CZ180795A3 - Esters of alpha-(4-chlorophenyl)-4/(4-fluorophenyl)methyl/-piperidin-1-ethanol, process of their preparation, medicaments formed by those esters and pharmaceutical composition containing said esters - Google Patents

Esters of alpha-(4-chlorophenyl)-4/(4-fluorophenyl)methyl/-piperidin-1-ethanol, process of their preparation, medicaments formed by those esters and pharmaceutical composition containing said esters Download PDF

Info

Publication number
CZ180795A3
CZ180795A3 CZ951807A CZ180795A CZ180795A3 CZ 180795 A3 CZ180795 A3 CZ 180795A3 CZ 951807 A CZ951807 A CZ 951807A CZ 180795 A CZ180795 A CZ 180795A CZ 180795 A3 CZ180795 A3 CZ 180795A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
esters
chlorophenyl
alpha
fluorophenyl
ethanol
Prior art date
Application number
CZ951807A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Paul Thenot
Jonathan Frost
Patrick Lardenois
Maria Carmen Renones
Alexander Wick
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ180795A3 publication Critical patent/CZ180795A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká esterů alfa-(4-chlorfenyl)-4-/(4fluorfenyl)methyl/piperidin-1-ethanolu, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 19 uhlíkových atomů, která je lineární nebo případně rozvětvená nebo/a případně obsahuje ethylenickou vazbu, óykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových.atomů, cykloalkylmethylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje až 6 uhlíkových atomů, fenylovou· skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo fenylmethylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu.
Struktura sloučenin podle vynálezu obsahuje jeden asy2 metrický uhlík a tyto sloučeniny mohou tedy existovat ve for mě opticky čistých enantiomerú nebo ve formě směsí těchto enantiomerů. Jinak se mohou vyskytovat také ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podle vynálezu připraveny reakcí alfa-{4-chlorfenyl)-4-/(4-fluorfenyl)methyl/piperidin-1-ethanolu vzorce II
s anhydridy obecného vzorce (RCO)20 nebo s chloridy kyselin obecného vzorce RC0C1, kde R má výše uvedený význam, za reakčních podmínek obvyklých pro esterifikační reakce.
Sloučenina vzorce II a její enantiomery jsou popsané v evropském patentu EP-0109317 a ve francouzském patentu FR-2628740.
Chloridy kyselin obecného vzorce RCOCl jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z odpovídajících kyselin libovolnou ze známých metod, například působením thionylchlo ridu.
V následujících příkladech provedení bude popsána detailní příprava některých sloučenin podle vynálezu. Chemické struktury připravených sloučenin byly ověřeny elementární mikroanalýzou a infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií. Čísla sloučenin uvedená v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou. jednotlivé sloučeniny uvedeny v dále zařazené tabulce.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.1) (E)-But-2-endioát (+)-alfa-(4-chlorfenyl)-4-/(4-fluorfenyl)methyl/piperidin-1-ethylacetátu (1:1)
Do baňky o obsahu 250 ml se zavede 3,47 g (0,01 molu (+)-alfa-(4-chlorfenyl)-4-/(4-fluorfenyl)methyl/piperidin1-ethanolu a 20 ml anhydridů kyseliny octové, načež se tato směs míchá přes noc při okolní teplotě. Přebytek anhydridů-se odpaří, zbytek se vyjme 100 ml ethylacetátu a k získanému podílu se přidá přebytek 3N vodného roztoku amoniaku, načež se oddělí organická fáze a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku, přičemž se získá 4,5 g olejovitého produktu, který se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2. Přečištěná frakce se rozpustí v ethanolu a přidáním ekvivalentu kyseliny fumarové se připraví fumarát.
Po dvojnásobné, krystalizací z ethanolu a rekrystalizaci z 2-propanolu a vysušení se nakonec získá 0,89 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 164-165 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.2)
R-(-)-alfa-(4-chlorfenyl)-4-/(4-fluorfenyl)methy1/piperidin1-ethylacetát
Do baňky o obsahu 50 ml se zavede 2,62 g (0,00753 molu) R-(-)-alfa-(4-chlorfenyl)-4-/(4-fluorfenyl)methy1/piperidin1-ethanolu a 15 ml anhydridu kyseliny octové a získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Reakční směs se potom nalije do ledové vody a míchá po. dobu jedné hodiny, načež se ke směsi přidá amoniak. Vytvoří se bělavý olejovitý produkt, který postupně ztuhne. Tento produkt se oddělí a vysuší nad oxidem fosforečným, přičemž se získá 2,77 g pevného produktu.
