SK88795A3 - Alpha-(4-chlorphenyl)-4-/(4-fluorphenyl)methyl/-piperidine-1- -ethanole esters, method of their preparation, medicaments created with these esters and pharmaceutical agents containing these esters - Google Patents

Alpha-(4-chlorphenyl)-4-/(4-fluorphenyl)methyl/-piperidine-1- -ethanole esters, method of their preparation, medicaments created with these esters and pharmaceutical agents containing these esters Download PDF

Info

Publication number
SK88795A3
SK88795A3 SK887-95A SK88795A SK88795A3 SK 88795 A3 SK88795 A3 SK 88795A3 SK 88795 A SK88795 A SK 88795A SK 88795 A3 SK88795 A3 SK 88795A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
esters
piperidine
methyl
alpha
compounds
Prior art date
Application number
SK887-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Paul Thenot
Jonathan Frost
Patrick Lardenois
Maria C Renones
Alexander Wick
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of SK88795A3 publication Critical patent/SK88795A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Estery alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-1etanolu, spôsob ich prípravy, liečivá tvorené týmito estermi a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto estery
Oblasť techniky
Vynález sa týka esterov alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4fluórfenyl)metyl/piperidín-l-etanolu, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu
R
v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 19 uhlíkových atómov, ktorá je lineárna alebo prípadne rozvetvená alebo/a prípadne obsahuje etylenickú väzbu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylmetylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo fenylmetylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu.
Štruktúra zlúčenín podľa vynálezu obsahuje jeden asymetrický uhlík a tieto zlúčeniny môžu teda jestvovať vo forme opticky čistých enantiomérov alebo vo forme zmesí týchto enantiomérov. Ináč sa môžu vyskytovať tiež vo forme voľných zásad alebo vo forme adičných solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu pripraviť reakciou alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-l-etanolu vzorca II
s anhydridmi všeobecného vzorca (RCO)3O alebo s chloridmi kyselín všeobecného vzorca RCOC1, kde R má vyššie uvedený význam, v reakčných podmienkach obvyklých pre esterifikačné reakcie.
Zlúčenina vzorca II a jej enantioméry sa opísali v európskom patente EP-0109317 a vo francúzskom patente FR-2628740.
Chloridy kyselín všeobecného vzorca RC0C1 sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich kyselín ľubovoľnou zo známych metód, napríklad pôsobením tionylchloridu.
V nasledujúcich príkladoch realizácie je opísaná detailná príprava niektorých zlúčenín podľa vynálezu. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín sa overili elementárnou mikroanalýzou a infračervenou a nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou. čísla zlúčenín uvedené v záhlaví jednotlivých príkladov zodpovedajú číslam, pod ktorými sú jednotlivé zlúčeniny uvedené v ďalej zaradenej tabuľke.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina č.l) (E)-But-2-endioát (+)-alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-l-etylacetátu (1:1)
Do banky s obsahom 250 ml sa zavedie 3,47 g (0,01 molu) (+)-alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-l-etanolu a 20 ml anhydridu kyseliny octovej, načo sa táto zmes mieša cez noc pri izbovej teplote. Prebytok anhydridu sa odparí, zvyšok sa vyberie 100 ml etylacetátu a k získanému podielu sa pridá prebytok 3N vodného roztoku amoniaku, načo sa oddelí organická fáza a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku, pričom sa získa 4,5 g olejovitého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Prečistené frakcie sa rozpustia v etanole a pridaním ekvivalentu kyseliny fumarovej sa pripraví fumarát.
Po dvojnásobnej kryštalizácii z etanolu a rekryštalizácii z 2-propanolu a vysušení sa nakoniec získa 0,89 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 164-165 °C.
