CZ66598A3 - Deriváty 4-(cykloalkyl)piperidinů a 4-(cykloalkylalkyl)-piperidinů, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Deriváty 4-(cykloalkyl)piperidinů a 4-(cykloalkylalkyl)-piperidinů, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ66598A3 CZ66598A3 CZ98665A CZ66598A CZ66598A3 CZ 66598 A3 CZ66598 A3 CZ 66598A3 CZ 98665 A CZ98665 A CZ 98665A CZ 66598 A CZ66598 A CZ 66598A CZ 66598 A3 CZ66598 A3 CZ 66598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- mixture
- compound
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 87
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 11
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 16
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 12
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 10
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 9
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 9
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 9
- LYNHGLNYFFVOKE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1CCC1CCNCC1 LYNHGLNYFFVOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 7
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEVNRVRPELSMLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopentylmethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1CC1CCCC1 LEVNRVRPELSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 6
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- CFMGVIOZYSSSOK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-cyclohexylethyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1CCC(CCC2CCCCC2)CC1 CFMGVIOZYSSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DABYRJDULVRIME-UHFFFAOYSA-N 4-(3-cyclohexylpropyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1CCCC1CCCCC1 DABYRJDULVRIME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VERIFEZQOCIVJD-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylpiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C1CCNCC1 VERIFEZQOCIVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYLEXHUSVXJPP-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylmethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1CC1CCCCC1 ZDYLEXHUSVXJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFYACOBZKRLVSF-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopentylidenemethyl)pyridine Chemical compound C1CCCC1=CC1=CC=NC=C1 CFYACOBZKRLVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUPXPXDKBWKKMS-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopentylmethyl)pyridine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CC1CCCC1 IUPXPXDKBWKKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 4-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC=C1 JVZRCNQLWOELDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 WXJWBEAGVWVEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKJVVRMLVKVOQA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2-cyclohexylethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1CCN(CC1)CCC1CCC1CCCCC1 VKJVVRMLVKVOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGXQGJMSINCVLV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(CCBr)=CC=C21 MGXQGJMSINCVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CCl)=CC=C21 SUKDPTKEKHZBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKNZNYQQZOBEKI-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(CCCl)=CC=C21 KKNZNYQQZOBEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICIANWNTIPRSBX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-cyclohexylpropyl)piperidin-1-yl]acetyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(=O)CN(CC1)CCC1CCCC1CCCCC1 ICIANWNTIPRSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- WZYWSVSFFTZZPE-UHFFFAOYSA-M cyclopentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1CCCC1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WZYWSVSFFTZZPE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N diisopropyl tartrate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BNSGURZBNZGIHR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(4-cyclohexylpiperidin-1-yl)ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1C1CCCCC1 BNSGURZBNZGIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDARNGSPJPVTP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(cyclohexylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1CCCCC1 OMDARNGSPJPVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKFUFHNPJPJCK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCC1CCC1CCNCC1 OKKFUFHNPJPJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQATMKHORVIFV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1CCC1=CC=CC=C1 LSQATMKHORVIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC1CCNCC1 HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTIQHNFPVJKZEC-UHFFFAOYSA-N 4-(cycloheptylmethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCCC1CC1CCNCC1 ZTIQHNFPVJKZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVJIBGFMXZEOSF-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylmethyl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1CC1CCCCC1 TVJIBGFMXZEOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQODLBGKFWGPF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2-cyclohexylethyl)piperidin-1-yl]-1-hydroxyethyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CCC1CCCCC1 NDQODLBGKFWGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDWRKUEUAGRJG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(2-cyclohexylethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(=O)CN(CC1)CCC1CCC1CCCCC1 WNDWRKUEUAGRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCMOBQFBGOEGEN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoacetyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)CBr)=CC=C21 CCMOBQFBGOEGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYDPKEJVUCMDLS-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-8-fluoro-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=C1C=C(C(=O)CCl)C=C2F OYDPKEJVUCMDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYRALVQNPYZQLL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(4-cyclohexylpiperidin-1-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1CCN(CC1)CCC1C1CCCCC1 RYRALVQNPYZQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYUQTOKAVFQBIY-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(2-cyclohexylethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1CCN(CC1)CCC1CCC1CCCCC1 AYUQTOKAVFQBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDYZBPAFKLHED-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(3-cyclohexylpropyl)piperidin-1-yl]-1-hydroxyethyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CCCC1CCCCC1 PYDYZBPAFKLHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSJMOPORRJGHR-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(cyclopentylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1CCN(CC1)CCC1CC1CCCC1 AMSJMOPORRJGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010002027 Amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- XPZGUCNJTZYLHJ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)CCC1CCN(CC1)C(CC=1C=C2CCC(NC2=CC1)=O)=O Chemical compound C1(CCCCC1)CCC1CCN(CC1)C(CC=1C=C2CCC(NC2=CC1)=O)=O XPZGUCNJTZYLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- XPDPAJYLRCCCDV-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CCCC1)CN1CCCCC1 Chemical compound Cl.C1(CCCC1)CN1CCCCC1 XPDPAJYLRCCCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTAWWHSTAIGIX-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)C(CN1CCC(CC1)CCC1CCCCC1)O Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)C(CN1CCC(CC1)CCC1CCCCC1)O YFTAWWHSTAIGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDGGPZMQXXYLC-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC(CC1)CC1CCCCC1 Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC(CC1)CC1CCCCC1 KFDGGPZMQXXYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMCNVNBJLUVQHV-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC(CC1)CCC1CCCCC1 Chemical compound Cl.ClC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC(CC1)CCC1CCCCC1 BMCNVNBJLUVQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000033463 Ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 241001310793 Podium Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FEZCICQUADAVQP-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C1(CCCCCC1)C[NH+]1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].C1(CCCCCC1)C[NH+]1CCCCC1 FEZCICQUADAVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000020 growth cone Anatomy 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007771 sciatic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Deriváty 4-(cykloalkyl)piperidinů a 4-(cykloalkylalkyl)piperidinů, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 4-(cykloalkyl)piperidinů a 4-(cykloalkylalkyl)piperidinů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
Ar
(I) ve kterém Ar představuje
a) fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo
b) skupinu obecného vzorce I'
ď) v němž X znamená skupinu vzorce -CH2-, -(CH2)2- nebo -(CH2)3a Z představuje vodík nebo atom halogenu nebo methylovou skupinu, Y představuje skupinu vzorce -CH2-, -C0-, nebo CHOH-,
Ri přestavuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · ·
2· ···· · · · · ··· • · ··· · ·· ···· · ·· · · · · · ttt ····· · · ·· · · ·· volných bázi nebo addičních solí s kyselinami.
