CN103156845B - 具有免疫调节活性的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有免疫调节活性的化合物,以及式I化合物在制备用于治疗肿瘤坏死因子介导的、可经抑制白介素-10?(IL-10)治疗或缓解的免疫病理学病症和疾病的药物中的用途,I中,R1-5?表示1-5个独立选自氢、硝基、氰基、C1-C3-烷基、卤素、羧基、氨基、三氟代甲基、羟基、C1-C3-烷氧基的取代基,X是氢、卤代基、N3、SH、=O、=CH2、任选被上述R1-5取代的芳环(优选苯环)、氨基、单或双取代氨基,其中的取代基选自任选被上述R1-5基团取代的C1-C4烷基、苯基或苄基,Y是氢、烷基C1-C4、氨基或式-(CH2)0-1A基团,其中A是任选被上述R1-5个基团取代的芳环优选苯环,前提是当X和Y是氢是,R1-5不能表示4-羟基或4-烷氧基。
Description
本申请是2006年3月14日提交的题为“具有免疫调节活性的化合物”的国家申请号为200680016135.0(PCT/EP2006/002319)的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及化合物治疗由细胞因子包括但不限于与NFkB活动过强相关或不相关的肿瘤坏死因子(TNF)α、白介素(IL)1β、IL-10介导的自身免疫疾病、慢性炎症、免疫介导的疾病、病理性病症和可经抑制细胞因子包括但不限于TNF-α、TNF-β、IL-1β和IL-10和/或NFkB激活治疗或缓解的病理性病症的用途。
背景技术
对涉及自身免疫疾病、慢性炎症或其它免疫诱发的疾病的发作的免疫致病途径的更好的了解,使得可确定细胞因子,例如,TNF-α、TNF-β、IL-1β、IL-12、IL-18和IFN-γ在T-细胞诱发的自身免疫疾病中所起的关键作用。尤其是,在类风湿性关节炎的发病机理中,预见到TNF-α的关键致病作用的实验证据已经作为特定的抑制剂被成功地转化到临床阶段,即中和性单克隆抗体[英夫利昔单抗,Humana]和TNF受体融合蛋白[Embrel]目前被批准用于治疗RA患者。
双盲临床研究已经证明,TNF的中和作用可完全消除初期的炎症。与消炎的乙酰水杨酸相比,特定的TNF-α抑制剂可预防炎症。首先,治疗患有晚期疾病的患者。一旦药物治疗取得非常有益的成功,医师就开始治疗早期疾病的患者。目前,正用抗-TNFα药物治疗其它自身免疫疾病,包括克罗恩氏病和银屑病。然而,特定TNF-抑制剂的制备是复杂和昂贵的。而且,抗-TNF抑制剂只能胃肠外给药,且它们的长期使用可能涉及发展成肺结核的较大风险。
为发现抑制内生TNF和可能的其它细胞因子,包括IFN-γ、IL-1、IL-12、IL-18或其它细胞因子的合成和/或作用的可口服小化合物,特异性TNF-抑制剂对类风湿性关节炎、克罗恩氏病和银屑病的有益作用的示范已经产生效果。
自身免疫疾病是免疫诱发的疾病,可根据被进攻的器官,根据被自身抗体或T-细胞诱发的进攻机理和往往被细胞因子介导的慢性炎症过程的发展对其定义。累积的证据表明,自身免疫现象是动脉粥样硬化、精神病学疾病精神分裂症、癫痫症、秃发、消化性溃疡病和其它疾病的重要致病原因。
自身免疫疾病可影响一切器官或组织。有影响神经系统的自身免疫疾病,例如,多发性硬化。这种严重的疾病损坏大脑并导致麻痹。影响神经系统的其它自身免疫疾病有重症肌无力和格-巴二氏综合征。重症肌无力这种病的特征在于肌肉极其虚弱,其中从神经向肌肉传送电脉冲的受体被坏。没有传送,就没有肌肉收缩,并因而发展成肌肉虚弱。在感染或接种后,可能发生格-巴二氏综合征。
有影响关节的的自身免疫疾病,例如,狼疮和导致关节畸形的类风湿性关节炎。最终,有损坏心脏、肾和肺的自身免疫疾病。
