RU2471797C2 - [(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений - Google Patents

[(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений Download PDF

Info

Publication number
RU2471797C2
RU2471797C2 RU2008128570/04A RU2008128570A RU2471797C2 RU 2471797 C2 RU2471797 C2 RU 2471797C2 RU 2008128570/04 A RU2008128570/04 A RU 2008128570/04A RU 2008128570 A RU2008128570 A RU 2008128570A RU 2471797 C2 RU2471797 C2 RU 2471797C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
azabicyclo
compound
indol
pharmaceutically acceptable
yloxy
Prior art date
Application number
RU2008128570/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008128570A (ru
Inventor
Доминик Фойербах
Матиас Фредериксен
Констанце Хурт
Бернар Люсьен РОЙ
Беатрикс ВАГНЕР
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35736290&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2471797(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2008128570A publication Critical patent/RU2008128570A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2471797C2 publication Critical patent/RU2471797C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, выбранных из группы, включающей:
(4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан,
5-{2-[(4S,5R)-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиримидин-5-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он,
(4S,5R)-4-[6-(1Н-Индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан,
(4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан,
(4S,5R)-4-[6-(1Н-Индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан и
5-{6-[(4S,5R)-(1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиридазин-3-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он, которые обладают агонистической активностью в отношении nAChR α7, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях и для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и лечения нарушения памяти. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 пр.