Navíc když Y představuje skupinu -CHOH-, je uhlíkový atom této skupiny asymetrický; analogicky když Ri představuje methylovu skupinu, je rovněž asymetrický uhlíkový atom, který ji nese. Sloučenina podle vynálezu proto může podle okolností být ve formě čistého optického izoméru nebo směsi těchto izomérů.
Podle vynálezu lze sloučeninu obecného vzorce I připravit způsoby znázorněnými následujícími schématy.
Podle schématu 1 se halogenketon obecného vzorce II, v němž je Ar definován výše a Hal znamená atom halogenu, nejprve podrobí reakci se substituovaným piperidinem obecného vzorce III, v němž n a R2 mají výše definované významy, za vzniku ketonu obecného vzorce la, který odpovídá obecnému vzorci I, kde Y představuje skupinu -C0-.
Pokud je to žádoucí, lze tento keton poté redukovat například za použití borohydridu alkalického kovu za vzniku alkoholu obecného vzorce Ib, který odpovídá obecnému vzorci I, kde Y představuje skupinu -CHOH-.
Reakční podmínky těchto dvou stupňů jsou odborníkům dobře známy.
Pro získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu vzorce -CH2- a Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, lze poté redukovat alkohol obecného vzorce Ib například reakcí s thionylchloridem, po níž následuje reakce chlorovaného meziproduktu s hydridem lithno-hlinitým.
• · · · · · • ·
Schéma 1
(II)
(III)
<CH.,)n\ X2 (Ia) kbh4 ▼
(Ib)
1) soci2
2) LíA1H4
(Ic)
♦ · ·· * ·
Pro získáni sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu vzorce -CH2- a Ar představuje skupinu obecného vzorce I', a v souladu se schématem 2 se nejprve halogenketon obecného vzorce II, v němž Ar představuje skupinu obecného vzorce I' a Hal znamená atom halogenu, redukuje triethylsilanem a trifluoroctovou kyselinou způsobem popsaným v patentové přihlášce EP-0,281,309, čímž se získá halogenovaný derivát obecného vzorce IV, který se poté podrobí reakci se substituovaným piperidinem obecné ho vzorce III, ve kterém n a R2 mají výše definované významy, a to za standardních podmínek, například v rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid a za přítomnosti báze jako je uhličitan sodný.
Schéma 2
O
Et3SiH / CF3CO2H
(IV)
Ar
• φ • ΦΦΦ • φ φφ φ · φφφφ· · • φ φφ • ΦΦΦ·φ • φφφφ φ φφ φ • · φφφφ ·
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsou komerčně dostupné nebo jsou popsány v patentových přihláškách
EP-0,109.317, EP-0,281.309, EP-0,351.282 a FR-2,684.379.
Sloučenina obecného vzorce III, v níž n má hodnotu 2 a R2 představuje cyklohexylovou skupinu, je popsána v J.Org.Chem. (1957) 22 1376 a v patentech USA 4,005.093 a USA 4,028.366. Sloučeniny obecného vzorce III, v niž n má hodnotu 1 nebo 3 a R2 představuje cyklohexylovou skupinu, jsou zmíněny, ale ne popsány v patentu USA 4,261.891.
Ostatní sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a tvoří součást vynálezu jako nutné meziprodukty tohoto způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém n má hodnotu 0, 1 nebo 3 a R2 představuje cyklohexylovou skupinu, lze získat katalytickou hydrogenací analogických derivátů, v nichž R2 představuje fenylovou skupinu, za přítomnosti například rhodia na uhlí.
Ostatní sloučeniny obecného vzorce III lze získat například Wittigovou reakcí pyridin-4-karboxaldehydu a ylidu fosforu získaného z cykloalkylhalogenidu, po níž následuje redukce meziproduktu úplnou hydrogenolýzou, to znamená alkylaci 4-methylpyridinu způsobem popsaným v patentu USA 3,914.227 následovanou redukcí cykloalkylalkylpyridinu jako meziproduktu katalytickou hydrogenací v přítomnosti oxidu platičitého.
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady podrobně ilustrují přípravu několika sloučenin podle vynálezu. Elementární mikroanalýzy a NMR spektra potvrdily strukturu získaných sloučenin. Číselná označení sloučenin v závorkách uvedená v titulcích odpovídají číslům v dále uváděných tabulkách A a B.
• · · · · · · · ·· · ···· · · · ···· « · ♦ · · · · · · · · ·· • · · · · * 9 9 99 ·· ··· · »· ·· ··
PŘÍKLAD 1 (Sloučenina č. 16A).
1-(4-Chlorfenyl)-2-[4-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-1yl]ethanon.
1.1. 4-[2-(Cyklohexyl)ethyl]piperidinhydrochlorid.
g (0,88 molů) 4-(2-fenylethyl)piperidinhydrochloridu, 2 g 5% rhodia na dřevěném uhlí a 200 ml IN chlorovodíkové kyseliny se umísti v Parrově baňce a 15 hodin hydrogenuje při tlaku asi 0,35 Mpa při 50 °C.
Katalyzátor se oddělí filtrací, filtrát se odpaří a vysuší přidáním směsi ethanolu a toluenu, jež se vakuově odtáhne. Získá se 17 g bílého krystalického produktu, který se použije v dalším stupni bez přečištěni.
1.2. 1-(4-Chlorfenyl)-2-[4-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-1yl]ethanon.
Směs 8 g (0, 0343 molů) 2-brom-l-(4-chlorfenyl)ethanonu,
6,7 g (0,0343) 4-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidinu, 30 g uhličitanu draselného a 150 ml acetonitrilu se míchá při pokojové teplotě 8 hodin a nechá stát přes noc.
Směs se vlije do vody a nerozpustný podíl se oddělí filtrací a usuší. Získá se 10,1 g produktové sloučeniny. Teplota táni je 71 až 72 °C.
Přiklad 2 (Sloučenina č. IA) (±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-1ethanolhydrochlorid.
10,1 g (0,029 molů) 1-(4-chlorfenyl)-2-[4-[2(cyklohexyl)ethyl]piperid-l-yl]ethanonu, 300 ml ethanolu a ml vody se umístí do baňky s kulatým dnem, směs se zahřeje do rozpuštěni směsi, po částech se přidá 5 g borohydridu draselného a směs se míchá 6 hodin při pokojové teplotě.