发明内容
已经公开作为磷酸二酯酶型IV的抑制剂(US5716967)、纤维蛋白原受体拮抗剂(US5849736)、TNF释放抑制剂(US6114367)和作为巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)拮抗剂(WO02/100332)的异唑啉化合物。
目前已经发现,不同于US5716967、US5849736和WO02/100332中所公开的那些在苯环的对位无羟基或烷氧基的式I化合物抑制IL-1β、TNF-α和IL-10合成和预防NFkB激活。
在式I中,R1-5表示独立选自氢、硝基、氰基、C1-C3-烷基、卤素、羧基、氨基、三氟代甲基、羟基、C1-C3-烷氧基的1-5个取代基,
X是氢、卤代基、N3、SH、=O、=CH2、任选被上述R1-5基团取代的芳环(优选苯环)、氨基、单或双取代的氨基,其中取代基选自任选被上述R1-5基团取代的C1-C4烷基、苯基或苄基;
Y是氢、烷基C1-C4、氨基或式-(CH2)0-1A的基团,其中A是任选被上述R1-5基团取代的芳环(优选苯环);
前提是,当X和Y是氢时,R1-5不能表示4-羟基或4-烷氧基。
某些式I化合物为已知的或可经已知方法制备。Synth.Comm.,1998,28(13),2457-2466和Synth.Comm.,1997,27(16),2733-2742已经报导其中R和R′二者为氢和4,5-二氢异唑啉环系统的化合物。
因此,在本文献中所描述的发明涉及式I化合物在治疗可被与失调的活化NFkB有关或无关的TNFα、TNF-β、IL-1β和/或IL-10的抑制所缓解的那些疾病的药物制备中的用途。优选的式I化合物是3-苯基-4,5-二氢-5-异唑乙酸(下文称为GIT27)和3-苯基-5-异唑乙酸和它们的药学上可接受的盐,例如,钠、钾、钙盐等。特别优选GIT27。
本发明化合物特别用于治疗经与NFkB活化相关或无关的TNFα、TNF-β、IL-1β和/或IL-10所介导的人疾病。所述疾病包括免疫性炎症、自体免疫和感染性疾病包括类风湿性关节炎、克罗恩氏病、银屑病和炎性皮肤病、1型糖尿病、HIV感染、癌症、缺血-再损伤、肝炎、多发性硬化、格-巴二氏综合征和急性移植物排斥的预防。
因此,本发明还涉及药用组合物,它含有作为与适用载体或溶媒混合的活性成分的式I化合物。
发明详述
已经在体外和体内广泛研究GIT-27的药理学活性。更具体地,已经根据已知和充分确定的方法,进行下列实验:
-淋巴网状细胞增生、TNF-α、干扰素(IFN)-γ、IL-1β、IL-10和MIF合成/分泌;
-人巨噬细胞中的NF-kB活化;
-LPS诱发的小鼠致死率;
-角叉菜胶诱发的小鼠胸膜炎;
-II型胶原诱发的小鼠关节炎;
-唑酮-诱发的小鼠过敏;
-经多种低剂量链脲霉素诱发的小鼠免疫炎性糖尿病;
-化学诱发的小鼠结肠炎;
下文总结进行这些上列实验所得的结果。
GIT27对淋巴细胞的增殖和对通过巨噬细胞和淋巴细胞的TNF、IFN-γ、IL-10和MIF合成和分泌的体外作用
自正常小鼠分离腹膜的巨噬细胞(PM)和脾的单核细胞(SMNC),于营养培养基中培养并在无或有GIT27的情况下分别用LPS和/或ConA刺激。结果明确表明,GIT27通过PM和SMNC显著抑制TNFα的生成,并通过PM抑制IL-1β、IL-10的生成。GIT27对在任一细胞类型中的MIF表达,对SMNC增殖和对经SMNC的IL-10和干扰素(IFN)γ生成完全没有影响。
淋巴细胞和巨噬细胞的增殖和细胞因子合成能力分离自GIT27处理过的小鼠。