Description

Изобретение относится к новым производным 1-азабициклононана, к способам их получения, к их применению в качестве фармацевтических средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Первый вариант осуществления настоящего изобретения более предпочтительно относится к соединению формулы (I)
Figure 00000001
в которой
Х обозначает водород или гидроксигруппу и
Y обозначает одну из следующих групп:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой.
Предпочтительным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, является (4S,5R)-4-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, обладающий приведенной ниже формулой.
Figure 00000006
Другим предпочтительным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, является 5-{2-[(4S,5R)-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиримидин-5-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он, обладающий приведенной ниже формулой.
Figure 00000007
Другим предпочтительным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, является (4S,5R)-4-[6-(1Н-индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1] нонан, обладающий приведенной ниже формулой.
Figure 00000008
Другим предпочтительным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, является (4S,5R)-4-[5-(lH-индoл-5-ил)-пиpидин-2-илoкcи]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, обладающий приведенной ниже формулой.
Figure 00000009
Другим предпочтительным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, является (4S,5R)-4-[6-(1Н-индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан, обладающий приведенной ниже формулой.
Figure 00000010
Другим предпочтительным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, является 5-{6-[(4S,5R)-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиридазин-3-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он, обладающий приведенной ниже формулой.
Figure 00000011
Соединения формулы (I) существуют в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой. В настоящем описании, если не указано иное, выражение "соединения формулы (I)" следует понимать, как включающее соединения в любой форме, например, в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой. Также включены соли, которые являются непригодными для использования в фармацевтике, но которые можно использовать, например, для выделения или очистки свободных соединений формулы (I), такие как пикраты или перхлораты. Для терапевтических целей используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если это является подходящим, то в форме фармацевтических препаратов) и поэтому они являются предпочтительными.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме различных изомеров, например, кето-енольных таутомеров. В настоящем описании, если не указано иное, выражение "соединения формулы (I)" следует понимать, как включающее соединения в любой форме, например, в кето-форме или в енольной форме или в форме любой их смеси.
Если соединения, соли и т.п. указаны во множественном числе, это также означает одно соединение, соль и т.п.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения также относится к способам получения соединений формулы (I).
Первый способ включает стадии
i) реакции соединения формулы (IX)
Figure 00000012
в которой Y является таким, как определено выше, и z обозначает отщепляющуюся группу, такую как Сl, Вr, I, тозилат с соединением формулы (X)
Figure 00000013
в которой R обозначает Н, C1-C4 алкил или оба RO совместно с атомом В, к которому они присоединены, образуют гетероциклический фрагмент, Х является таким, как определено выше, и
ii) извлечения полученного таким образом соединения формулы (I).
Второй способ включает стадии
i) реакции соединения формулы (XI)
Figure 00000014
с соединением формулы XII
Figure 00000015
в которой Х и Y являются такими, как определено выше, и PG обозначает подходящую защитную группу,
ii) последующее удаление защитной группы из полученного таким образом соединения и
iii) извлечения полученного таким образом соединения формулы (I) в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой.
Этот способ является особенно подходящим, если Y обозначает 3-пиридильный фрагмент.
Исходные вещества являются известными или могут быть получены по известным методикам. Синтез исходных веществ описан, например, в GB 123456, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.
К описанным выше отдельным стадиям реакций могут относиться следующие положения:
а. Одну или большее количество функциональных групп, например, карбоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу или меркаптогруппу в исходных веществах может понадобиться защитить. Использующиеся защитные группы могут уже содержаться в предшественниках и защищать соответствующие функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, образование простых эфиров, образование сложных эфиров, окисление, сольволиз и аналогичные реакции. Сами защитные группы отличаются тем, что они удаляются легко, т.е. без нежелательных вторичных реакций, обычно путем сольволиза, восстановления, фотолиза или при воздействии ферментов, например, при условиях, аналогичных физиологическим условиям, и тем, что они не содержатся в конечных продуктах. Специалист знает или легко может установить, какие защитные группы являются подходящими для реакций, указанных выше и ниже в настоящем изобретении. Защита таких функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в стандартных справочных пособиях, таких как J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptidcs"; Volume 3 (editors: E.Gross and J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Mcthoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Gcorg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D.Jakubke and H.Jescheit, "Aminosaurcn, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lchmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
b. Соли присоединения с кислотами можно получить из свободных оснований по известным методикам, и наоборот. Альтернативно можно использовать оптически чистые исходные вещества. Соли присоединения с кислотами, подходящие для применения в контексте настоящего изобретения, включают, например, гидрохлориды.
c. Смеси стереоизомеров, например, смеси диастереоизомеров, можно разделить на соответствующие изомеры по методикам, которые сами по себе известны. Например, смеси диастереоизомеров, можно разделить на отдельные диастереоизомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, распределения между растворителями и с помощью аналогичных методик. Это разделение можно выполнить для исходных соединений или для самих соединений формулы I. Энантиомеры можно разделить путем образования солей диастереоизомеров, например, путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью хроматографии, например, ВЭЖХ, с использованием хроматографических субстратов с хиральными лигандами. Альтернативно можно использовать оптически чистые исходные вещества.
d. Разбавителями, подходящими для проведения описанных выше процедур, предпочтительно являются инертные органические растворители. Они, в частности, включают алифатические, алициклические и ароматические, необязательно галогенированные углеводороды, такие как, например, бензин, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как, ацетон, бутанон и метилизопропилкетон; нитрилы, такие как, ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил; амиды, такие как, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформамидин, N-метилпирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сложные эфиры, такие как, метилацетат и этилацетат; сульфоксиды, такие как, диметилсульфоксид, спирты, такие как, метанол, этанол н- и изопропанол, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Кроме того, можно использовать смеси разбавителей. В зависимости от исходных веществ, условий проведения реакции и вспомогательных веществ могут быть подходящими вода или содержащие воду разбавители. Кроме того, в качестве разбавителя одновременно можно использовать исходное вещество.
e. Температуру проведения реакции можно менять в относительно широком диапазоне. Обычно способы осуществляют при температурах от 0 до 150°C, предпочтительно - от 10 до 120°C. Условия проведения реакций депротонирования можно менять в относительно широком диапазоне. Обычно способы осуществляют при температурах от -150 до +50°C, предпочтительно от -75 до 0°C.
f. Реакции обычно проводят при атмосферном давлении. Однако способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно осуществлять при повышенном или пониженном давлении - обычно от 0,1 до 10 бар.
g. Исходные вещества обычно используются примерно в эквимолярных количествах. Однако также можно использовать относительно большой избыток одного из компонентов. Реакцию обычно проводят в подходящем разбавителе в присутствии вспомогательного вещества для проведения реакции и реакционную смесь обычно перемешивают при повышенной температуре в течение нескольких часов.
h. Обработку реакционных смесей в соответствии с указанными выше способами и очистку полученных таким образом соединений можно проводить по известным методикам (см. примеры получения).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, по данным исследований in vitro и на животных обладают ценными фармакологическими характеристиками и поэтому применимы в качестве фармацевтических средств.
Так, обнаружено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются холинергическими лигандами nAChR. Кроме того, предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, проявляют селективную активность по отношению к α7-nAChR. В частности, может обнаружиться, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами, частичными агонистами, антагонистами или аллостерическими модуляторами этого рецептора.