Přidá se voda, po ní chlorovodíková kyselina koncentrace 3N a směs se nechá přes noc stát.
Pevná fáze se oddělí filtrací, promyje acetonem a rekrystalizuje z 2-propanolu.
Získá se 4,4 g hydrochloridu.
Teplota tání je 245 °C (za rozkladu).
PŘÍKLAD 3 (Sloučenina č. 4A).
(±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cyklohexyl)methyl]-βmethylpiperidin-l-ethanolhydrochlorid, erythroizomer.
3.1. 4-[(Cyklohexyl)methyl]piperidinhydrochlorid g (0,285 molů) 4-(fenylmethyl)piperidinu, 500 ml methanolu, 30 ml - koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 5 g 5% rhodia na dřevěném uhlí se umístí v autoklávu objemu 1 1 a hydrogenuje 6 hodin při tlaku asi 7 Mpa a teplotě 80 °C.
Směs se nechá vychladnout, katalyzátor se oddělí filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vypere acetonem a suší.
Získá se 49 g bílého krystalického prášku, který se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.
Teplota tání je 303 až 305 °C.
3.2. (±)-1-(4-Chlorfenyl)-2-[4-[(cyklohexyl)methyl]piperid-
1-yl]propanon.
Směs 9 g (0,0364 molů) 2-brom-l(4-chlorfenyl)propanonu, 6,5 g (0, 0359 molů)
4-[(cyklohexyl)methyl]piperidinu, 30 g uhličitanu draselného a 150 ml acetonitrilu se 8 hodin míchají při pokojové teplotě a směs se nechá přes noc stát. Po přidání vody se nerozpustná složka oddělí filtrací, usuší a bez dalšího
8*· BBBB ·* ···· ···· « · · B B · · · ·· • ··*« · · · · · ··
W · ♦ ♦ · · · · · B B ·· • · B · · · · · ·· »· ··· ·· ♦· ·· ·· přečištěni použije v dalším stupni.
3.3. (±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cyklohexyl)methyl]-β- methylpiperidin-l-ethanolhydrochlorid, erythroizomer.
g (0,0172 molů) (±)-1-(4-chlorfenyl)-2-[4- [(cyklohexyl)methyl]piperid-l-yl]propanonu, 200 ml methanolu, 25 ml octové kyseliny a 20 ml vody se umísti v baňce s kulatým dnem, po částech se přidají 4 g borohydridu draselného a směs se nechá přes noc stát.
Přidá se voda, potom chlorovodíková kyselina, odpaří se trochu rozpouštědla a vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, rekrystalizují z 2-propanolu a usuší.
Získají se 4,7 g produktového hydrochloridu. Teplota tání je 262 až 264 °C.
PŘÍKLAD 4 (Sloučenina č. 5A).
(±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cyklohexyl)methyl]-βmethylpiperidin-l-ethanolhydrochlorid, threoizomer.
g (0,0172 molů) (±)-1-(4-chlorfenyl)-2-[4[(cyklohexyl)methyl]piperid-l-yl]propanonu, 200 ml methanolu, dostatečné množství tetrahydrofuranu aby vznikl roztok a potom 20 ml vody se umístí do baňky s kulatým dnem, po částech se přidají 4 g borohydridu draselného a směs se míchá 5 hodin při pokojové teplotě.
Přidá se voda a nerozpustný pódii se odfiltruje a přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluce se provede směsí dichlormethanu a acetonu v poměru 97:3.
Po odpaření alespoň polárních frakcí a reakrystalizaci z ethanolu se získají 2,3 g produktové sloučeniny.
Teplota tání je 118 až 119 °C.
• 00 · · 4 0004 • 4 444 44 4 · 044 • 0 04· 4 4 · 4400 4 • 4 4 4444404 ·· 440 44 44 4440
PŘÍKLAD 5 (Sloučenina č. 8A) (+)-a-(4-Chlorfenyl)-4-(cyklohexyl)piperidin-l-ethanol.
5.1. 4-(Cyklohexyl)piperidinhydrochlorid.
g (0,0645 molů) 4-fenylpyridinu, 1 g 5% rhodia na dřevěném uhlí, 100 ml IN chlorovodíkové kyseliny a 10 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny se uvedou do Parrova přístroje a směs se 13 dní hydrogenuje při 0,35 MPa a teplotě 50 ’C (po prvním týdnu se přidá 0,5 g katalyzátoru).
Katalyzátor se oddělí filtrací, k filtrátu se přidá několik kapek koncentrované chlorovodíkové kyseliny zahustí se odpařením a převede se do ethanolu, který se dvakrát odtáhne. Po vysušení se získá 11,8 g bílého pevného produktu.
Teplota tání je 310 až 311 °C.
5.2. (±) -cc- (4-Chlorfenyl) - 4- (cyklohexyl) piperidin-l-ethanol.
Připraví se suspenze 2,03 g (0,01 molů)
4-(cyklohexyl)piperidinhydrochloridu, 2,33 g (0,01 molů) 2-brom-l-(4-chlorfenyl)ethanonu, 2,12 g uhličitanu sodného, ml ethanolu a 10 ml vody a refluxuje se 1 hodinu.
Směs se ochladí, přidá se 4,4 g borohydridu draselného a míchá se 2 dny při pokojové teplotě.
Přidá se voda a sraženina se oddělí filtrací, propere vodou a suší. Získá se 2,88 g produktové sloučeniny. Teplota tání je 135 až 136 °C.
PŘÍKLAD 6 ( Sloučenina č. 9A).
(±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(3-cyklohexyl)propyl]piperidin-lethanol.
6.1. 4-[3-(Cyklohexyl)propyl]piperidinhydrochlorid.
·· ···· ·« ···« ·· ·· • · · «4 9 · Φ ♦♦
9 9 99 · 9 9 ·9 99
9 9 9 9 9 · · 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
999 99 9999 99
20,3 g (0,1 mol) 4-(3-fenylpropyl)piperidinu, 2 g 5% rhodia na dřevěném uhlí a 200 ml IN chlorovodíkové kyseliny se uvede do Parrovy baňky a směs se hydrogenuje při tlaku 0,35 Mpa a teplotě 50 °C po dobu 40 hodin.