Po rekrystalizaci z 2-propanolu a vysušení se získá 1,87 g levotočivé sloučeniny.
Teplota tání: 73-74 °C, /alfa/33 = -43,8° {c=1,chloroform).
Příklad 3 (sloučenina č.3)
S-( + )-alfa-(4-chlorfenyl)-4-/(4-fluorf.enyl)methy1/piperidin1-ethylacetát
Za použití postupu popsaného v předcházejícím příkladu se z 3,16 g (0,0098 molu) S-(t)-alfa-(4-chlorfenyl)-4/(4-fluorfenyl)methyl/piperidin-1-ethanolu získá 2,35 g pravotočivé sloučeniny.
Teplota tání: 73-74 °C, (alfa/33 = +42,0° (c=1, chloroform).
Příklad 4 (sloučenina č.5) (E)-But-2-endioát (+)-alfa-(4-chlorfenyl)-4-/(4-fluorfenyl)methyl/piperidin-1-ethyl-undekanoátu (1:1)
Do baňky se zavede 4,65 g (0,025 molu) kyseliny undekanové, načež se k obsahu baňky přidá 3,5 g (0,03 molu)thionylchloridu a získaná směs se zahřívá na olejové lázni na teplotu 60 °C po dobu 2 hodin. Přebytek thionylchloridu se odpaří za sníženého tlaku a zbývající stopy thionylchloridu se odeženou za použití toluenu. Zbytek se ochladí na ledové lázni, načež se k němu přidá po kapkách roztok 7 g (0,02 molu) (+ )-alfa-(4-chlorfenyl)-4-/(4-fluorfenyl)methyl/piperidin-1 ethanolu v 50 ml pyridinu a získaná žlutá směs se intenzivně míchá po dobu 30 minut, načež se ponechá přes noc pří okolní teplotě. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené ethylacetátem. Takto se získají 4 g hutného oleje, který se rozpustí ve 25 ml ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 1 g kyseliny fumarové a roztok se přechovává v chladnu po dobu dvou dnů. Přidá se 50 ml petroletheru k vykrystalizovanému podílu-a směs se míchá po dobu 15 minut, načež se bílá sraženina oddělí filtrací. Po rekrystalizaci z 2-propanolu se získá 0,86 g.požadované sloučeniny.
Teplota tání: 144-145 °C.
Příklad 5 (sloučenina č.5) (E)-But-2-endioát (+)-alfa-(4-chlorfenyl)-4-/(4-fluorfenyl)methyl/piperidin-1-ethylcyklopentanacetátu (1:1)
Do baňky o obsahu 250 ml .opatřené závěrnou trubičkou s chloridem vápenatým se zavede 3,8 g (0,03 molu kyseliny cyklopentanoctové a 12 g (0,1 molu) thionylchloridu,- načež se k obsahu baňky po kapkách přidá N,N-dimethylformamid a směsse zahřívá na olejové lázni na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin i Reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě, načež se odstraní přebytek thionylchloridu odpařením a potom stržením s toulenem. Získá se čirý olej, který se zředí 5 ml toluenu, načež se takto zředěný olej'nalije po kápkách do baňky obsahující 3,47 g (0,01 molu) (+)-alfa-(4-chlorfenyl)4-/(4-fluorfenyl)methyl/piperidin-1-ethanolu v roztoku v 15 ml pyridinu. Získaná směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, stopy pyridinu se odstraní stržením s vodou a zbytek se vyjme vodou a ethylacetátem, načež se organická fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 7,9 g olejovitého produktu, který se extrahuje isopropyletherem nejdříve za chladu a potom za varu, načež se organické fáze sloučí. Zákal se odstraní filtrací přes papírový filtr. Isopropylether se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatograficky na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného isopropyletherem. Získá se 3,14 g olejovitého produktu, z něhož se přidáním ekvivalentu kyseliny fumarové připraví odpovídající fumarát.
Po rekrystalizaci z 25 ml 2-propanolu a vysušení se nakonec získá 1,94 g fumarátu.
Teplota tání: 146-147 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu. Ve sloupci R symbol cC^H^- znamená cyklopentylovou skupinu a symbol 4-F-CgH^- znamená 4-fluorfěnylovou skupinu.
Ve sloupci Sůl symbol označuje sloučeninu ve stavu báze, symbol fum. označuje (E)-but-2-endioát (1:1) (fumarát), symbol HC1 označuje hydrochlorid (1 :1 ) a symbol ox. označuje ethandioát (1:1) (oxalát).