Príklad 2 (zlúčenina č.2)
R-(-)-alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-1etylacetát
Do banky s obsahom 50 ml sa zavedie 2,62 g (0,00753 molu) R-(-)-alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-l-etanolu a 15 ml anhydridu kyseliny octovej a získaná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom naleje do ľadovej vody a mieša po dobu jednej hodiny, načo sa k zmesi pridá amoniak. Vytvorí sa belavý olejovitý produkt, ktorý postupne stuhne. Tento produkt sa oddelí a vysuší nad oxidom fosforečným, pričom sa získa 2,77 g pevného produktu.
Po rekryštalizácii z 2-propanolu a vysušení sa získa 1, 87 g ľavotočivej zlúčéniny.
Teplota topenia: 73-74 °C. /alfa/2S= -43,8° (c=l, chloroform).
O
Príklad 3 (zlúčenina č.3)
S-(+)-alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-1etylacetát
Použitím postupu opísaného v predošlom príklade sa z 3,16 g (0,0098 molu) S-(+)-alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-l- etanolu získa 2,35 g pravotočivej zlúčeniny.
Teplota topenia: 73-74 °C. /alfa/2S= +42,0° (c=l, chloroform).
D
Príklad 4 (zlúčenina č.4) (E)-But-2-endioát (+)-alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-l-etyl-undekanoátu (1:1)
Do banky sa zavedie 4,65 g (0,025 molu) kyseliny undekanovej, načo sa k obsahuj banky pridá 3,5 g (0,03 molu) tionylchloridu a získaná zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli na teplotu 60 °C po dobu 2 hodín. Prebytok tionylchloridu sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšné stopy tionylchloridu sa odoženú použitím toluénu. Zvyšok sa ochladí v ľadovom kúpeli, načo sa k nemu pridá po kvapkách roztok 7 g (0,02 molu) ( + )-alfa- (4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-l-etanolu v 50 ml pyridínu a získaná žltá zmes sa intenzívne mieša po dobu 30 minút, načo sa ponechá cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom. Takto sa získajú 4 g hutného oleja, ktorý sa rozpustí v 25 ml etanolu, načo sa k získanému roztoku pridá 1 g kyseliny fumarovej a roztok sa prechováva v chlade po dobu dvoch dní. Pridá sa 50 ml petroléteru k vykryštalizovanému podielu a zmes sa mieša po dobu 15 minút, načo sa biela zrazenina oddelí filtráciou. Po rekryštalizácii z 2-propanolu sa získa 0,86 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 144-145 °C.
Príklad 5 (zlúčenina č.5) (E)-But-2-endioát (+)-alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-l-etylcyklopentánacetátu (1:1)
Do banky s obsahom 250 ml vybavenej zatváracou trubičkou s chloridom vápenatým sa zavedie 3,8 g (0,03 molu) kyseliny cyklopentánoctovej a 12 g (0,1 molu) tionylchloridu načo sa k obsahu banky po kvapkách pridá Ν,Ν-dimetylformamid a zmes sa zahrieva v olejovom kúpeli na teplotu 60 °C po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, načo sa odstráni prebytok tionylchloridu odparením a potom strhnutím s toluénom. Získa sa číry olej, ktorý sa zriedi 5 ml toluénu, načo sa takto zriedený olej naleje po kvapkách do banky obsahujúcej 3,47 g (0,01 molu) ( + )-alfa-(4-chlórfenyl)-4-/(4-fluórfenyl )metyl/piperidín-l-etanolu v roztoku 15 ml pyridínu. Získaná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku, stopy pyridínu sa odstránia strhnutím s vodou a zvyšok sa vyberie vodou a etylacetátom, načo sa organické fázy oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Získa sa 7,9 g olejovitého produktu, ktorý sa extrahuje izopropyléterom najskôr v chlade a potom vo vare, načo sa organické fázy zlúčia. Zákal sa odstráni filtráciou cez papierový filter. Izopropyléter sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučného činidla tvoreného izopropyléterom. Získa sa 3,14 g olejovitého produktu, z ktorého sa pridaním ekvivalentu kyseliny fumarovej pripraví zodpovedajúci fumarát. Po rekryštalizácii z 25 ml 2 propanolu a vysušení sa nakoniec získa 1,94 g fumarátu. Teplota topenia: 146-147 °C.