Katalyzátor se oddělí filtrací, filtrát se odpaří, zbytek se převede do směsi toluenu a ethanolu a znovu odpaří, krystalický bílý zbytek se rozpustí v 50 ml horkého 2-propanolu obsahujícího 5 % chlorovodíkové kyseliny, roztok se ochladí, přidá se 50 ml diethyletheru, suspenze se míchá a bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje diethyletherem a suší.
Získá se 15,86 g produktového hydrochloridu. Teplota tání je 229 °C.
6.2. (±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[3-(cyklohexyl)propyl]piperidin-
1-ethanol.
Připraví se suspenze 1,84 g (0,0075 molů) 4—[3— (cyklohexyl) propyl],piperidinhydrochloridu, 1,75 g (0, 0075 molů) 2-brom-l-(4-chlorfenyl)ethanonu, 1,6 g uhličitanu sodného, 40 ml ethanolu a 10 ml vody a refluxuje se (varem pod zpětným chladičem) 1 hodinu a 30 minut.
Směs se ochladí, přidá se 3,59 g borohydridu draselného a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc.
Přidá se 10 ml vody a sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a suší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 2,45 g produktové sloučeniny. Teplota tání je 85 až 86 °C.
PŘÍKLAD 7 (Sloučenina č. 12A).
1-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-4[(cyklohexyl)methyl]piperidinhydrochlorid.
3,0 g (0,0089 molů) a-(4-chlorfenyl)-411 φφ ···· • φ • φφφ [(cyklohexyl)methyl]piperidin-l-ethanolu suspendované v 25 ml toluenu se uvedou do baňky s kulatým dnem, suspenze se ochladí v ledové lázni, přidá se roztok 3 ml thionylchloridu v 10 ml toluenu a směs se míchá 5 hodin a 30 minut při pokojové teplotě. Rozpouštědlo se odpaří při sníženém tlaku, zbytek se promyje toluenem pro odstranění posledních stop thionylchloridu, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do 60 ml tetrahydrofuranu a vzniklá suspenze se po kapkách vlije do suspenze hydridu lithno-hlinitého v 15 ml tetrahydrofuranu, načež se tuhnoucí směs postupně zahřívá pod zpětným chladičem za nepřetržitého míchání po dobu 1 hod. a 30 minut. Směs se ochladí a převede do 40 ml vody a 30 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu,· eluce se provede směsí díchlormetanu a methanolu v poměru 95 : 5.
Hydrochlorid se připraví v propanolu a po rekrystalizaci z 30 ml 2-propanolu se izoluje 0,77 g produktové sloučeniny.
Teplota tání je 284 až 285 °C.
PŘÍKLAD 8 (Sloučenina č. 14A).
1-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]-4-[2(cyklohexyl)ethyl]piperidinhydrochlorid.
3,0 g (0,0085 molů) (±)-a-(4-chlorfenyl)-4-[2(cyklohexyl)ethyl]piperidin-l-ethanolu suspendované v 25 ml toluenu se uvedou do baňky s kulatým dnem, suspenze se ochladí v ledové lázni, přidá se roztok 3 ml thionylchloridu v 10 ml toluenu a směs se 5 hodin a 30 minut míchá při pokojové teplotě. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku odpaří, zbytek se promyje toluenem pro odstranění posledních ·· • · · ·
• · · · · 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9
9 9 stop thionylchloridu, rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do 60 ml tetrahydrofuranu, suspenze se po kapkách vlije do suspenze 0,7 g hydridu lithno-hlinitého v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se za míchání refluxuje 1 hodinu a 30 minut a ponechá se přes noc stát.
Převede se do směsi 40 ml vody a 30 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluce se provede směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5.
Hydrochlorid se připraví rozpuštěním báze v ethanolu a přidáním chlorovodíkové kyseliny do pH = 1 a po rekrystalízaci z 2-propanolu se izoluje 0,30 g produktové sloučeniny.
Teplota tání je 290 až 291 °C.
PŘÍKLAD 9 (Sloučenina č. 7A) (±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cyklopentyl)methyl]piperidin-1ethanol
9.1. 4-[(Cyklopentyl)methyl]píperidinhydrochlorid (1. varianta).
9.1.1. 4-[(Cyklopentyl)methyl]pyridin.
300 ml čpavku se kondenzuje v trojhrdlé baňce s kulatým dnem o obsahu 1 1 při -78 °C, přidá se 100 ml diethyletheru a stále při -78 °C se po částech přidá 8,28 g (0,36 molu) sodíku. Barva se mění z modré na žlutou. Potom se stále ještě při teplotě -78 °C přidá 47,68 g (0,32 molů) bromcyklopentanu rozpuštěného v 100 ml diethyletheru a míchání pokračuje 2 hodiny při -78 °C.
« ♦
Přidá se chlorid amonný a čpavek a ether se odpaří pomocí lázně s horkou vodou.
Zbytek se převede do 200 ml diethyletheru a 100 ml vody a třikrát se extrahuje etherem. Organická fáze se dvakrát promyje vodou, usuší nad síranem horečnatým a zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 10 g surového olejovitého produktu, který se předestiluje za sníženého tlaku. Výtěžek jsou 2 g produktové sloučeniny, které se použijí bez přečištěni v následujícím stupni.
9.1.2. 4-[(Cyklopentyl)methyl]piperidinhydrochlorid.
Roztok 1,6 g 4-[(cyklopentyl)methyl]pyridinu v 80 ml směsi ethanolu a IN chlorovodíkové kyseliny v poměru 1:1a 300 mg oxidu platičitého se uvedou do Parrovy baňky a směs se hydrogenuje při tlaku 0,35 Mpa a teplotě 25 °C.
Katalyzátor se oddělí filtrací, rozpouštědla se za sníženého tlaku odpaří, ke zbytku se přidá saturovaný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, usuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 1,6 g produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluce se provede směsí methanolu a 25% vodného roztoku čpavku v poměru 95 : 5.
Získá se 1,6 g přečištěného produktu ve formě volné báze. Hydrochlorid se připraví rozpuštěním báze v 0,lN roztoku chlorovodíkové kyseliny ve 2-propanolu, po němž následuje překrystalování ze směsi ethylacetátu a methanolu. Teplota tání je 275 °C.
9.2. 4-[(Cyklopentyl)methyl]piperidinhydrochlorid.
(2. varianta).