Благодаря своим фармакологическим профилям предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения самых различных заболеваний или патологических состояний, включая заболевания, связанные с ЦНС (центральная нервная система), заболевания, связанные с ПНС (периферическая нервная система), заболевания, связанные с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными токсикоманией. Заболевания или нарушения, связанные с ЦНС, включают генерализованные тревожные нарушения, нарушения познавательной способности, недостаточность и нарушение способности к обучению и памяти, болезнь Альцгеймера (БА), продромальную БА, слабое нарушение познавательной способности у пожилых (СНП), амнестическое СНП, нарушение памяти, связанное с возрастом, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, БАС (боковой амиотрофический склероз), прионные нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Крейтцфельда-Якоба и болезнь куру, болезнь Туретта, психоз, депрессию и депрессивные нарушения, манию, маниакальную депрессию, шизофрению, недостаточность познавательной способности при шизофрении, обсессивно-компульсивные нарушения, панические расстройства, нарушения питания, нарколепсию, ноцицепцию, вызванное СПИД слабоумие, старческое слабоумие, слабое нарушение познавательной способности, связанное с возрастом, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, эпилепсию и судорожные синдромы, посттравматические стрессовые нарушения, временную аноксию, ложное слабоумие, предменструальный синдром, синдром поздней фазы лютеинизации, синдром хронической усталости и десинхроноз, развивающийся при полетах на реактивных самолетах. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения эндокринных нарушений, таких как тиреотоксикоз, фсохромоцитома, гипертензии и аритмий, а также стенокардии, гиперкинезии, преждевременной эякуляции и затруднения эрекции. В дополнение к этому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных нарушений (Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113), нарушений или патологических состояний, включая воспалительные кожные нарушения, ревматоидный артрит, послеоперационную кишечную непроходимость, болезнь Крона, воспалительной болезни кишечника, язвенного колита, сепсиса, фибромиалгии, панкреатита и диареи. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять для лечения симптомов отмены, вызванных прекращением употребления создающих зависимость веществ, таких как героин, кокаин, табак, никотин, опиоиды, бензодиазепины и алкоголь. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения боли, например, вызванной мигренью, послеоперационной боли, фантомной боли в ампутированных конечностях или боли, связанной с раком. Боль может представлять собой воспалительную или невропатическую боль, центральную боль, хроническую головную боль, боль, обусловленную диабетической невропатией, посттерапевтической невралгией или поражением периферического нерва.
Кроме того, дегенеративные глазные заболевания, которые можно лечить, включают глазные заболевания, которые прямо или косвенно могут включать дегенерацию клеток сетчатки, включая ишемические ретинопатии в целом, внутреннюю ишемическую невропатию зрительного нерва, все формы неврита зрительного нерва, возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДП) в ее сухих формах (сухая ВДП) и мокрых формах (мокрая ВДП), диабетическую ретинопатию, кистевидный отек желтого пятна (КОЖ), отслоение сетчатки, пигментную дегенерацию сетчатки, дегенерацию желтого пятна Штаргардта, желточноформную дегенерацию желтого пятна Беста, врожденный амавроз Лебера и другие типы наследственной дегенерации сетчатки, патологическую миопию, ретролетальную фиброплазию и наследственную невропатию зрительного нерва Лебера.
Обнаружено, что воздействие комбинации, которая включает по меньшей мере один агонист никотинового альфа-7 рецептора и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей (а) обычные антипсихотические средства и (b) атипичные антипсихотические средства, при лечении психических нарушений больше аддитивного эффекта объединенных лекарственных средств. В частности, комбинации, раскрытые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения шизофрении, которая является стойкой по отношению к монотерапии с использованием только одного из компонентов комбинации.
Поэтому настоящее изобретение относится к комбинации, такой как комбинированный препарат или фармацевтическая композиция, которая включает по меньшей мере один агонист никотинового альфа-7 рецептора и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей (а) обычные антипсихотические средства и (b) атипичные антипсихотические средства, в которой активные ингредиенты содержатся в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенный для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Термин "психические нарушения" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, шизофрению, тревожные нарушения, депрессию и биполярные нарушения. Предпочтительно, если психическим нарушением, подвергающимся лечению комбинацией, раскрытой в настоящем изобретении, является шизофрения, более предпочтительно - шизофрения, которая является стойкой по отношению к монотерапии с использованием только одного из компонентов комбинации.
Термин "обычные антипсихотические средства" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, галоперидол, флуфеназин, тиотиксен и флупентиксол.
Термин "атипичные антипсихотические средства" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, клозарил, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон и арипипразол.
В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют в качестве диагностических средств и/или лигандов для ПЭТ, например, для идентификации и локализации никотиновых рецепторов в различных тканях. Соответствующим образом меченные изотопами агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными характеристиками при использовании в качестве агентов для мечения образцов для гистопатологических исследований, визуализирующих агентов и/или биомаркеров, далее называемых "маркерами" для селективного мечения nAChR. Агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, более предпочтительно применять в качестве маркеров для альфа-7 nAChR рецепторов in vitro или in vivo. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, соответствующим образом меченные изотопами, применимы в качестве маркеров для ПЭТ. Такие маркеры для ПЭТ помечены одним или большим количеством атомов, выбранных из группы, включающей 11С, 13N, 15О, 18F.
Поэтому агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы, например, для определения степени занятости рецептора лекарственным средством, действующим на nAChR, или в диагностических целях при исследовании заболеваний, обусловленных дисбалансом или нарушением функции nAChR, и для мониторинга эффективности медикаментозного лечения таких заболеваний.
В соответствии с указанным выше настоящее изобретение относится к агенту, предлагаемому в настоящем изобретении, предназначенному для применения в качестве маркера для визуализации при нейроисследованиях.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции для мечения структур головного мозга и периферической нервной системы, содержащих nAChR, in vivo и in vitro, включающей агент, предлагаемый в настоящем изобретении.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу мечения структур головного мозга и периферической нервной системы, содержащих nAChR, in vivo и in vitro, который включает взаимодействие ткани головного мозга с агентом, предлагаемым в настоящем изобретении.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать дополнительную стадию, предназначенную для установления того, осуществилось ли мечение целевой структуры агентом, предлагаемым в настоящем изобретении. Эту дополнительную стадию можно провести путем изучения целевой структуры с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), или любого другого устройства, позволяющего регистрировать радиоактивное излучение.
В частности, агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (nAChR α7).
При функциональных анализах агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают высокое сродство по отношению к α7 nAChR, о чем свидетельствуют указанные ниже исследования:
а. Функциональный анализ сродства к α7 nAChR проводят с использованием линии клеток гипофиза крыс, стабильно экспрессирующей α7 nAChR. Вкратце, методика состоит в следующем: Клетки GH3, рекомбинантно экспрессирующие nAChR α7, за 72 ч до эксперимента высевают в черные 96-луночные планшеты и инкубируют при 37°C в увлажненной атмосфере (5% CO2/95% воздуха). В день проведения эксперимента среду удаляют путем встряхивания планшетов и заменяют на 100 мкл среды для выращивания, содержащей чувствительный к кальцию флуоресцентный краситель, в присутствии 2,5 мМ пробеницида (Sigma). Клетки инкубируют при 37°C в увлажненной атмосфере (5% СO2/95% воздуха) в течение 1 ч. Планшеты встряхивают для удаления избытка Fluo-4, дважды промывают забуференным с помощью Hepes (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) солевым раствором (в мМ: NaCl - 130, КСl - 5,4, CaCl2 - 2, MgSO4 - 0,8, NaH2PO4 - 0,9, глюкоза - 25, Hepes - 20, pH - 7,4; СРХ (сбалансированный солевой раствор Хенкса)) и в них помещают 100 мкл СРХ, при необходимости содержащего антагонист. Инкубирование в присутствии антагониста проводят в течение 3-5 мин. Затем планшеты помещают в визуализирующее устройство считывания планшетов и регистрируют сигнал флуоресценции. В этом анализе соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями рЕС50, равными от примерно 5 до примерно 9. В этом исследовании предпочтительными являются частичные и активные агонисты.
b. Для оценки антагонистической активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к нейрональному nAChR α4β2 человека проводят аналогичный функциональный анализ с использованием линии эпителиальных клеток человека, стабильно экспрессирующей подтип α4β2 человека (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). При этом анализе предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают селективность по отношению к подтипу α7 nAChR.
c. Для оценки антагонистической активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к "ганглиозному подтипу" (α3β4), никотиновому рецептору мышечного типа (α1β1γδ) и рецептору 5-НТ3, проводят функциональные анализы, аналогичные описанным выше в разделе а), с использованием линии эпителиальных клеток человека, стабильно экспрессирующей ганглиозный подтип человека, линии клеток, эндогенно экспрессирующей никотиновые рецепторы мышечного типа, или линии клеток, эндогенно экспрессирующей мышиный рецептор 5-НТ3 (Michelmore et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235. Соединения, которые обнаруживают небольшую активность или не обнаруживают активности по отношению к α3β4 nAChR, к никотиновому рецептору мышечного подтипа, а также к рецептору 5-НТ3, являются особенно предпочтительными.
В экспериментах на мышах, характеризующихся недостаточной способностью нервной системы модулировать свою чувствительность по отношению к поступающим сигналам (мыши DBA/2), описанных в публикации S.Leonard et al., in Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, значительно стимулируют эту способность при концентрациях, равных от примерно 10 до примерно 40 мкМ.