进行这些实验以研究用GIT27腹腔内(i.p.)或口服(p.o.)处理小鼠是否会影响SMNC的增殖响应和来自经分离的PM和SMNC的IL-1β、IL-10、TNF-α、IFN-γ和MIF的生成。PM和SMNC分离自经GIT27体内连续7天i.p.(0.5mg/小鼠)或p.o.(2.5mg/小鼠)处理过的小鼠,或分离自接受GIT27溶媒(Na2HPO4/H2O)的对照动物,或未经任何处理。在最后GIT27处理之后24小时,收集PM和SMNC,以进一步体外刺激和分析。
该活体外实验清楚表明,在对促分裂刺激表现出正常方式的MIF表达的同时,分离自GIT27处理过的小鼠的PM’s显示出IL-1β、TNFα和IL-10的被削弱的合成。另一方面,经刺激,分离自GIT27处理过的小鼠的SMNC表现出正常的增殖能力,正常生成TNF-α、IL-1β、IL-10和IFN-γ的能力,和MIF表达的正常表达方式。
从″体外″和″活体外″实验的结果一致表明,GIT27经PM下调IL-1β、TNF-α和IL-10的生成,而不改变SMNC生成IFN-γ的能力,也不影响经PM和SMNC的MIF表达。相反,″体外″实验表明,GIT27经SMNC减少TNF-α生成,尽管″活体外″实验并不支持这一证据。
在人巨噬细胞中,GIT27对NF-kB活化的作用
来自体外测试的结果表明,在单核细胞衍生的人巨噬细胞中,GIT27以剂量依赖方式有效地抑制LPS诱发的NF-kB的DNA结合。这些结果为GIT27的作用机理提供证据,并暗示GIT27对IL-1β、TNF-α和IL-10的巨噬细胞合成所发挥的抑制作用可能次于NF-kB结合到DNA的抑制作用。
体内GIT27对LPS-诱发的致死率的作用
该体内研究表明,给予小鼠治疗量的GIT27有效地降低LPS-诱发的致死率。
如所预料的,大部分未经处理或接受GIT27溶媒的对照小鼠3天内死于LPS-攻击。在该观察期之后,存活的小鼠的一周跟踪研究显示出完全的临床痊愈。相反,经p.o.或i.p.以剂量依赖方式用GIT27处理使小鼠免受LPS的致命作用。p.o.给药时,在剂量为2.5mg/小鼠时,GIT27是有效的,且所用剂量超出1.5-3mg/小鼠。i.p.给药时,GIT27表现出在剂量依赖免于LPS-诱发的致死率下的更宽的治疗窗0.25-0.5mg/小鼠。在预防方案(例如,先于LPS约24和约1小时)下,经p.o.和i.p.以相同剂量给药时,GIT27也能显著降低LPS-诱发的致死率。
GIT27对角叉菜胶(CAR)诱发的胸膜炎的作用
GIT27有效抑制CAR-诱发的小鼠胸膜炎。用CAR攻击和未处理或用GIT27溶媒处理的所有小鼠都产生急性胸膜炎,在肺中产生混浊的分泌物、PMNs浸润和髓过氧化物酶(MPO)活性积聚。相反,用GIT27预防性治疗减少肺中的分泌物生成、PMNs浸润和髓过氧化物酶(MPO)活性积聚,并发挥与有效的保护作用,它与采用用作阳性对照药物的小鼠TNF-α抗体处理下所实现的作用相当。
GIT27对II型胶原诱发的关节炎(CIA)的作用
为评估GIT27对关节炎的疗效,连续10天处理患有II型CIA的小鼠。在小鼠表现临床评分>1时,开始处理。在相同的实验方案下,用GIT27溶媒处理对照小鼠。
随着关节炎临床评价的逐渐增加和严重后爪水肿,经溶媒处理的对照小鼠快速发展成II型CIA的完全的临床症状。如组织学评价确定的逐渐增加的高关节炎组织学评分所显示的那样,严重的炎性关节炎反映出这种临床图谱。相反,具有更低的临床和组织学关节炎评分的GIT27处理过的小鼠比溶媒处理过的小鼠表现出明显更慢的关节炎病的进程。用GIT27预防性治疗对小鼠的II型CIA产生显著的抗炎效果,引起与该疾病的发展相关的临床和组织学参数的明显降低。GIT27的疗效比得上阳性对照药物地塞米松。
GIT27对唑酮诱发的皮炎的作用