ΦΦ · ΦΦ · «4 φφφφ • * Φ · · ·
Φ ΦΦΦΦ Φ · Φ
Φ Φ ΦΦΦ φ Φ · • · Φ «ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ·Φ
9.2.1. Cyklopentyltrifenylfosfoniumbromid.
Směs 17,57 g (0,067 molů) trifenylfosfinu a 10 g (0,067 molů) bromcyklopentanu se v inertní atmosféře zahřívá dvě hodiny při teplotě 200 °C (teplota lázně). Směs se ochladí, za míchání se přidá benzen a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a překrystalizuje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se 16 g produktu.
Teplota tání je 260 °C.
9.2.2. 4-[(Cyklopentyliden)methyl]pyridin.
Suspenze 8,88 g (0,022 molů) cyklopentyltrifenylfosfoniumbromidu ve 100 ml tetrahydrofuranu se v inertní atmosféře uvede do dvojhrdlé baňky s kulatým dnem o obsahu 250 ml, teplota se sníží na -78 °C, po kapkách se přidá 13,75 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, směs změní barvu na červenou a míchá se 30 minut, načež se přidá po kapkách 2,359 g (0,022 molů) pyridin-4-karboxaldehydu rozpuštěného v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak 3 hodiny při pokojové teplotě.
Přidá se 50 ml vody a 100 ml ethyacetátu, vodná fáze se oddělí a třikrát extrahuje ethylacetátem, organická fáze se dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, usuší nad síranem horečnatým, sfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 10 g surového produktu, který po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu poskytuje 2,69 g výsledné sloučeniny.
9.2.3. 4-[(Cyklopentyl)methyl]piperidinhydrochlorid.
Roztok 4,815 g (0,030 molů)
4-[(cyklopentyliden)methyl]pyridinu ve 180 ml směsi ethanolu a IN chlorovodíkové kyseliny v poměru 1 : 1 se uvede do Parrovy baňky, přidají se 2,5 g Adamsova katalyzátoru (oxid platičitý) a směs se hydrogenuje při teplotě 25 °C a tlaku 0,35 Mpa. Katalyzátor se oddělí filtrací, filtrát se zahusti za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, organická fáze se dvakrát promyje vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, sfitruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 5 g surového produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, přičemž se eluce provádí směsí methánolu a 25% vodného roztoku čpavku v poměru 95 : 5.
Získá se 4,9 g čisté báze, z níž se hydrochlorid připraví z O,1N roztoku chlorovodíkové kyseliny v 2propanolu.
Teplota táni je 275 až 276 °C.
9.3. (±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cyklopentyl)methyl]piperidin-
1-ethanol.
0,57 g (0,0024 molů) 2-brom-l-(4-chlorfenyl)ethanonu,
500 mg (0,0024 molů)
4-[(cyklopentyl)methyl]piperidinhydrochloridu, 0,52 g (0,0049 molů) uhličitanu sodného, 13 ml ethanolu a 3 ml vody se uvedou do baňky s kulatým dnem o obsahu 100 ml a směs se zahřívá 1 hod 30 minut při teplotě 80 °C (teplota lázně).
Směs se ochladí, přidá se 1 g borohydridu draselného a směs se míchá a pak ponechá stát přes noc.
Přidá se 26 ml vody, suspenze se míchá a pevná fáze se oddělí filtrací, promyje vodou a suší v přítomnosti oxidu ··»· • 4
44
4 4 4
4 44
4 4 4
4
4 44
4
4
fosforečného.
Získá se 0,7 g produktu, který se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluce se provede směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5.
Po překrystalováni a sušeni se izoluje 0,366 g produktové sloučeniny.
Teplota táni je 104 až 105 °C.
PŘÍKLAD 10 (Sloučenina č. 3A).
(±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cyklohexyl)methyl]piperidin-1ethanol.
g (0,03 molu) 2-brom-l-(4-chlorfenyl)ethanonu, 5,44 g (0,03 molů) 4-[(cyklohexyl)methyl]piperidinu, 3,18 g (0,03 molů) uhličitanu sodného, 160 ml ethanolu a 40 ml vody se uvedou do baňky s kulatým dnem s obsahem 500 ml a směs se refluxuje 2 hodiny.
Směs se nechá při pokojové teplotě vychladnout, za mícháni se 30 minut při pokojové teplotě přidává 10 g borohydridu draselného a směs se nechá přes noc stát.
Směs se vlije do 320 ml vody a žlutá sraženina se filtraci oddělí a usuší v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 8,8 g surového produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se eluce provede směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10. Získá se 6,36 g finálního produktu, který se překrystalizuje z ethanolu.
Teplota táni je 122 až 123 °C.
PŘÍKLAD 11 (Sloučenina č; 10A).
(±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cyklohexyl)methyl]piperidin-1ethanol.
2,8 g (0,0083 molů) (+)-a-(4-chlorfenyl)-4• · · ·· ··· · • φ • · ·· ·· ·«« · • · · · ·· ·· • · ·
[(cyklohexyl)methyl]piperidin-l-ethanol, 2,37 g (0,01 molu) diisopropyl(-)tartarátu a 80 ml dichlormethanu se uvedou v dusíkové atmosféře do baňky s kulatým dnem s obsahem 500 ml a přidá se 4,95 g, to znamená 5,14 ml (0,0174 molů) tetraisopropyloxidu titaničitého; barva směsi se zrněni na žlutou. Směs se ochladí na -25 °C v lázni acetonu a suchého ledu (pevný oxid uhličitý) a přidá se 1,53 ml 3,3M roztoku terc.butylhydroperoxidu v toluenu a míchání pokračuje 2 hodiny a 30 minut při teplotě -25 °C.
Přidá se 80 ml diethyletheru, 4 ml vody a 5 ml 30% hydroxidu sodného, směs se nechá za vydatného míchání zteplat na pokojovou teplotu a nechá se stát přes noc.
Bílá sraženina titanových solí se filtrací oddělí a filtrát se odpaří. Získá se 1,67 g bílé krystalické pevné fáze a tento produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, následuje eluce ethylacetátem. Získá se 0,53 g bílých krystalů, které se dvakrát překrystalují z ethanolu s cílem izolovat 0,21 g pravotočivého enantiomeru (ee=92,6
Teplota táni: 140 až 141 °C [±]D 20 = +46, 0 ° (c=l; CHC13) .
PŘÍKLAD 12 (Sloučenina č.HA) (-)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cyklohexyl)methyl]piperidin-1ethanol.