Можно показать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, улучшают внимание при исследовании внимания на грызунах (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), а именно в 5-позиционном исследовании времени реакции (5-CSRTT). При этом исследовании крысы должны смотреть на стенку, содержащую 5 отверстий. Если на одно из них направляется световой импульс, то крыса в течение 5 секунд должна коснуться носом этого отверстия и тогда в качестве награды она получает кусочек пищи, поступающий из кормушки, находящейся в противоположной стенке.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут улучшать способность к обучению/память при исследовании группового поведения мышей и крыс (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59).
Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для предупреждения и лечения (включая ослабление и предупреждение) различных нарушений, предпочтительно - указанных выше. Применимость агонистов α7 nAChR в случае нейродегенерации описана в литературе, например, в публикации Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).
Разумеется, при лечении указанных выше и других нарушений подходящая доза соединения (активного ингредиента), предлагаемого в настоящем изобретении, будет меняться в зависимости, например, от субъекта, пути введения и характера и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, а также от относительной активности конкретного использующегося средства, предлагаемого в настоящем изобретении. Например, необходимое количество активного средства можно установить с помощью известных методик исследования in vitro и in vivo путем определения того, как долго концентрация активного средства в плазме крови сохраняется при значении, приемлемом для обеспечения лечебного эффекта. Обычно указывают, что для животных удовлетворительные результаты достигаются при суточных дозах, равных от примерно 0,01 до примерно 30,0 мг/кг при пероральном введении. Для людей назначаемая суточная доза находится в диапазоне от примерно 0,7 до примерно 1400 мг/сутки при пероральном введении, например, от примерно 50 до 200 мг (для человека массой 70 кг), которую обычно вводят однократно или в виде разделенных доз до 4 раз в сутки, или в форме с замедленным высвобождением средства. Дозированные формы для перорального введения предпочтительно включают от примерно 1,75 или 2,0 до примерно 700 или 1400 мг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в смеси с соответствующим фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Фармацевтические композиции содержат, например, от примерно 0,1 до примерно 99,9%, предпочтительно - от примерно 20 до примерно 60% активного ингредиента (ингредиентов).
Примеры композиций, содержащих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, включают, например, твердую дисперсию, водный раствор, например, содержащий солюбилизирующий агент, микроэмульсию и суспензию, например, соли соединения формулы 1 или свободного основания соединения формулы I, в диапазоне от 0,1 до 1%, например, 0,5%. С помощью подходящей буферной добавки значение pH композиции может быть установлено в диапазоне, например, от 3,5 до 9,5, например, 4,5.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также используются в качестве химикатов для научных исследований.
В случае применения в контексте настоящего изобретения соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде одного активного средства или в комбинации с одним или большим количеством других активных средств формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей или, предпочтительно, других активных средств, обычно специально применяющихся для лечения нарушений, указанных в настоящем изобретении, или дополнительных других нарушений, любым обычным образом, например, перорально, например, в виде таблеток, капсул или назальных аэрозолей, или парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций. Такие другие активные средства, применяющиеся в таких комбинациях, предпочтительно выбраны из группы, включающей бензодиазепины, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (СИПС), селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина и норэпинефрина (СИПН), обычные антипсихотические средства, атипичные антипсихотические средства, буспирон, карбамазепин, окскарбазепин, габапентин и прегабалин.
СИПС, пригодный для применения в настоящем изобретении, предпочтительно выбран из группы, включающей флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам. СИПН, пригодный для применения в настоящем изобретении, предпочтительно выбран из группы, включающей венлафаксин и дулоксетин. Термин "бензодиазепины" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, клоназепам, диазепам и лоразепам. Термин "обычные антипсихотические средства" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими, галоперидол, флуфеназин, тиотиксен и флупентиксол. Термин "атипичные антипсихотические средства" при использовании в настоящем изобретении означает клозарил, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон или арипипразол.
Буспирон можно вводить в виде свободного основания или соли, например, в виде его гидрохлорида, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием буспар™ или беспар™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в US 3717634. Флуоксетин можно вводить, например, в виде его гидрохлорида, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием прозак™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в СА 2002182. Паркосетин ((3S,4R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил)пиперидин) можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием паксил™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в US 3912743. Сертралин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием золофт™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в US 4536518. Клоназепам можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием антелепсин™. Диазепам можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием диазепам десинит™. Лоразепам можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием тавор™. Циталопрам можно вводить в виде свободного основания или соли, например, в виде его гидробромида, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием ципрамил™. Эсциталопрам можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием ципралекс™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в AU 623144. Венлафаксин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием тревилор™. Дулоксетин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием цимбалта™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в СА 1302421. Карбамазепин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием тегретал™ или тегретол™. Окскарбазепин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием трилептал™. Окскарбазепин хорошо известен из литературы [см. например, Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)]. Габапентин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием нейронтин™. Галоперидол можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием галоперидол СТАДА™. Флуфеназин можно вводить, например, в виде его дигидрохлорида, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием проликсин™. Тиотиксен можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием наван™. Его можно получить, например, как это описано в US 3310553. Флупентиксол можно вводить, например, в виде его дигидрохлорида, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием эмергил™ или в виде его деканоата, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием депиксол™. Его можно получить, например, как это описано в ВР 925538. Клозарил можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием лепонекс™. Его можно получить, например, как это описано в US 3539573. Рисперидон можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием риспердал™. Оланзапин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием зипрекса™. Кветиапин можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием сероквел™. Зипразидон можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием геодон™. Его можно получить, например, как это описано в GB 281309. Арипипразол можно вводить, например, в той форме, в которой он имеется в продаже, например, под торговым названием абилифи™. Его можно получить, например, как это описано в US 5006528.
Структура активных ингредиентов, обозначаемых кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, приведена в последнем издании стандартного справочника "The Merck Index" или в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено в настоящую заявку в качестве ссылки. Любой специалист в данной области техники вполне может идентифицировать активные агенты и на основании этих ссылок также может изготовить и исследовать фармацевтические показания и характеристики с помощью стандартных моделей, как in vitro, так и in vivo.
В случае комбинации фармацевтические композиции, предназначенные для раздельного введения компонентов комбинации и/или предназначенные для введения компонентов в фиксированной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей по меньшей мере 2 компонента комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методике, которая сама по себе известна, и они пригодны для энтерального, такого как пероральное, или ректального и парентерального введения млекопитающим, включая человека, и содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, особенно подходящих для энтерального или парентерального введения. Если применяющиеся компоненты комбинации вводят в том виде, в котором они имеются в продаже, в виде отдельных лекарственных средств, то, если в настоящем изобретении не указано иное, для обеспечения описанного в настоящем изобретении благоприятного эффекта их дозировка и путь введения могут быть такими, как это указано в информации, приведенной в листке-вкладыше соответствующего имеющегося в продаже лекарственного средства.
Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии при энтеральном или парентеральном введении являются, например, препараты в виде разовых дозированных форм, таких как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, то их готовят по методикам, которые сами по себе известны, например, с помощью обычных методик смешивания, гранулирования, нанесения покрытия из сахара, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что разовое количество компонента комбинации, содержащееся в отдельной дозе каждой дозированной формы, само по себе не должно являться эффективным количеством, поскольку необходимое эффективное количество может быть обеспечено путем введения не только одной дозированной формы, но и двух или большего количества дозированных форм.