唑酮诱发的过敏性是一种免疫介导的皮炎,它可经对唑酮的两次上表皮暴露诱发。虽然首次对小鼠使用唑酮使小鼠敏感,但第二次才引起过敏性反应。在上表皮第二次暴露于唑酮后,皮炎表现出现18小时,耳厚度和重量明显并逐渐增加。计划用两套实验进行体内研究,以评估GIT27的药理学活性。在第一套中,在敏感阶段期间或之前处理小鼠。该实验表明,经GIT27溶媒处理或未处理的小鼠的耳厚度和重量明显且逐渐增加。相反,如耳厚度和重量的增加所测出的那样的耳的炎性肿涨受到GIT27的显著抑制。在相同条件中,地塞米松减少耳的厚度而不是耳的重量。
为评价GIT27对唑酮诱发的皮炎的诱发阶段的作用,在第二次上皮暴露于唑酮后,当免疫炎性响应进程开始时,用GIT27处理1小时。在这种实验方案下,GIT27仅部分影响过敏性皮炎的发展。与对照动物比较,经GIT27处理过的小鼠只表现出耳厚度而不是耳重量的显著减少。在该实验方案中,地塞米松不影响耳厚度和重量的增加。
该实验的结果表明,当按照预防性方案,即先于疾病的敏感阶段给予GIT27时,用GIT27处理可成功地抑制经重复的上皮暴露于唑酮所诱发的皮炎。
然而,如果第二次暴露于唑酮后(诱发阶段),对小鼠给药1小时,在预防或阻止唑酮诱发的皮炎发展方面,GIT27效果更差。但是,鉴于相同实验方案下所缺乏地塞米松的作用,这种作用得到药理学关注。既然地塞米松是广泛且有效用于人的炎性皮肤病的局部治疗的有效免疫抑制剂,因全身或局部用于治疗免疫介导的或1型细胞因子依赖的皮肤病,例如,银屑病、某些形式的寻常性天疱疮和移植物抗宿主病期间的皮肤脉管炎,GIT27表现出药理学潜力。
GIT27对链脲霉素诱发的糖尿病的作用
用GIT27i.p和p.o.处理抑制CBA/H小鼠经多次低剂量链脲霉素诱发的糖尿病的临床发展。在注射MLD-STZ后,CBA/H小鼠患上持续超过2周时间的高血糖症。如所预料的,在注射MLD-STZ后,用GIT27溶媒i.p.或p.o.处理过的CBA/H对照小鼠患上伴有持续超过2周时间的高血糖症糖尿病。相反,当用GIT27i.p处理小鼠时,MLD-STZ的致糖尿病作用显著减少。当p.o.给药时,该药物也能显著减少高血糖症的发展。
经i.p.或p.o.用GIT27预防处理成功抑制高血糖症的发展,这种发展继发于连续5天注射STZ后的细胞诱发的β细胞免疫损害。当i.p.或p.o.提供时,该药物是有效的。这些结果表明,GIT27具有药理学性质,值得进一步考虑在早期治疗人1型糖尿病(T1D)及预防个体疾病发展的风险方面,例如,T1D患者的那些一级旁系表现出与高风险T1D发展有关的代谢(胰岛素分泌缺乏)和免疫参数(抗-β细胞自身抗体,HLA单体型(haplotypes))的临床用途。
GIT27对DNB诱发的结肠炎的作用
在用二硝基苯磺酸(DNB)攻击后的5天内,小鼠患上结肠炎。根据肉眼评分评估病的严重性。溶媒处理过的对照小鼠和未处理小鼠随着可预见的和逐渐的炎症和体重损失的增加,患上结肠炎。在经GIT27(p<0.001)处理过的那些动物中,炎性结肠炎的进程明显变慢。与对照组比较,GIT27处理过的动物在体重损失方面表现出明显的降低。与这些数据相一致,当与对照组比较时,随着DNB诱发的结肠炎的发展,用GIT27处理过的小鼠的结肠重量的增加显著降低。