Příprava je stejná jako v předchozím případě, avšak použije se pravotočivého diisopropyltartarátu namísto levotočivého izoméru. Množství racemátu použitého na začátku je 3,36 g (0,01 molů), na konci přípravy se získá 0,38 g levotočivého enantiomeru (ee = 90,5 %).
Teplota tání:. 140 až 141 °C [a]D 20 = -46,0 ° (c=l; CHC13) .
*
• * • · · · · • · ·· ·· · ·
PŘÍKLAD 13 (Sloučenina č. 18A).
(+)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cykloheheptyl)methyl]piperidin-lethanol .
13.1. 4-[(cykloheheptyl)methyl]piperidinhydrochlorid.
Použije se 2. varianta způsobu popsaného pro 4[(cyklopentyl)methyl]piperidinhydrochlorid, ale počáteční sloučeninou je bromcykloheptan místo bromcyklopentanu. Teplota tání je 260 ’C.
13.2. (±)-a-(4-Chlorfenyl)-4-[(cykloheptyl)methyl]piperidinl-ethanol.
Směs 0,4 g (0,00171 molů) 2-brom-l-(4chlorfenyl)ethanonu, 0,4 g (0,00171 molů) 4[(cykloheptyl)methyl]piperidinhydrochloridu a 0,4 g uhličitanu sodného ve 20 ml ethanolu a 5 ml vody se refluxují 2 hodiny za míchání.
Směs se ochladí a přidá se 0,8 g borohydridu draselného při celonočním trvalém mícháni za pokojové teploty.
Přidá se 40 ml vody, vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluce se provede směsí dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5. Po překrystalování z ethanolu se posléze získá 0,097 g výsledné sloučeniny.
Teplota tání je 116 až 117 °C.
Příklad 14 (Sloučenina č. 9B).
5-[2-[4-(2-Cyklohexylethyl)piperid-l-yl]-1-oxoethyl]-3Hindol-2-on.
9· *··· * · • ··· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • · · · · ··· · · • · ♦ · · · » »· ·· ··> ·♦
3,14 g (0,015 molů) 5-(chloracetyl)-37ϊ-ίηόο1-2-οηυ,
3,47 g (0,015 molů)
4-(2-cyklohexylethyl)piperidinhydrochloridu, 3,17 g (0,03 molů) uhličitanu sodného, 80 ml ethanolu a 20 ml vody se uvedou do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml a směs se 1 hodinu a 30 minut refluxuje.
Nechá se vychladnout a vlije se do 200 ml vody a sraženina se oddělí filtrací, promyje diethyletherem a suší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získají se 4 g produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, následuje překrystalování z ethanolu.
Po vyprání diethyletherem a sušení v přítomnosti oxidu fosforečného se izoluje 0,96 g výsledné sloučeniny.
Teplota tání je 180 až 181 °C.
PŘÍKLAD 15 (Sloučenina č. 4B).
(±)— 5—[2—[4—(2-Cyklohexylethyl)piperid-l-yl]-1hydroxyethyl]-3H-indol-2-on.
3,14 g (0,015 molů) 5-(chloracetyl)-3H-indol-2-onu,
3,47 g (0,015 molů)
4-(2-cyklohexylethyl)piperidinhydrochloridu, 3,18 g (0,03 molů) uhličitanu sodného, 100 ml ethanolu a 20 ml vody se uvedou do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml a směs se zahřívá při 120 °C (teplota lázně) po dobu 1 hodiny a 30 minut.
Směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 6,61 g borohydridu draselného za míchání přes noc při pokojové teplotě.
Směs se nalije do 200 ml vody a míchá 10 minut a sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a
petroletherem a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 4,34 g surového produktu, který se přečisti sloupcovou chromatografií na silikagelu, jako elučni směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10.
Po překrystalováni a sušeni se izoluje 1,48 g finálního produktu.
Teplota táni je 210 až 211 °C.
PŘÍKLAD 16 (Sloučenina č. 8B)
5- [2- [4- (2-Cyklohexylethyl) piperid-l-yl] ethyl] -3řf-indol-2on.
16.1. 5- (2-Chlorethyl) -3}J-indol-2-on.
g (0,0715 molů) 5-(chloracetyl)-3H-indol-2-onu suspendovaného v 60 ml trifluoroctové kyseliny se zavedou do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml, směs se ochladí v ledové lázni, po kapkách se přidá 26,13 ml (0,164 molů) triethylsilanu a směs se nechá zteplat přes noc při nepřetržitém míchání na pokojovou teplotu.
Směs se vlije do 300 ml ledové vody při míchání po dobu 15 minut a sraženina béžové barvy se oddělí filtrací, promyje vodou a hexanem a suší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 13,75 g produktových sloučenin, které se bez dalšího čištění použijí v následujícím stupni.
16.2. 5—[2—[4—(2-Cyklohexylethyl)piperid-l-yl]ethyl]-3Hindol-2-on.
2,9 g (0,015 molů) 5-(2-chlorethyl)-3H-indol-2-onu,
3,47 g (0,015 molů)
4-(2-cyklohexylethyl)piperidinhydrochloridu, 3,17 g (0,03 molů) uhličitanu sodného a 50 ml 2/,-Ař-dimethylformamidu se • · · · · · ·· ···· uvedou do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml a směs se zahřívá 5 hodin při 120 °C (teplota lázně).
Přidá se 150 ml vody za míchání po dobu 30 minut a filtrací se oddělí vzniklá hnědá sraženina a usuší v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 4,56 g surového produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10.
Po překrystalování z 2-propanolu, promývání diethyletherem a sušení v přítomnosti oxidu fosforečného se izoluje 0,85 g finálního produktu.
Teplota tání je 190 až 191 °C.
PŘÍKLAD 17 (Sloučenina č. 7B)
6-[2-[4-(2-Cyklohexylethyl)piperid-l-yl]oxoethyl] -3, 4dihydro-lH-chinolin-2-on.
3,35 g (0,015 molů) 6-(chloracetyl)-3,4-dihydro-lHchinolin-2-onu, 3,47 g (0,015 molů) 4-(2cyklohexylethyl)piperidinhydrochloridu, 3,17 g (0,03 molů) uhličitanu sodného, 80 ml ethanolu a 20 ml vody se uvedou do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml a směs se refluxuje 1 hodinu a 30 minut.