В частности, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке и компоненты можно вводить по отдельности (например, последовательно через постоянные или переменные промежутки времени) или в виде фиксированной комбинации. Например, способ лечения (включая ослабление) нарушения в контексте настоящего изобретения может включать (i) введение компонента комбинации (а) (соединения, предлагаемого в настоящем изобретении) в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение компонента комбинации (b) (например, другого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или активного ингредиента, описываемого другой формулой) в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке, в количествах, которые совместно являются терапевтически эффективными, предпочтительно - в синергетически эффективных количествах, например, в виде суточных доз, содержащих количества, описанные в настоящем изобретении. Отдельные компоненты комбинации можно вводить по отдельности в разные моменты времени в течение курса лечения или одновременно в виде разделенных или разовых комбинированных форм. Кроме того, термин "введение" также включает применение пролекарства компонента комбинации, которое in vivo превращается в сам компонент комбинации. Поэтому следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие режимы одновременного и/или поочередного лечения и термин "введение" следует интерпретировать соответствующим образом.
Эффективная использующаяся доза компонентов комбинации может меняться, например, в зависимости от конкретного применяющегося соединения или фармацевтической композиции, пути введения, подвергающегося лечению нарушения и/или тяжести подвергающегося лечению нарушения. Таким образом дозировочный режим выбирается в зависимости от множества факторов, включая путь введения, метаболизм соединения в почках и печени пациента. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество одного из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, ослабления, противодействия или подавления нарушения. Оптимальная точность при установлении концентраций активных ингредиентов в диапазоне, в котором обеспечивается эффективность без проявления токсичности, требует выбора режима на основании кинетики поступления активного ингредиента в необходимые области организма.
В соответствии с указанным выше настоящее изобретение также относится к:
(1) Соединению формулы 1 и/или его соли, предназначенной для применения в целях диагностики или терапевтического лечения млекопитающего, предпочтительно - человека; предпочтительно - для применения в качестве агониста альфа-7 рецептора, например, для применения в целях лечения (включая ослабление) любого одного или большего количества нарушений, предпочтительно - любого одного или большего количества конкретных нарушений, указанных выше и ниже в настоящем изобретении.
(2) Фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента соединение формулы 1 и/или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
(2') Фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения нарушения, при лечении которого играет роль активация альфа-7 рецептора или он участвует и/или в котором проявляется активность альфа-7 рецептора, предпочтительно - любого одного или большего количества нарушений, указанных выше и ниже в настоящем изобретении, включающей соединение формулы 1 и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
(3) Способу лечения нарушения, предпочтительно - любого одного или большего количества конкретных нарушений, указанных выше в настоящем изобретении, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
(3') Способу лечения или предупреждения нарушения, при лечении которого играет роль активация альфа-7 рецептора или он участвует и/или в котором проявляется активность альфа-7 рецептора, включающему введение нуждающемуся в нем млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 и/или его фармацевтически приемлемой соли.
(4) Применению соединения формулы 1 и/или его фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, при лечении которого играет роль активация альфа-7 рецептора или он участвует и/или в котором проявляется активность альфа-7 рецептора, предпочтительно - одного или большего количества нарушений, указанных выше.
(5) Способу, описанному выше, включающему совместное введение, например, одновременное или последовательное, терапевтически эффективного количества альфа-7 агониста формулы 1 и/или его фармацевтически приемлемой соли и второго фармацевтически активного соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли, указанное второе фармацевтически активное соединение и/или его соль является особенно подходящим для применения при лечении любого одного или большего количества нарушений, указанных выше и ниже в настоящем изобретении.
(6) Комбинации, включающей терапевтически эффективное количество альфа-7 агониста формулы 1 и/или его фармацевтически приемлемой соли и второго фармацевтически активного соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли, указанное второе фармацевтически активное соединение является особенно подходящим для применения при лечении любого одного или большего количества конкретных нарушений, указанных выше в настоящем изобретении.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений на его объем. Используются следующие аббревиатуры:
AcOEt этилацетат
EtOH этанол
ФХ флэш-хроматография
ВВ высокий вакуум
МеОН МсОН
т.пл. температура плавления
МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир
NHMDS гексаметилдисилазанат натрия
КТ комнатная температура
ТГФ тетрагидрофуран
Температуру измеряют в градусах Цельсия. Если не указано иное, то реакции проводят при комнатной температуре. Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных методик анализа, например, микроанализа, и спектроскопических характеристик (например, МС (масс-спектрометрия), ИК (инфракрасная спектроскопия), ЯМР (ядерный магнитный резонанс)).
Пример 1 (4S,5R)-4-[5-(1Н-Индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан
1-Азабицикло[3.3.1]нонан-4-он (11,92 г, 85,6 ммоля) растворяют в 160 мл МeОН и охлаждают до -10°C. Порциями прибавляют NaBH4 (1,69 г, 42,9 ммоля), так чтобы внутренняя температура не превышала 0°C. Реакционную смесь перемешивают при -10°C в течение 1 ч. Прибавляют воду и растворители выпаривают. Оставшееся твердое вещество растворяют в смеси МТБЭ/МеОН, фильтруют через Hyflo и фильтрат выпаривают и получают 19,28 г неочищенного продукта, который очищают с помощью хроматографии на оксиде алюминия (400 г, элюент: МТБЭ/МеОН от 95:5 до 80:20) и получают 10,96 г (91%) (4SR,5RS)-1-азабицикло[3.3.1]нонан-4-ола.
К уксусному ангидриду (150 мл) при охлаждении порциями прибавляют (4SR,5RS)-(1-азабицикло[3.3.1]нонан-4-ол (21.34 г, 151 ммоля). Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 2,5 ч, выпаривают и экстрагируют смесью ТГФ/насыщенный раствор K2CO3. Водный слой повторно экстрагируют с помощью ТГФ. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью перегонки из колбы в колбу (ВВ, 90°С) и получают 24,07 г (87%) 1-азабицикло[3.3.1]нон-4-илового эфира (4SR,5RS)-уксусной кислоты.
1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-иловый эфир уксусной кислоты (120,0 г, 655 ммоля) растворяют в 200 мл абсолютного EtOH и 50 мл воды. Прибавляют L(+)-винную кислоту (98,3 г, 655 ммоля) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 мин. Смесь охлаждают до КТ, затем до 4°C. Осадок отфильтровывают, промывают с помощью EtOH и трижды перекристаллизовывают из смеси EtOH/H2O 4:1 и получают 41,16 г тартрата ([α]D KT=-14,72° (c=0,265, MeOH)), который после обработки насыщенным раствором Nа2СО3 дает 22,6 г (123 ммоля, 19%) 1-азабицикло[3.3.1]нон-4-илового эфира (4S,5R)-уксусной кислоты в виде свободного основания. Еще 10,7 г (32.1 ммоля, 5%) тартрата можно получить из маточных растворов с помощью еще 3 перекристаллизации из смеси EtOH/H2O 4:1.
1-Азабицикло[3.3.1]нон-4-иловый эфир уксусной кислоты (5,45 г, 29,7 ммоля) растворяют в 10% водном растворе NaOH и перемешивают в течение 1 ч при 50°C. После охлаждения до КТ смесь экстрагируют смесью ТГФ/рассол. Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и фильтрат выпаривают и получают 3,83 г (91%) (4S,5R)-1-азабицикло[3.3.1]нонан-4-ола, который растворяют в 50 мл ТГФ и охлаждают до 0°C. По каплям прибавляют NHMDS (35 мл 1 М раствора в ТГФ), реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 0,5 ч и затем прибавляют к предварительно охлажденному (-15°C) раствору 5-бром-2-хлорпиримидина (5,89 г, 30,5 ммоля) в ТГФ. Смесь перемешивают в течение 15 ч при КТ, затем разбавляют с помощью ТГФ и экстрагируют 1М водным раствором NaOH и рассолом. Водные слои дважды повторно экстрагируют с помощью ТГФ, объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и фильтрат выпаривают. Полученный неочищенный продукт (10,15 г) перекристаллизовывают из смеси CH3CN/MeOH и получают 5,21 г (65%) (4S,5R)-4-(5-бромпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[3.3.1]нонана.
5,19 г (17,4 ммоля) (4S,5R)-4-(5-Бромпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[3.3.1]нонана растворяют в 200 мл смеси толуол/ЕtOН 9:1. Прибавляют 5-индолилбороновую кислоту (3,47 г, 21,6 ммоля), Рd(РРh3)4 (1,04 г, 0,873 ммоля) и раствор Nа2СО3 (7,38 г, 69,6 ммоля) в 35 мл H2O. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 15 ч. После охлаждения до КТ смесь фильтруют через Hyflo, фильтрат экстрагируют водой и рассолом. Водные слои повторно экстрагируют с помощью AcOEt и объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и фильтрат выпаривают. Полученный неочищенный продукт очищают с помощью ФХ (255 г силикагеля, элюент - AcOEt/MeOH/Et3N 70:27:3) и перекристаллизовывают из EtOH и получают 3,87 г (67%) (4S,5R)-4-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонана. МС (ЭР+ (ионизация электрораспылением)): m/e=335 (МН+), т.пл. 195-199°C.
Получение предшественника, 1-азабицикло[3.3.1]нонан-4-она, проводят в соответствии с публикацией М.G.Kim et al., J. Med. Chem. (2003) 46, 2216.
Пример 2 (Изготовление мягких капсул)
5000 Капсул из мягкого желатина, каждая из которых в качестве активного ингредиента содержит 0,05 г одного из соединений формулы (I), указанных в предыдущих примерах, готовят следующим образом:
250 г Измельченного в порошок активного ингредиента суспендируют в 2 л Lauroglykol® (лаурат пропиленгликоля, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) и размалывают в устройстве для мокрого размола с получением частиц размером примерно от 1 до 3 мкм. Затем с помощью машины для наполнения капсул порции смеси по 0,419 г помещают в капсулы из мягкого желатина.

Claims (11)

1. Соединение в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, причем указанное соединение выбрано из группы, включающей:
(4S,5R)-4-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан,
5-{2-[(4S,5R)-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиримидин-5-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он,
(4S,5R)-4-[6-(1Н-индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан,
(4S,5R)-4-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан,
(4S,5R)-4-[6-(1Н-индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан и
5-{6-[(4S,5R)-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиридазин-3-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он.
2. Соединение в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по п.1, представляющее собой (4S,5R)-4-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан.
3. Соединение в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по п.1, представляющее собой 5-{2-[(4S,5R)-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиримидин-5-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он.
4. Соединение в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по п.1, представляющее собой (4S,5R)-4-[6-(1Н-индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан.
5. Соединение в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по п.1, представляющее собой (4S,5R)-4-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан.
6. Соединение в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по п.1, представляющее собой (4S,5R)-4-[6-(1Н-индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[3.3.1]нонан.
7. Соединение в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по п.1, представляющее собой 5-{6-[(4S,5R)-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)окси]-пиридазин-3-ил}-1,3-дигидроиндол-2-он.
8. Соединение по одному из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, предназначенное для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего агонистической активностью в отношении nAChR α7.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении nAChR α7, включающая соединение по одному из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой совместно с фармацевтическим носителем или разбавителем.
10. Применение соединения по одному из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой в качестве фармацевтического средства, предназначенного для предупреждения и лечения нарушения памяти.
11. Применение соединения по одному из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения, лечения и/или задержки прогрессирования нарушения памяти.
RU2008128570/04A 2005-12-16 2006-12-14 [(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений RU2471797C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0525672.2A GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2005-12-16 Organic compounds
GB0525672.2 2005-12-16
PCT/EP2006/012023 WO2007068476A1 (en) 2005-12-16 2006-12-14 [ (1h- indol- 5 -yl) -heteroaryloxy] - (1-aza-bicyclo [3.3.1] nonanes as cholinergic ligands of the n-achr for the treatment of psychotic and neurodegenrative disorders.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008128570A RU2008128570A (ru) 2010-01-27
RU2471797C2 true RU2471797C2 (ru) 2013-01-10

Family

ID=35736290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008128570/04A RU2471797C2 (ru) 2005-12-16 2006-12-14 [(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений

Country Status (35)

Country Link
US (4) US7713976B2 (ru)
EP (2) EP2361914A1 (ru)
JP (1) JP5230441B2 (ru)
KR (2) KR101174943B1 (ru)
CN (1) CN101331132B (ru)
AR (1) AR058348A1 (ru)
AT (1) ATE529427T1 (ru)
AU (1) AU2006326258B2 (ru)
BR (1) BRPI0619888A2 (ru)
CA (1) CA2631654C (ru)
CR (1) CR10056A (ru)
CY (1) CY1112708T1 (ru)
DK (1) DK1966209T3 (ru)
EC (1) ECSP088541A (ru)
ES (1) ES2375847T3 (ru)
GB (1) GB0525672D0 (ru)
HK (1) HK1121444A1 (ru)
HR (1) HRP20120030T1 (ru)
IL (1) IL191841A (ru)
JO (1) JO2734B1 (ru)
MA (1) MA30027B1 (ru)
MY (1) MY145627A (ru)
NO (1) NO20082937L (ru)
NZ (1) NZ569013A (ru)
PE (1) PE20070750A1 (ru)
PL (1) PL1966209T3 (ru)
PT (1) PT1966209E (ru)
RU (1) RU2471797C2 (ru)
SA (1) SA06270445B1 (ru)
SI (1) SI1966209T1 (ru)
TN (1) TNSN08260A1 (ru)
TW (1) TWI423965B (ru)
UA (1) UA94725C2 (ru)
WO (1) WO2007068476A1 (ru)
ZA (1) ZA200804628B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262265A (ja) * 1985-09-13 1987-03-18 Hitachi Ltd 復水器自動検査補修システム
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
PE20060437A1 (es) 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0521508D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI403320B (zh) * 2005-12-16 2013-08-01 Infinity Discovery Inc 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2456438A2 (en) 2009-07-23 2012-05-30 Novartis AG Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
CN104592233A (zh) * 2009-12-17 2015-05-06 Abbvie公司 用于治疗神经变性和神经精神紊乱的桥头胺环稠合吲哚和二氢吲哚
AU2012210652B2 (en) 2011-01-27 2016-04-07 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
CN103561740A (zh) 2011-03-18 2014-02-05 诺瓦提斯公司 用于帕金森病中多巴胺诱导的运动障碍的α7烟碱性乙酰胆碱受体活化剂和mGluR5拮抗剂的组合
AU2012324458B2 (en) 2011-10-20 2016-05-19 Novartis Ag Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
BR112015013771B1 (pt) 2012-12-11 2022-10-04 Novartis Ag Composição que compreende um ativador do receptor alfa 7, nicotínico de acetilcolina (nachr) como biomarcador preditivo de resposta ao tratamento de ativador do dito receptor
MX362819B (es) 2013-01-15 2019-02-18 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7 para el tratamiento de la narcolepsia.
KR101879920B1 (ko) 2013-01-15 2018-07-18 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
MX2015009153A (es) * 2013-01-15 2016-03-04 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7.

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1395141A3 (ru) * 1983-11-30 1988-05-07 Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Фирма) Способ получени производных 3-азабицикло 3,3,1 нонана,или их изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот (его варианты)
WO2004016608A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their use
WO2004022556A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Novartis Ag Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonist
US20050037398A1 (en) * 2003-06-30 2005-02-17 Roche Molecular Systems, Inc. 2'-terminator nucleotide-related methods and systems

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB123456A (en) 1918-05-03 1919-02-27 Joseph Dyson Improved Hand Boring or Hole Forming Tool or Device for use in connection with the Setting or Planting of Potatoes and other Vegetable Seeds or Plants or the like.
GB281309A (en) 1926-11-27 1928-03-29 Inventia Patent Verwert Ges Improvements in or relating to brushing machines having replaceable brush members
US3310553A (en) 1962-09-25 1967-03-21 Pfizer & Co C Alkylated thioxathenesulfonamides
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4536518A (en) 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE3687980T2 (de) * 1986-01-07 1993-06-17 Beecham Group Plc Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen.
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
DE3854932T2 (de) 1987-04-15 1996-06-13 Beecham Group Plc Am Brückenkopf substituierte Azabicyclenderivate
GB8718445D0 (en) 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DE8817121U1 (de) 1988-11-22 1993-02-04 Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim Neue Quinuclidine
GB8829079D0 (en) 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2002182C (en) 1989-11-03 2000-06-13 Richard J. Wurtman Compositions for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome and methods for their use
DE4116582A1 (de) 1990-05-19 1991-11-21 Boehringer Ingelheim Kg Bicyclische 1-aza-cycloalkane
YU84791A (sh) 1990-05-19 1994-06-10 Boehringer Ingelheim Kg. Biciklicni 1-aza-cikloalkalni
KR930702312A (ko) 1990-08-31 1993-09-08 아만 히데아키 피리미딘 유도체 및 의약
JP3087763B2 (ja) 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
JPH06506467A (ja) 1991-03-08 1994-07-21 ローヌ−プーラン　ローラー　インターナショナル（ホウルディングス）　インコーポレイテッド 多環式三級アミンポリ芳香族スクアレンシンセターゼインヒビター
US5385912A (en) 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
CA2093778A1 (en) 1992-04-10 1993-10-11 George R. Brown Heterocyclic compounds
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
WO1995031458A1 (en) 1992-10-13 1995-11-23 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-hydroxyquinuclidin-3-ylphenylquinolines as squalene synthase inhibitors
JPH06293768A (ja) 1993-02-12 1994-10-21 Sankyo Co Ltd イソオキサゾールオキシ誘導体
AU6010594A (en) 1993-02-12 1994-08-29 Sankyo Company Limited Isoxazoleoxy derivative
JP3235913B2 (ja) 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
EP0853621A1 (en) 1995-09-22 1998-07-22 Novo Nordisk A/S Novel substituted azacyclic or azabicyclic compounds
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
JP2002500652A (ja) 1997-05-30 2002-01-08 ニューロサーアチ・アクティーゼルスカブ スピロ−キヌクリジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
US6432975B1 (en) 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
DK1202736T3 (da) 1999-07-28 2008-12-15 Univ Leland Stanford Junior Nikotin i terapeutisk angiogenese og vasculogenese
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
WO2001066546A1 (fr) 2000-03-09 2001-09-13 Mitsubishi Pharma Corporation Composes spiro, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6479510B2 (en) * 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
GB0021885D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2003037896A1 (en) 2001-10-26 2003-05-08 Pharmacia & Upjohn Company N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
US7001900B2 (en) 2002-02-20 2006-02-21 Pfizer Inc. Azabicyclic compounds for the treatment of disease
DE10211415A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10211416A1 (de) 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10234424A1 (de) 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
US7429664B2 (en) 2002-09-25 2008-09-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
WO2004039321A2 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Miicro, Inc. Combinative nicotinic/d1 agonism therapy for the treatment of alzheimer’s disease
WO2004039366A1 (en) 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
AU2003269401A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
WO2004043960A1 (en) 2002-11-11 2004-05-27 Neurosearch A/S 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
PL377777A1 (pl) * 2002-12-11 2006-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Leczenie chorób połączeniami agonistów receptora alfa 7-nikotynowego i innych związków
PL378026A1 (pl) * 2003-01-22 2006-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Leczenie chorób z zastosowaniem pełnych agonistów receptora Ó-7 nACh
WO2005013910A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 University Of South Florida Cholinergic modulation of microglial activation via alpha-7 nicotinic receptors
JP4226981B2 (ja) 2003-09-24 2009-02-18 三井金属鉱業株式会社 プリント配線板の製造方法及びその製造方法で得られたプリント配線板
US20050137398A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7160876B2 (en) * 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7241773B2 (en) 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US20050137204A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050245531A1 (en) * 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137203A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US20070060588A1 (en) 2003-12-22 2007-03-15 Jianguo Ji Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
CA2549638A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders
US7875624B2 (en) 2004-02-20 2011-01-25 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Modulating and measuring cellular adhesion
KR20070030196A (ko) 2004-04-13 2007-03-15 이카겐, 인코포레이티드 칼륨 이온 채널 조절제로서의 폴리시클릭 피리딘
US7514450B2 (en) 2004-05-19 2009-04-07 Neurosearch A/S Azabicyclic aryl derivatives
PE20060437A1 (es) * 2004-06-18 2006-06-08 Novartis Ag COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
US7652010B2 (en) 2004-10-15 2010-01-26 Neurosearch A/S Azabicyclic aryl derivatives and their medical use
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
CN1922176A (zh) 2004-12-10 2007-02-28 艾博特公司 稠合的双环杂环取代的奎宁环衍生物
WO2006087305A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
EP1863485A2 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Abbott Laboratories Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
JP2008536932A (ja) * 2005-04-18 2008-09-11 サイード・アール・カーン チューブリン重合阻害剤：ボンゾイルフェニル尿素（ｂｐｕ）硫黄類似体の設計及び合成
FR2884822B1 (fr) 2005-04-22 2007-06-29 Aventis Pharma Sa Derives de triazines, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
AU2006259572A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
GB0521508D0 (en) 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200813067A (en) 2006-05-17 2008-03-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2535507B1 (en) * 2007-04-04 2015-10-14 Weatherford Technology Holdings, LLC Downhole deployment valves

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1395141A3 (ru) * 1983-11-30 1988-05-07 Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Фирма) Способ получени производных 3-азабицикло 3,3,1 нонана,или их изомеров,или их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот (его варианты)
WO2004016608A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their use
WO2004022556A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-18 Novartis Ag Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonist
US20050037398A1 (en) * 2003-06-30 2005-02-17 Roche Molecular Systems, Inc. 2'-terminator nucleotide-related methods and systems

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007068476A1 (en) 2007-06-21
MY145627A (en) 2012-03-15
KR20080077018A (ko) 2008-08-20
NZ569013A (en) 2011-06-30
AU2006326258B2 (en) 2011-06-09
ZA200804628B (en) 2010-10-27
ATE529427T1 (de) 2011-11-15
KR20120018383A (ko) 2012-03-02
CA2631654A1 (en) 2007-06-21
TW200732325A (en) 2007-09-01
CY1112708T1 (el) 2016-02-10
JO2734B1 (en) 2013-09-15
US20100179160A1 (en) 2010-07-15
JP5230441B2 (ja) 2013-07-10
ES2375847T3 (es) 2012-03-06
GB0525672D0 (en) 2006-01-25
AR058348A1 (es) 2008-01-30
US8048885B2 (en) 2011-11-01
DK1966209T3 (da) 2012-01-30
US20080293731A1 (en) 2008-11-27
EP1966209A1 (en) 2008-09-10
MA30027B1 (fr) 2008-12-01
KR101174943B1 (ko) 2012-08-17
NO20082937L (no) 2008-07-16
CN101331132A (zh) 2008-12-24
TWI423965B (zh) 2014-01-21
SI1966209T1 (sl) 2012-01-31
IL191841A0 (en) 2008-12-29
EP1966209B1 (en) 2011-10-19
CR10056A (es) 2008-08-27
US20140113908A1 (en) 2014-04-24
TNSN08260A1 (en) 2009-10-30
PT1966209E (pt) 2012-01-05
JP2009519283A (ja) 2009-05-14
UA94725C2 (en) 2011-06-10
US20120022074A1 (en) 2012-01-26
HK1121444A1 (en) 2009-04-24
IL191841A (en) 2013-11-28
SA06270445B1 (ar) 2011-10-29
US8637517B2 (en) 2014-01-28
ECSP088541A (es) 2008-07-30
HRP20120030T1 (hr) 2012-02-29
CA2631654C (en) 2014-05-13
US7713976B2 (en) 2010-05-11
RU2008128570A (ru) 2010-01-27
EP2361914A1 (en) 2011-08-31
AU2006326258A1 (en) 2007-06-21
PL1966209T3 (pl) 2012-03-30
CN101331132B (zh) 2013-12-04
BRPI0619888A2 (pt) 2011-10-25
PE20070750A1 (es) 2007-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2471797C2 (ru) [(1н-индол-5-ил)-гетероарилокси]-1-(азабицикло[3.3.1]нонаны, как холинергические лиганды n-achr, предназначенные для лечения психотических и нейродегенеративных нарушений
RU2440350C2 (ru) (1-АЗАБИЦИКЛО[3,3,1]НОН-4-ИЛ)-[5-(1Н-ИНДОЛ-5-ИЛ)-ГЕТЕРОАРИЛ]-АМИНЫ, КАК ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛИГАНДЫ nAChR, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОТИЧЕСКИХ И НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ
RU2402551C2 (ru) 3-(ГЕТЕРОАРИЛОКСИ)-2-АЛКИЛ-1-АЗАБИЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, КАК ЛИГАНДЫ АЛЬФА-7-nAChR (НИКОТИНОВЫХ АЦЕТИЛХОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ), ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
KR101343654B1 (ko) 1-아자-비시클로〔3.3.1〕노난

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171215