取出对照小鼠和GIT27处理过的小鼠的结肠,切片,固定并用苏木精和曙红着色。DNB诱发结肠炎前用GIT27处理过的动物中,观察到在炎性细胞浸润、粘膜和肌肉损害及壁增厚方面的减少。组织学明确显示,与对照小鼠相比,经GIT27处理的小鼠的组织损害显著减轻。这些数据确认GIT27在结肠炎中的抗炎功效。组织髓过氧化物酶活性是评估炎性细胞(主要是中性粒细胞)浸润的充分确立的指标。在从GIT27处理过的小鼠和从对照小鼠收集的结肠组织中所测定的髓过氧化物酶活性明确表明,诱发结肠炎后5日,与对照组(p<0.0001)相比,GIT27处理过的小鼠显示出炎性细胞浸润的显著降低。该结果类似于中性粒细胞浸润相同的组织学标本的减少。在DNB-诱发的动物中,我们计算出平均值8.9±1.2(均值±SD)细胞/高效区域(high-powerfield),而在经GIT27(p<0.0001)预处理过的DNB-诱发的动物中,只有3.37±0.8细胞/高效区域。这些数据证实,用GIT27处理有效地保护测试动物不患经给予DNB所诱发的结肠炎。该数据表明,该药物有希望可用于治疗人IBD。
GIT27对免疫诱发的疾病如自身免疫疾病和慢性炎症的作用
采用GIT27所得到的体外和体内结果表明,为治疗经免疫机制介导的那些疾病,例如,自身免疫疾病和慢性炎症和某些皮肤病和内分泌疾病,该分子具有成为一种重要药物的药理学潜力。一般说来,在被IL-1β、TNF或其它细胞因子介导的那些疾病的治疗方面,GIT27具有潜力。
由于IL-10抗炎性质(WorldJ.Gastroenterol.,10:620,2004),GIT27对该细胞因子的巨噬细胞合成所发挥的抑制作用可能表现出与在免疫炎性疾病方面的该药物的用途不一致。但是,在不同的啮齿动物模型,例如,内毒素诱发的眼色素层炎(J.Immunol.,1995,155:4090-4)、1型糖尿病(J.Immunol.2000,165:2841-9)、系统性红斑狼疮(ArthritisRheum.2000,43:1790-800.)和实验性自身免疫睾丸炎(Cytokine.2003,22:50-3.)中,已经使IL-10表现出发挥促炎效果。因此,可能在某些情况下,IL-10合成的减少会实际上增加药物的抗炎效果。这也与为治疗自身免疫疾病而广泛用于临床情况下的环孢菌素A也体外下调IL-10合成(J.ExpMed.199317:551-5)的事实相一致。此外,既然IL-10的过度生成已经被认为在某些癌症(ImmunolRev.2004Dec;202:223-36.;BrJHaematol.2003,122:927-33)和HIV感染(Blood.2003,101:2514-20.)中起到致病作用,针对这些疾病中这种药物的潜在的研究,GIT27下调这种细胞因子合成的能力是潜在的基本原理。
出于治疗用途的考虑,将以根据已知方法制备的、与常规载体或赋形剂混合的适用组合物的形式,经口、胃肠外、透皮或透粘膜途径给予式I化合物。剂量将取决于几个因素,例如,病理学严重性、患者种类(年龄、性别和体重),总之将被熟练的从业医师根据该药物的毒理学和药物动力学性质容易地确定。
GIT27的制备
使苯甲醛(1,32.8mmol)和羟胺盐酸盐(33mmol)溶解于甲醇(100ml),随后加入碳酸钠(65mmol)。彻夜反应得到95%的肟衍生物(2,30.4mmol)。用DMF(100ml)中的N-氯代琥珀酰亚胺(31.6mmol)氯化肟定量提供氯代肟(3)。再使化合物3溶解于THF/H2O(*0/20)中,用3-丁烯酸酯(24.5mmol)和碳酸钠(73.6mmol)处理。完成后(12h),用乙酸乙酯萃取产物,用盐水洗涤有机萃取物,经硫酸镁干燥。从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶GIT-27。经1H-NMR,13C-NMR和质谱确定结构。日剂量方案大概会在例如0.1-10mg/kg体重的大范围内变化。
Claims (1)
1.3-苯基-4,5-二氢-5-异唑乙酸及其药学上可接受的盐在制备治疗结肠炎的药物中的用途。
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