Tabulka
Tabulka (pokračování)
ÍM o ε o í N | w 1 Ξ +1 '7p (±) I '«—z C/J i cí VI
ί • 1 P* 1 Ρ» 1 P-
J?
o u o
l s—''
1 PM 1 *τ pm O 1 Ό t I Ό o II . o II, o II
o Ό u 1 1 'T ,PM PM *T* PM u ΰ u
I o **S3 a 5 O P- Γ* P*
fe. O * PM PM ΓΜ
<s 0. 1 1 fc. 1 *n ΰ o ΰ O ΰ u
»·>
*3* •r* *Γ»
u ó ό
IQ ta IQ
•n •H -Μ
0 0 0
• σ> o rH f\) n -S· LD k0 > ί
>u r~1 1“-t r4 r-i rH r-i rH 1
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testům, které demonstrují jejich neuroprotekční a heutrofní účinnost.
V rámci těchto testů byly sloučeniny podle vynálezu podrobeny testu, při kterém se vyhodnocuje inhibice vazby / H/-ifenprodilu k modulátorovým místům citlivým na polyaminy·rěceptorového komplexu NMDA v membránách kůry mozkové krys podle protokolu popsaného Schoemaker-em a kol. v Eur.J.Pharmacol. (1990) 176 249-250. Krysí samečkové Sprague-Dawley s tělesnou hmotností od 150 do 230 g se utratí a jejich mozková kůra se homogenizuje ve 20 objemech 50mM Tris-HCl-pufru (pH-7,4 při 0 °C, ledový) za použití zařízení Ultra-Turax (Ikawerk) nebo Polytron (Kinematica). Získaný homogenizát se dvakrát promyje odstředěním po dobu 10 minut při 45000xg a získaná peleta se převede do suspenze v čerstvém pufru. Finální peleta se vyjme 20 objemy téhož pufru.
finálním aktivita:
°C v přitom Natick, MA, (konkurenč
100/Ul alikvot teto suspenze se inkubuje ve 3 objemu 1000/Ul s 1 nM / H/-ifeprodilu (specifická 30 až 35 Ci/mmol) po dobu 120 minut při teplotě 0 nosti 3/UM GBR 12909 (Research Biochemicals lne., USA)a v nepřítomnosti nebo v přítomnosti kompetiční ní) látky .
Po inkubaci se směs zředí 5 ml ledového 50mM Tris-HClpufru (pH = 7,4 při 0 °C) a membrány se izolují filtrací přes filtr Whatman GF/B, který byl předběžně zpracován 0,05% polyethyleniminem, načež se dvakrát promyjí 5 ml ledového pufru.
Stanoví se nespecifická vazba s 10/UM ifenprodilu, získané výsledky se analyzují obvyklými metodami a vypočte se concentrace ΟΙ^θ, což- je koncentrace, která inhibuje 50 % vazby /^H/-ifenprodilu.
Koncentrace Cl^g nejúčinnějších sloučenin činí při tomto, testu asi 0,4 /UM.
Rovněž byla vyhodnocena afinita sloučenin podle vynálezu k vazebným místům /^H/-ifenprodilu, která nejsou sdružena s receptory NMDA a která vykazují analogii s místy ·
Krysí samečkové Sprague-Dawley s tělesnou hmotností od 150 do 230 g se utratí a jejich mozková kůra se homogenizuje při teplotě 4 °C ve 20 objemech ledového 50mM Tris-HClpufru (pH = 7,4) za použití zařízení Ultra-Turax (Ikawerk) nebo Polytron (Kinematika). Po 10 minutovém odstředění při 45000xg se supernatant odstraní a získaná peleta se znovu promyje za stejných podmínek, načež se suspenduje ve výchozím objemu pufru.
100/Ul alikvoty membránové suspenze se inkubují po dobu 30 minut při teplotě 37 °C v 1 ml pufru obsahujícího testované sloučeniny a 0,5 nM /^H/-ifenprodilu. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti 10 ^uM ifenprodilu. Vázaná . radioaktivita se oddělí filtrací na filtru Whatman GF/B, který byl předběžně zpracován 0,05% polyethyleniminem, načeš se filtr dvakrát promyje 5 ml ledového pufru. Výsledky se analyzují obvyklými metodami a vypčte se koncentrace, která inhibuje 50 % vazby /^H/-ifenprodilu.
Concentrace. nejúčinnějších sloučenin činí při tomto testu 0,04 až 0,4 /UM.
Konečně se sloučeniny podle vynálezu podrobí testu založeném na globální cerebrální ischemii myší. Tato ischemie se vyvolá srdeční zástavou indukovanou rychlou intřavenózní injekcí chloridu hořečnatého. Při tomto testu se měří doba přežití, tj. časový interval, který uplyne mezi injekcí chlo ridu hořečnatého a posledním pozorovatelným respiračním pohybem každé myši. Tento poslední respirační pohyb je považován za poslední známku funkce centrální nervové soustavy.
U kontrolní skupiny myši dochází k respirační zástavě přibližně 19 sekund po injekci chloridu hořečnatého.
Krysí samečkové (Charles River CD1) jsou studování ve skupinách po 10 jedincích. Před tímto testem je zvířatům podávána potrava a pití podle libosti. Čas přežití se měří 10 minut po intraperitoneálním podání sloučenin podle vynálezu. Vypočte se rozdíl mezi časem přežití naměřeným u skupiny 10 myší-'/ kterým byla podána testovaná sloučenina, a časem přežití naměřeným u skupiny 10 myší, kterým bylo podáno pouze kapalné vehikulum.
Prodloužení doby přežití v závislosti na dávce testované sloučeniny se vyjádří křivkou v semilogaritmickém grafu. Tato křivka umožňuje výpočet účinné dávky 3 sekund (DE^,,), což je dávka (v mg/kg), pomocí které se dosáhne prodloužení doby přežití o 3 sekundy ve srovnání se skupinou kontrolních, zvířat, kterým nebyla podána testovaná sloučenina.
Prodloužení doby přežití o 3 sekundy je jak statisticky významné, tak i reprodukovatelnéDávky DE^„ nejúčinnějších sloučenin činí při tomto testu při intraperitoneálním podání asi 3 mg/kg.
Výsledky uvedených testů prokazují, že sloučeniny podle vynálezu mají neuroprotekční a neurotrofní účinnost.
Uvedená účinnost může najít využití při léčení nebo prevenci neurologických poruch, jakými jsou poruchy, ke kteΛ rých dochází například po ischemickém záchvatu, srdeční' nebo dechové zástavě, trombóze nebo mozkové embolii nebo po pora» nění lebky nebo míchy. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity při léčení cerebrální senility, demence dostavující se po opakovaných infarktech, vaskulárni demence, roztroušené mozkómíšní sklerózy,, pro. léčení olivo-ponto cerebelární atrofie a dalších neurodegenerativních chorob, například Alzheimerovy choroby, Pickovy choroby a Huntingtono-. vy chorei.
Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné při.
léčení periferních neuropatií traumatického, ischemického, metabolického, infekčního, alkoholického, íatrogenního nebo genetického typu a při léčení nemocí ovlivňujících motoneurony, jakými jsou amyotrofní laterální skleróza a amyotrofie.
U nemocných trpících glaukomem mohou sloučeniny podle vynálezu sloužit k prevenci degenerace optického nervu sítnice .
Sloučeniny podle vynálezu mohou být konečně použity při léčení křečových stavů, při léčení migrény, při léčení stavů souvisejících s návykem na narkotická analgetika a s odvykáním těchto návyků a jako antiemetika.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity samotné nebo v kombinaci s-dalšími terapeutickými činidly, například s trombolytickým činidlem, jakým je tkáňový aktivátor rekombinóvaného plasminogenu, pro léčení mozkových mrtvic tromboembólického typu, nebo se sloučeninou snižující intraokulární tlak pro léčení glaukomu nebo také s protirakovinovým činidlem za účelem omezení sekundárních účinků použití tohoto protirakovinového činidla (neuropatie a další).
Za výše uvedeným účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do forem uzpůsobených pro enterální nebo parenterální podání a to v kombinaci s příslušnými pomocnými látkami, například do forem tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, čípků, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí, a v množstvích umožňujících denní podání 1 až- 1000 mg účinné látky.
jjWr. Jarmila Tropbvá

Claims (4)

  1. nebo formu směsí enantiomerů a odpovídající obecnému vzorci I ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 19 uhlíkových atomů, která je lineární nebo případně rozvětvená nebo/a případně obsahuje ethylenickou vazbu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylmethylovou skupinu, ve které cykloalkylový zbytek obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu případně substituovanou atomem halogenu nebo fenylmethylovou skupinu . případně substituovanou atomem halogenu, ve stavu volné báze nebo ve stavu adiční soli.
  2. 2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačený t í m , že se uvede v reakci alfa-(4-chlorfenyl)4-/(4’fluorfenyl)methyl/piperidin-1-ethanol s anhydridem obecného vzorce (RCOJ^O nebo chloridem kyseliny obecného vzorce RC0C1, kde R má význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle nároku 1.
  4. 4. Farmacetická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s pomocnou látkou.
CZ951807A 1994-07-13 1995-07-12 Esters of alpha-(4-chlorophenyl)-4/(4-fluorophenyl)methyl/-piperidin-1-ethanol, process of their preparation, medicaments formed by those esters and pharmaceutical composition containing said esters CZ180795A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9408711A FR2722497B1 (fr) 1994-07-13 1994-07-13 Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ180795A3 true CZ180795A3 (en) 1996-01-17

Family

ID=9465359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951807A CZ180795A3 (en) 1994-07-13 1995-07-12 Esters of alpha-(4-chlorophenyl)-4/(4-fluorophenyl)methyl/-piperidin-1-ethanol, process of their preparation, medicaments formed by those esters and pharmaceutical composition containing said esters

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5620990A (cs)
EP (1) EP0692472A1 (cs)
JP (1) JPH0859616A (cs)
KR (1) KR960004322A (cs)
CN (1) CN1120038A (cs)
AU (1) AU695312B2 (cs)
CA (1) CA2153726A1 (cs)
CZ (1) CZ180795A3 (cs)
FI (1) FI953410A (cs)
FR (1) FR2722497B1 (cs)
HU (1) HU215599B (cs)
IL (1) IL114562A (cs)
NO (1) NO304427B1 (cs)
NZ (1) NZ272552A (cs)
PL (1) PL309589A1 (cs)
RU (1) RU95113144A (cs)
SK (1) SK88795A3 (cs)
TW (1) TW374084B (cs)
ZA (1) ZA955801B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046213A (en) * 1994-08-18 2000-04-04 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
ES2235368T3 (es) * 1997-10-27 2005-07-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Derivados de amida para tratar alteraciones neurodegenerativas de la retina.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2534580A1 (fr) * 1982-10-13 1984-04-20 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent
FR2628740B3 (fr) * 1989-04-12 1990-01-19 Synthelabo Procede de preparation des enantiomeres du (chloro-4 phenyl)-1 (((fluoro-4 phenyl)methyl)-4 piperidyl-1)-2 ethanol
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
FR2694555A1 (fr) * 1992-08-05 1994-02-11 Synthelabo Procédé de péparation des énantiomères du 1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]-piperidin-1-yl]éthanol.
US5434171A (en) * 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
IL114562A (en) 1999-11-30
US5620990A (en) 1997-04-15
RU95113144A (ru) 1997-06-27
EP0692472A1 (fr) 1996-01-17
FR2722497A1 (fr) 1996-01-19
TW374084B (en) 1999-11-11
AU2492295A (en) 1996-01-25
SK88795A3 (en) 1996-02-07
HUT73137A (en) 1996-06-28
NZ272552A (en) 1996-06-25
HU9502113D0 (en) 1995-09-28
JPH0859616A (ja) 1996-03-05
HU215599B (hu) 1999-01-28
NO952761L (no) 1996-01-15
CA2153726A1 (en) 1996-01-14
KR960004322A (ko) 1996-02-23
CN1120038A (zh) 1996-04-10
NO952761D0 (no) 1995-07-12
FR2722497B1 (fr) 1996-08-14
NO304427B1 (no) 1998-12-14
IL114562A0 (en) 1995-11-27
FI953410A0 (fi) 1995-07-12
AU695312B2 (en) 1998-08-13
ZA955801B (en) 1996-04-25
PL309589A1 (en) 1996-01-22
FI953410A (fi) 1996-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2921578B2 (ja) ピペリジン化合物およびその製造方法およびその用途
US6812236B2 (en) Compounds useful in therapy
EP0842170B1 (en) Diphenylmethylene piperidine derivatives
JP2633872B2 (ja) ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法
US6552046B2 (en) Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
JPH11504905A (ja) 新規複素環の化学
IE73873B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
CN101535258B (zh) 5ht2a和d3受体的醚衍生物双重调节剂
JPH08502283A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US6391880B1 (en) Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
JP2001501937A (ja) Ｎ―置換化アザ複素環式化合物
CZ199992A3 (en) 2-(piperidin-1-yl)ethanol derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
CZ180795A3 (en) Esters of alpha-(4-chlorophenyl)-4/(4-fluorophenyl)methyl/-piperidin-1-ethanol, process of their preparation, medicaments formed by those esters and pharmaceutical composition containing said esters
KR20030043970A (ko) 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약
EP0506903A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
JPH02104568A (ja) 神経成長因子産生促進作用剤
EP0673368B1 (en) Novel nicotinic acid esters
EP0589018A1 (en) Amines as inhibitors of squalene synthase
EP0460358B1 (en) Agent for treating disorders from cerebral neuro-degeneration
JPH1053529A (ja) 固形製剤
JP2001172260A (ja) ウレア化合物、その製造法および用途
AU2006201053A1 (en) Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
JPH06279373A (ja) アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途