Směs se nechá vychladnout, nalije se do 200 ml vody, míchá 15 minut a sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 5,4 g surového produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10. Následuje překrystalování z etanolu.
Po promytí diethyletherem a sušení v přítomnosti oxidu fosforečného se izoluje 3,82 g finálního produktu.
Teplota tání je 176 až 177 °C.
• · • · · to • to • to toto to • · • · · to • •toto 9 · · • to · · · «to • to · · to ·
PŘÍKLAD 18 (Sloučenina č. 3B) (±)—6—[2—[4—(2-Cyklohexylethyl)piperid-l-yl]-1hydroxyethyl] -8-fluoro-3, 4-dihydro-líF-chinolin-2-on.
3,62 g (0,015 molů) 6-(chloracetyl)-8-fluor-3,4dihydro-líř-chinolin-2-onu, 3,47 g (0,015 molů) 4-(2cyklohexylethyl)piperidinhydrochloridu, 3,18 g (0,03 molů) uhličitanu sodného, 80 ml ethanolu a 20 ml vody se uvedou do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml a směs se refluxuje 1 hodinu a 30 minut.
Směs se nechá vychladnout, přidá se 6,5 g borohydridu draselného a míchá se celou noc při pokojové teplotě.
Přidá se 160 ml vody, míchá se 15 minut a sraženina béžové barvy se oddělí filtrací, promyje se vodou a petroletherem a suši se v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 5 g surového produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10.
Po překrystalování a sušeni v přítomnosti oxidu fosforečného se izoluje 2,7 g finálního produktu. Teplota tání je 154 až 155 ’C.
PŘÍKLAD 19 (Sloučenina č. 5B)
6-[2-[4-(2-Cyklohexylethyl)piperid-l-yl]ethyl]-3,4-dihydrolíF-chinolin-2-on.
19.1. 6- (2-Chlorethyl) -3, 4-dihydro-lřf-chinolin-2-on.
5,36 g (0, 024 molů) 6-(chloracetyl)-3, 4-dihydro-lífchinolin-2-onu a 18,5 ml trifluoroctové kyseliny se uvedou do baňky s kulatým dnem, suspenze se ochladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 8,77 ml(0,055 molů) triethylsilanu za mícháni při pokojové teplotě po dobu 16 hod.
• · · · ··· ·· · ··«· « · · · · · · · · · · · • · · · · · · · ···· · • · · · · · · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ♦ ·
Směs se vlije do 100 ml ledové vody za míchání po dobu 15 minut a sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a hexanem a suší v přítomnosti oxidu forforečného.
Získá se 5 g produktové sloučeniny.
Teplota tání je 163 až 164 °C.
19.2. 6—[2—[4—(2-Cyklohexylethyl)piperid-l-yl]ethyl]-3,4dihydro-líT-chinolin-2-on.
3,14 g (0,015 molů) 6-(2-chlorethyl)-3, 4-dihydro-lífchinolin-2-onu, 3,47 g (0,015 molů) 4-(2cyklohexylethyl)piperidinhydrochloridu, 3,18 g (0,03 molů) uhličitanu sodného a 50 ml AT/íý-dimethylformamidu se uvedou do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml a směs se zahřívá 4 hodiny a 30 minut při 120 °C (teplota lázně).
Přidá se 150 ml vody, směs se míchá 30 minut v ledové lázni a sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného. Získá se 4,70 g surového produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10.
Po překrystalování z 2-propanolu, promytí diethyletherem a sušení v přítomnosti oxidu fosforečného se izoluje 2,5 g finálního produktu.
Teplota tání je 192 až 193 °C.
PŘÍKLAD 20 (Sloučenina č. 6B) (±)-7-[2-[4-(2-Cyklohexylethyl)piperid-l-yl]-1hydroxyethyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b] azepin-2-on.
3,56 g (0,015 molů) 7-(chloracetyl)-1,3,4, 5tetrahydrobenzo[b] azepin-2-onu, 3,47 g (0,015 molů) 4-(2-cyklohexylethyl)piperidinhydrochloridu, 3,18 g (0,03 molů) uhličitanu sodného, 80 ml ethanolu a 20 ml vody se ·· ···· ·· ···· ···· ··· · · · ·♦ · · • · · · · · · · ·· · · • · ··· · · · · · · · * • ♦ · · · · ···· •· ·♦· ·· ·· ·· ·· uvedou do baňky s kulatým dnem o obsahu 500 ml a směs se refluxuje 2 hodiny.
Nechá se vychladnout, pak se přidá 6 g borohydridu draselného při celonočním mícháni za pokojové teploty.
Přidá se 160 ml vody, směs se míchá 2 hodiny a sraženina se oddělí filtraci, promyje se vodou a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného.
Získá se 5,1 g surového produktu, který se přečisti sloupcovou chromatografii na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10.
Po překrystalováni z propanolu a sušeni se izoluji 3 g finálního produktu.
Teplota tání je 188 až 189 °C.
PŘÍKLAD 21 (Sloučenina č. 17B)
6-[2-[4-(3-Cyklohexylpropyl)piperid-l-yl]-1-oxoethyl]-3, 4dihydro-lřř-chinolin-2-on.
1,0 g (0,0041 molů)
4-[3-(cyklohexyl)propyl]piperidinhydrochloridu, 1,10 g (0,0041 molů) 6-(bromacetyl)-3,4-dihydro-lU -chinolin-2onu,, 0,87 g (0,0082 molů) uhličitanu sodného, 20 ml ethanolu a 5,5 ml vody se uvedou do baňky s kulatým dnem a směs se refluxuje 2 hodiny a 30 minut.
Směs se ochladí na 0 °C, při které se míchá 20 minut, přidá se 35 ml vody za nepřetržitého míchání při 0 °C po dobu 15 minut a sraženina světle hnědé barvy se oddělí filtrací, krystaly se promyjí vodou a suší se v přítomnosti oxidu fosforečného přes noc.
Po překrystalováni z 2-propanolu, promytí vodou, promytí hexanem a sušení se izoluje 1,23 g finálního produktu.
Teplota tání je 179 °C.
• · · ·
PŘÍKLAD 22 (Sloučenina č. 10B) (±)-6-[2-[4-(3-Cyklohexylpropyl)piperid-l-yl]-1hydroxyethyl] -3, 4-dihydro-líř-chinolin-2-on.