«
V nasledujúcej tabuľke sa uvádzajú chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. V stĺpci R symbol cCsHs- znamená cyklopentylovú skupinu a symbol 4-F-C^H^- znamená 4-fluórfenylovú skupinu. V stĺpci Soľ symbol označuje zlúčeninu v stave zásady, symbol fum. označuje (E)-but-2-endioát (1:1) (fumarát), symbol HC1 označuje hydrochlorid (1:1) a symbol ox. označuje etándioát (1:1) (oxalát).
Tabuľka
II
O c
O.Q
Γ G? VO v0
C o r? Cľ\ O rH
rH | r*H f—i rH |
'-γ VO O LD un
4J •5· σ\ rH
C-i rH rH r—i rH
□ o o ci
I
VO
C) o, ô aa σιm r-vo
Cl04
a <-H! c Q o
<-i OJ c
rH rH
VO 1 U? O G\ <7>
(—· r-! rH G\ o
rH r-^ rH
g S x X :<
U-4 u- 0 0 o
Tabuľka (pokračovanie)
CC >ο
CJ I
O
I L·.
I
ΤΓ c I fc.
I rr
I II
O -<3<J
Π ΓΜΓΜ
Ôo ΰΰ u oo ΰ ωΰ r- r- r* ô ôo ωΰ i ii σι σιtn •'Ί •’ΊΉ
00 σι
C f*1
<r in Ό r*· rH rH r-4 f—í
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili testom, ktoré demonštrujú ich neuroprotekčnú a neurotrofnú účinností.
V rámci týchto testov sa zlúčeniny podľa vynálezu podrobili testu, pri ktorom sa vyhodnocuje inhibícia väzby /3H/-ifenprodilu k modulátorovým miestam citlivým na polyamíny receptorového komplexu NMDA v membránach mozgovej kôry krýs podľa protokolu opísaného Schoemakerom a koľ. v Eur.J.Pharmacol. (1990) 176 249-250. Krysí samčekovia Sprague-Dawley s telesnou hmotnosťou od 150 do 230 g sa utratia a ich mozgová kôra sa homogenizuje v 20 objemoch 50mM Tris-HCl-pufru (pH=7,4 pri 0 °C, ľadový) s použitím zariadenia Ultra-Turax (Ikawerk) alebo Polytron (Kinematica). Získaný homogenizát sa dvakrát premyje odstredením po dobu 10 minút pri 45000xg a získaná peleta sa premiestni do suspenzie v čerstvom pufre. Finálna peleta sa vyberie 20 objemami toho istého pufru.
100 μΐ alikvot tejto suspenzie sa inkubuje vo finálnom objeme 1000 μΐ s 1 nM /3H/-ifenprodilu (špecifická aktivita: 30 až 35 Ci/mmol) po dobu 120 minút pri teplote 0 °C v prítomnosti 3 μΜ GBR 12909 (Research Biochemicals Inc., Natick, MA, USA) a v neprítomnosti alebo v prítomnosti kompetičnej (konkurenčnej) látky.
Po inkubácii sa zmes zriedi 5 ml ľadového 50mM Tris-HCl-pufru (pH = 7,4 pri 0 °C) a membrány sa izolujú filtráciou cez filter Whatman GF/B, ktorý sa predbežne spracoval 0,05% polyetylénimínom, načo sa dvakrát premyjú 5 ml ľadového pufru.
Stanoví sa nešpecifická väzba s 10 μΜ ifenprodilu, získané výsledky sa analyzujú obvyklými metódami a vypočíta sa koncentrácia CI , čo je koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % väzby /3H/-ifenprodilu.
Koncentrácia cľso najúčinnejších zlúčenín tvorí pri tomto teste asi 0,4 μΜ.
Taktiež sa vyhodnotila afinita zlúčenín podľa vynálezu k väzobným miestam /3H/-ifenprodilu, ktoré nie sú združené s receptormi NMDA a ktoré vykazujú analógiu s miestami σ2·
Krysí samčekovia Sprague-Dawley s telesnou hmotnosťou od 150 do 230 g sa utratia a ich mozgová kôra sa homogenizuje pri teplote 4 °C v 20 objemoch ľadového 50mM Tris-HCl-pufru (pH=7,4) s použitím zariadenia Ultra-Turax (Ikawerk) alebo Polytron (Kinematika). Po 10 minútovom odstredení pri 45000xg sa supernatant odstráni a získaná peleta sa opäť premyje za rovnakých podmienok, načo sa suspenduje vo východiskovom objeme pufru.
100 μΐ alikvoty membránovej suspenzie sa inkubujú po dobu 30 minút pri teplote 37 °C v 1 ml pufru obsahujúcom testované zlúčeniny a 0,5 nM /3H/-ifenprodilu. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 10 μΜ ifenprodilu. Viazaná rádioaktivita sa oddelí filtráciou na filtri Whatman GF/B, ktorý sa predbežne spracoval 0,05% polyetylénimínom, načo sa filter dvakrát premyje 5 ml ľadového pufru. Výsledky sa analyzujú obvyklými metódami a vypočíta sa koncentrácia, ktorá inhibuje 50 % väzby /3H/-ifenprodilu.
Koncentrácia CIso najúčinnejších zlúčenín tvorí pri tomto teste asi 0,04 až 0,4 μΜ.
Záverom sa zlúčeniny podľa vynálezu podrobia testu založenom na globálnej cerebrálnej ischémii myší. Táto ischémia sa vyvolá srdcovou zástavou indukovanou rýchlou intravenóznou injekciou chloridu horečnatého. Pri tomto teste sa meria doba prežitia, tz. časový interval, ktorý uplynie medzi injekciou chloridu horečnatého a posledným pozorovateľným respiračným pohybom každej myši. Tento posledný respiračný pohyb sa považuje za poslednú známku funkcie centrálnej nervovej sústavy.
U kontrolnej skupiny myší dochádza k respiračnej zástave približne 19 sekúnd po injekcii chloridu horečnatého.
Krysí samčekovia (Charles River CD1) sa študujú v sku pinách po 10 jedincoch. Pred týmto testom sa zvieratám podáva potrava a pitie podľa ľubovôle. Čas prežitia sa meria 10 minút po intraperitoneálnom podaní zlúčenín podľa vynálezu. Vypočíta sa rozdiel medzi časom prežitia nameraným u skupiny 10 myší, ktorým sa podala testovaná zlúčenina, a časom prežitia nameraným u skupiny 10 myší, ktorým sa podalo iba kvapalné vehikulum.
Predĺženie doby prežitia v závislosti na dávke testovanej zlúčeniny sa vyjadrí krivkou v semilogaritmickom grafe. Táto krivka umožňuje výpočet účinnej dávky 3 sekúnd (DE3,t), čo je dávka (v mg/kg), pomocou ktorej sa dosiahne predĺženie doby prežitia o 3 sekundy v porovnaní so skupinou kontrolných zvierat, ktorým sa testovaná zlúčenina nepodala.
Predĺženie doby prežitia o 3 sekundy je ako štatisticky významné, tak i reprodukovateľné. Dávky DE3„ najúčinnejších zlúčenín tvoria pri tomto teste pri intraperitoneálnom podaní asi 3 mg/kg.
Výsledky uvedených testov preukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú neuroprotekčnú a neurotrofnú účinnosť.
Uvedená účinnosť môže nájsť využitie pri liečení alebo prevencii neurologických porúch, akými sú poruchy, ku ktorým dochádza napríklad po ischemickom záchvate, srdcovej alebo dychovej zástave, trombóze alebo mozgovej embólii alebo po poranení lebky alebo miechy. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež použiť pri liečení cerebrálnej senility, demencie dostavujúcej sa po opakovaných infarktoch, vaskulárnej demencie, roztrúsenej mozgomiešnej sklerózy, po liečení olivo-ponto cerebrálnej atrofie a ďalších neurodegeneratívnych chorôb, napríklad Alzheimerovej choroby, Pickovej choroby a Huntingtonovej chorei.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež použiteľné pri liečení periférnych neuropatií traumatického, ischemického, metabolického, infekčného, alkoholického, iatrogénneho alebo genetické ho typu a pri liečení chorôb ovplyvňujúcich motoneuróny, akými sú amyotrofná laterálna skleróza a amyotrofia.
U chorých trpiacich glaukómom môžu zlúčeniny podľa vynálezu slúžiť na prevenciu degenerácie optického nervu sietnice .
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu konečne použiť pri liečení kŕčových stavov, pri liečení migrény, pri liečení stavov súvisiacich s návykom na narkotické analgetiká a s odvykaním týchto návykov a ako antiemetiká.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť samotné alebo v kombinácii s ďalšími terapeutickými činidlami, napríklad s trombolytickým činidlom, akým je tkanivový aktivátor rekombinovaného plazminogénu, na liečenie mozgových porážok tromboembolitického typu, alebo so zlúčeninou znižujúcou intraokulárny tlak na liečenie glaukómu alebo tiež s protirakovinovým činidlom za účelom obmedzenia sekundárnych účinkov pri použití tohoto protirakovinového činidla (neuropatia a ďalšie).
Za vyššie uvedeným účelom sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať do foriem uspôsobených pre enterálne alebo parenterálne podanie a to v kombinácii s príslušnými pomocnými látkami, napríklad do foriem tabliet, dražé, želatínových toboliek, kapsúl’, čípkov, pitných alebo injikovateľných roztokov alebo suspenzií, a v množstvách umožňujúcich denné podanie 1 až 1000 mg účinnej látky.

Claims (4)

1. Zlúčeniny majúce formu opticky čistých enantiomérov alebo formu zmesí enantiomérov a zodpovedajúce všeobecnému vzorcu I □
v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 19 uhlíkových atómov, ktorá je lineárna alebo prípadne rozvetvená alebo/a prípadne obsahuje etylenickú väzbu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylmetylovú skupinu, v ktorej cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu alebo fenylmetylovú skupinu prípadne substituovanú atómom halogénu, v stave voľnej zásady alebo v stave adičnej soli.
2. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačený tým, že sa uvedie do reakcie alfa-(4-chlórfenyl)4-/(4-fluórfenyl)metyl/piperidín-l-etanol s anhydridom všeobecného vzorca (RCO)zO alebo chloridom kyseliny všeobecného vzorca RCOC1, v ktorom R má význam uvedený v nároku 1.
3. Liečivo, vyznačené tým, že ho tvorí zlúčená podľa nároku 1.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v kombinácii s pomocnou látkou.
SK887-95A 1994-07-13 1995-07-12 Alpha-(4-chlorphenyl)-4-/(4-fluorphenyl)methyl/-piperidine-1- -ethanole esters, method of their preparation, medicaments created with these esters and pharmaceutical agents containing these esters SK88795A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9408711A FR2722497B1 (fr) 1994-07-13 1994-07-13 Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK88795A3 true SK88795A3 (en) 1996-02-07

Family

ID=9465359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK887-95A SK88795A3 (en) 1994-07-13 1995-07-12 Alpha-(4-chlorphenyl)-4-/(4-fluorphenyl)methyl/-piperidine-1- -ethanole esters, method of their preparation, medicaments created with these esters and pharmaceutical agents containing these esters

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5620990A (sk)
EP (1) EP0692472A1 (sk)
JP (1) JPH0859616A (sk)
KR (1) KR960004322A (sk)
CN (1) CN1120038A (sk)
AU (1) AU695312B2 (sk)
CA (1) CA2153726A1 (sk)
CZ (1) CZ180795A3 (sk)
FI (1) FI953410A (sk)
FR (1) FR2722497B1 (sk)
HU (1) HU215599B (sk)
IL (1) IL114562A (sk)
NO (1) NO304427B1 (sk)
NZ (1) NZ272552A (sk)
PL (1) PL309589A1 (sk)
RU (1) RU95113144A (sk)
SK (1) SK88795A3 (sk)
TW (1) TW374084B (sk)
ZA (1) ZA955801B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046213A (en) * 1994-08-18 2000-04-04 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
ES2235368T3 (es) * 1997-10-27 2005-07-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
FR2628740B3 (fr) * 1989-04-12 1990-01-19 Synthelabo Procede de preparation des enantiomeres du (chloro-4 phenyl)-1 (((fluoro-4 phenyl)methyl)-4 piperidyl-1)-2 ethanol
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
FR2694555A1 (fr) * 1992-08-05 1994-02-11 Synthelabo Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol.
