506876A (ja) | ２―（３ｈ）―オキサゾロン誘導体およびｃｏｘ―２阻害剤としてのそれらの使用 | |
| US20140329839A1 (en) | New Crystalline Form of Pemirolast | |
| CA2423631A1 (en) | 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation | |
| CA2347939C (en) | Composition for the treatment of rheumatism, hepatitis or pancreatitis | |
| RU2213577C2 (ru) | Фармацевтический препарат | |
| WO2008061647A1 (en) | Use of a compound as vegf inhibitor | |
| CA2772907C (en) | Selective antibacterials for clostridium difficile infections | |
| WO1992007833A1 (en) | Novel dihydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use of dihidroquinoline derivatives as modulators of the arachidonic acid cascade | |
| JP2002293745A (ja) | 慢性関節リウマチ治療剤 | |
| CA2069313A1 (en) | Pyrimidine biosynthesis inhibitors useful as immunosuppressive agents | |
| US11987563B1 (en) | 3-cyano 4,5-diphenyl furan-2-carboxamides as antitubercular agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |