JPH025735B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （式中、R₁は低級アルキル基を示し、R₂は低
級アルキル基、アラルキル基またはアリール基を
示す。また、R₁とR₂は一緒になつてそれらが結
合している窒素原子と共に環状イミノ基を形成し
てもよい。R₃は水素原子、低級アルキル基また
はフエニル基を示し、R₄は水素原子、低級アル
キル基またはハロゲン原子を示す。） で表わされるオキサジン誘導体及びその薬理上許
容し得る塩を有効成分とする免疫調節剤に関する
ものである。 近年、種々の理由により抑制された免疫能を回
復させたり、生常な免疫機能を強化することによ
つて、病原寄生体の生体内侵入増殖や、悪性腫瘍
の如き生体内に生じた異物の増殖に対する抵抗性
を増加させる、所謂宿主介在型薬剤としての非特
異的免疫調節剤の重要性が著しく増加しつつあ
る。例えば、腫瘍の発生生育に伴なつて患者の免
疫能が低下するため、腫瘍の生育及び転移が加速
度的に増加する一方、感染抵抗性も減弱して重篤
な状況に至ることが多いが、これに対しこの種薬
剤の緊急な必要性が叫ばれている。更に従来から
の腫瘍に対する療法として汎用されている外科手
術、放射線療法、化学療法は、腫瘍除去に必須で
ある一方、一時的にせよ患者の免疫能を低下させ
ることが知られており、これを補償するためにも
免疫調節剤の重要な役割が期待される。特に最近
注意を集めている日和見感染は、このような免疫
能の低下に基くものであり、しかも通常の抗菌剤
による治癒が困難な場合が多いので、有効な免疫
調節剤の必要度は高い。又、一般健康人にあつて
も、老令化その他の原因で免疫能が低下し、腫瘍
や病原菌による感染の増加につながることが知ら
れ、これに対する予防的措置も重要な課題となつ
ている。更にこの種薬剤には異状に高められた免
疫反応を抑制調節し、例えばリウマチ性関節炎な
どの自己免疫疾患にも適用出来る可能性がある。 本発明者らは、このような目的に使用しうる免
疫調節剤を種々検索した結果、農業用殺菌剤また
は鎮痛作用を有する医薬品としてすでに公知であ
る（特許公報、特公昭54−20504号参照）前記一
般式（）に示されるオキサジン化合物に免疫調
節作用があることを発見して本発明を完成させ
た。 本発明において用いられる好適な化合物として
は、例えば前記一般式（）においてR₁がメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチルのような炭素
数１乃至４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル
基を示し、R₂がメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチルのような炭素数１乃至４の直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基、ベンジル、フエネチルの
ようなアラルキル基またはフエニルのようなアリ
ール基を示し、またR₁とR₂は一緒になつてそれ
らが結合している窒素原子と共に形成する１−ピ
ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペ
ラジニルのような環状イミノ基を示し、R₃が水
素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル
のような炭素数１乃至４の直鎖状若しくは分枝鎖
状のアルキル基またはフエニル基を示し、R₄が
水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ルのような炭素数１乃至４の直鎖状若しくは分枝
鎖状のアルキル基またはフツ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素のようなハロゲン原子を示す化合物またはそ
の塩酸塩、臭化水素酸塩のような無機酸塩若しく
はクエン酸塩、酒石酸塩のような有機酸塩をあげ
ることができる。 上記の化合物の製法に関しては特公昭54−
20504号公報に記載されている。 次に本発明の化合物（）が免疫調節作用を示
すことを具体的に下記化合物を用いた以下の実験
例によつて示す。 実験例 １ 担ガンマウスの免疫機能に対する効果 エールリツヒ・ガン細胞移殖ICR−JCL系
（雌）マウスを担ガンマウスとして用い、BCGを
抗原とし、遅延型アレルギー反応をマウス足蹠反
応により調べた。 即ち、免疫９日前に、エールリツヒ・ガン細胞
２×10⁶個をマウス皮内に投与、マウスを担ガン
状態とし、500μｇのBCGを１群10匹の担ガンマ
ウス皮下に投与して免疫し、14日後に後肢足蹠に
BCGを再接種後24時間経過した時点での足蹠の
腫脹を測定した。対照として正常マウスを使用し
た。被験化合物は、免疫前４日及び２日に投与し
た。検体は0.25％CMC含有生理食塩水に懸濁又
は溶解して投与した。結果を表１に示す。 なお表中の足蹠腫張回復率は次の式に従つて計
算した値である。 足蹠腫張回復率＝100−［［（正常対照動物の足蹠腫張
−担ガン被検化合物投与動物の足蹠腫張） ／正常対照動物の足蹠腫張−担ガン対照動物の足蹠
腫張）］×100］

【表】

【表】 この結果に見られるように細胞性免疫能の回復
が認められた。 実験例 ２ 移植腫瘍に対する効果 C₃H／Heマウス（雌、８週令）の腋窩部皮下
に同系のマウス乳癌MM−46癌細胞２×10⁶個を
移植し、化合物(5)を腫瘍移植後１日目より８回腹
腔内に投与した。腫瘍移植後25日目に腫瘍の径を
測定し、対照群のそれと比較して腫瘍抑制率を算
定し、更に、腫瘍移植後45日目には、腫瘍完全消
失率を調べた。検体は生理食塩水に溶解し、１〜
４曰目及び７〜10曰目に投与した。結果を表２に
示す。比較のためレバミソールを同様に投与し
た。

【表】 実験例 ３ アジユバント関節炎に対する効果 ルイスラツト（雄、７〜８週令）の右後肢皮内
にアジユバントを投与し、14日目の腫張を体積増
により判定した。一群５匹について化合物(5)を、
アジユバント投与３日前、当日、３日後及び６日
後に、各々0.3mg／Kgを生理食塩水に溶かし、腹
腔内投与し、非投与群５匹と比較した結果、表３
の如く有意の腫張抑制が認められた。比較のため
レバミソール10mg／Kg／回を同様に投与した。

【表】 実験例 ４ 肺炎桿菌と緑膿菌による感染症に対する効果 ddy系マウス（雄、体重約20ｇ）を、１群20匹
として検討した。化合物(5)0.1mg／Kg相当を生理
食塩水に溶解し、マウス尾静脈内に投与した。１
日後、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）６−
848株、または、緑膿菌（Pseudomonas
aeruginosa）４−1001株を、それぞれ10⁵〜10⁶個
マウス腹腔内に攻撃した。菌攻撃後、５日目のマ
ウスの生存匹数を表４に示す。使用した肺炎桿菌
および緑膿菌による感染症において、化合物(5)投
与群は著しく生存匹数を増加させた。

【表】 上記の実験例で認められるように、例えば腫瘍
を移植して細胞性免疫能を低下させたマウスに、
本化合物を経口、または非経口投与すると、著し
い免疫能の回復が見られた。またマウスによる抗
腫瘍効果を検討した結果、強力な治療効果が認め
られた。更に、自己免疫病モデルとして汎用され
るラツトアジユバント関節炎による実験でも、有
意の抑制効果が見られる一方、肺炎桿菌、緑膿菌
感染に対しても有効で、日和見感染防禦に有用で
あることが認められるなど、注目すべき結果が得
られた。本発明の化合物の有効量は、化合物の種
類、投与法などにより異なるが、例えば化合物(5)
の場合では0.03〜10mg／Kgと巾広い範囲の用量に
亘つた。これは、一般に免疫調節剤の有効用量域
が狭い場合が多い事実に対し、極めて有利な性質
である。また、毒性は一般に低く、例えば化合物
(5)のマウスでの急性毒性は、腹腔内投与におい
て、100mg／Kgでは０／３、300mg／Kgでは２／４
であつた。 以上、説明したごとく、本発明の前記一般式
（）で表わされるオキサジン誘導体は免疫調節
剤として有用であり、通常の処方によつて経口的
または非経口的に投与することができる。経口的
には錠剤、顆粒剤、カプセル剤または散剤などの
医薬用製剤にして用いられ、非経口的投与では、
特に皮下、静脈、筋肉内注射のほか、直腸坐剤、
粘膜適用剤などの医薬用製剤として用いられる。
これらの製剤において常法に従つて主薬にPH調整
剤、溶解補助剤、安定化剤、賦形剤などの添加も
可能であり、また、必要に応じて結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加え
てもよい。投与量は症状により異なるが、通常成
人に対する１回投与量は、主薬として経口投与の
場合0.01mg〜300mgであり、１日１回、または症
状によりそれ以上投与することもできる。また、
他剤、たとえば一般に汎用されている抗悪性腫瘍
剤、抗菌剤、抗炎症剤などとの併用も可能であ
る。 次に製剤例をあげて説明を加える。 製剤例 経口用カプセル剤 ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−クロロ−６
−フエニル−１，３−オキサジン−４−オン
（化合物(5)） ５mg 乳糖 174mg トウモロコシ澱粉 30mg ステアリン酸マグネシウム １mg 計 210mg 上記処方の粉末を混合し、20メツシユのふるい
を通した後、この粉末210mgを４号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は低級アルキル基を示し、R₂は低
   級アルキル基、アラルキル基またはアリール基を
   示す。また、R₁とR₂は一緒になつてそれらが結
   合している窒素原子と共に環状イミノ基を形成し
   てもよい。R₃は水素原子、低級アルキル基また
   はフエニル基を示し、R₄は水素原子、低級アル
   キル基またはハロゲン原子を示す。） で表わされるオキサジン誘導体及びその薬理上許
   容し得る塩を有効成分とする免疫調節剤。