US5434171A (en) * 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
IL114562A (en) 1999-11-30
US5620990A (en) 1997-04-15
RU95113144A (ru) 1997-06-27
EP0692472A1 (fr) 1996-01-17
FR2722497A1 (fr) 1996-01-19
TW374084B (en) 1999-11-11
AU2492295A (en) 1996-01-25
HUT73137A (en) 1996-06-28
NZ272552A (en) 1996-06-25
HU9502113D0 (en) 1995-09-28
JPH0859616A (ja) 1996-03-05
HU215599B (hu) 1999-01-28
NO952761L (no) 1996-01-15
CZ180795A3 (en) 1996-01-17
CA2153726A1 (en) 1996-01-14
KR960004322A (ko) 1996-02-23
CN1120038A (zh) 1996-04-10
NO952761D0 (no) 1995-07-12
FR2722497B1 (fr) 1996-08-14
NO304427B1 (no) 1998-12-14
IL114562A0 (en) 1995-11-27
FI953410A0 (fi) 1995-07-12
AU695312B2 (en) 1998-08-13
ZA955801B (en) 1996-04-25
PL309589A1 (en) 1996-01-22
FI953410A (fi) 1996-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3100160B2 (ja) 複素環式化合物、その調製方法およびその用途
RU2471797C2 (ru) [(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений
EP1776360B1 (en) 3-(heteroaryl-oxy)-2-alkyl-1-aza-bicycloalkyl derivatives as alpha.7-nachr ligands for the treatment of cns diseases.
KR101443003B1 (ko) 정신병성 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 ｎ-ａｃｈｒ의 콜린성 리간드로서의 (1-아자-비시클로[3.3.1]논-4-일)-[5-(1ｈ-인돌-5-일)-헤테로아릴]-아민
US20030166654A1 (en) Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
TW200808807A (en) Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US6552046B2 (en) Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
RU2244713C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их сложные эфиры, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования нейрогенной боли, воспаления и повышения уровня глюкозы в крови у субъекта
CZ192196A3 (en) Novel heterocyclic compounds
IE73873B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
US4879300A (en) Novel piperidine derivatives
JPH11504905A (ja) 新規複素環の化学
JPH06505238A (ja) ３−ピペリジニルメチルカルボキシレート置換インドール
JPH08502283A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
EP1097924B1 (en) 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives having opioid agonist activity and pharmaceuticals containing the same
JP2877231B2 (ja) スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、それらの製造法、それらからなる薬剤組成物およびそれらを使用した治療法
SK88795A3 (en) Alpha-(4-chlorphenyl)-4-/(4-fluorphenyl)methyl/-piperidine-1- -ethanole esters, method of their preparation, medicaments created with these esters and pharmaceutical agents containing these esters
JP4813357B2 (ja) Ｎ−ビアリールアミド化合物
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0506903A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
JP2546919B2 (ja) ９ーアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
CN104844471A (zh) 一种作为dor受体拮抗剂的化合物
EP1558610B1 (en) Substituted aminoquinuclidine compounds and their use as delta-opioid receptor ligands
EP0460358B1 (en) Agent for treating disorders from cerebral neuro-degeneration
SK78799A3 (en) Diphenyl alkyl-tetrahydropyridines, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them