5,5 g (0,0138 molů)
6-[2-[4-(3-Cyklohexylpropyl)piperid-l-yl]-1-oxoethyl]-3, 4dihydro-lfř-chinolin-2-onu, 80 ml ethanolu a 20 ml 0,5N chlorovodíkové kyseliny se uvedou do baňky s kulatým dnem, přidá se 6 g borohydridu draselného a směs se přes noc míchá při pokojové teplotě.
Přidá se 160 ml vody za míchání po dobu 30 minut a sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší. Získá se 5,2 g surového produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10.
Po překrystalování z ethanolu a sušeni se izoluje 4,24 g finálního produktu.
Teplota tání je 151 až 152 °C.
PŘÍKLAD 23 (Sloučenina č. 16B)
6- [2- [ 4- (3-Cyklohexyl) piperid-l-yl] ethyl] -3, 4-dihydro-lífchinolin-2-on.
Připraví se suspenze 0,565 g (0,00277 molů)
4-(cyklohexyl)piperidinhydrochloridu, 0,70 g (0,00276 molů)
6-(2-bromethyl)-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onu,, 0,59 g (0,0055 molů) uhličitanu sodného a 9,5 ml N,Ndimethylformamidu a směs se zahřívá 5 hodin a 30 minut při 120 °C (teplota lázně).
Směs se nechá vychladnout, přidá se 20 ml vody za míchání po dobu 15 minut a pevná fáze se oddělí filtrací a krystaly se promyjí vodou.
Získá se 0,73 g produktu, který se přečistí sloupcovou • · · · • ♦ « ·
chromatografií na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 94 : 6.
Po překrystalování z 200 ml acetonu obsahujícího trochu methanolu, filtraci, promytí vodou a posléze hexanem a sušení se izoluje 0,466 g krystalů finálního produktu. Teplota tání je 212 až 214 °C.
PŘÍKLAD 24 (Sloučenina č. 19B) .
6-[2-[4- [(Cyklopentyl)methyl]piperid-l-yl]ethyl]-3, 4dihydro-lH-chinolin-2-on.
Připraví se suspenze 0,30 g (0,00147 molů)
4-[(cyklopentyl)methyl]piperidinhydrochloridu, 0,375 g (0, 00147 molů) 6- (2-bromethyl)-3, 4-dihydro-lJ7-chinolin-2onu, 0,313 g (0,00298 molů) uhličitanu sodného a 5,5 ml N,Ndimethylformamidu a směs se zahřívá 3 hodiny při 130 °C (teplota lázně).
Směs se nechá vychladnout, přidá se 12 ml vody za míchání po dobu 15 minut, pevná fáze se oddělí filtrací a krystaly se promyjí vodou a potom hexanem.
Získá se 0,39 g produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 94 : 6.
Po překrystalování z 60 ml acetonu obsahujícího trochu methanolu, filtraci, promytí vodou a posléze hexanem a sušení se izoluje 0,217 g krystalického produktu.
Teplota tání je 172 až 174 °C.
PŘÍKLAD 25 (Sloučenina č. 29B)
6-[2-[4-(Cykloheptyl)methyl]piperid-l-yl]ethyl-3,4-dihydrolH-chinolin-2-on.
Suspenze 0,2 g (0,000864)
4-[(cykloheptyl)methyl]piperidinhydrochloridu, 3,5 ml N,N27 • · ♦ ·> · · ·· · · · · ♦ « · · · · · · · · « • · *· · ·· »· ·· · · dimethylformamidu, 0,22 g (0,000864 molů) 6-(2-bromethyl)-
3,4-dihydro-17ř-chinolin-2-onu a 0,184 g (0, 001728 molů) uhličitanu sodného se uvede do baňky s kulatým dnem a směs se refluxuje 3 hodiny 15 minut.
Směs.se ochladl, zředí se 8 ml vody a sraženina se oddělí filtrací a suší.
Získá se 0,23 g produktu, který se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, jako eluční směsi se použije dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4.
Izoluje se 0,21 g produktu v pevné fázi, který se překrystalizuje z 80 ml acetonu na finální výtěžek 0,146 g sloučeniny.
Teplota tání je 154 až 155 ’C.
Následující tabulky A a B znázorňují chemické složení a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
Ve sloupcích R2 znamená CsHg cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a C7H13 cykloheptylovou skupinu.
Ve sloupci Isom znamená (±) racemát, + pravotočivý enatiomer, levotočivý enantiomer, achirální sloučeninu, ”E” znamená erythrodiastereoizomery a ”T” threodiastereoizomery.
Ve sloupci sůl znamená sloučeninu ve formě báze a ”HC1 znamená hydrochlorid.
Ve sloupci m.p. (°C)” znamená ”(d) teplotu táni za rozkladu.
Tabulka A
(I)
| č. | Y | R1 | R2 | n | Izom. | sůl | Teplota táni (’C) |
| 1Ά | CHOH | H | C6Hh | 2 | (±) | HC1 | 245 (d) |
| 2A | CHOH | ch3 | C6Hh | 2 | (±) E | HC1 | 230-244 (d) |
| 3A | CHOH | Η | CsHn | 1 | (±) | - | 122-123 |
| 4A | CHOH | ch3 | C6Hh | 1 | (±) E | HC1 | 262-264 |
| 5A | CHOH | ch3 | CeHu | 1 | (±) τ | - | 118-119 |
| 6A | CHOH | ch3 | C6HX1 | 2 | (±) T | - | 114-115 |
| 7A | CHOH | Η | c5h9 | 1 | (±) | - | 104-105 |
| 8A | CHOH | Η | C6Hh | 0 | (±) | - | 135-136 |
| 9A | CHOH | . Η | C6Hh | 3 | (±) | - | 85-86 |
| 10A | CHOH | Η | C6Hh | 1 | ( + ) | - | 140-141 |
| 11A | CHOH | Η | CeHu | 1 | (-) | - | 140-141 |
| 12A | ch2 | Η | CeHii | 1 | / | HC1 | 284-285 |
| 13A | ch2 | Η | c6Hu | 0 | / | HC1 | 300-301 |
| 14A | ch2 | Η | c6hu | 2 | / | HC1 | 290-291 |
| 15A | ch2 | Η | C6Hu | 3 | / | HC1 | 241-242 |
| 16A | co | Η | CfiHn | 2 | / | - | 71-72 |
| 17A | co | Η | CeHu | 3 | / | HC1 | 210-211 |
| 18A | CHOH | Η | c7H13 | 1 | (±) | - | 116-117 |
| 19A | ch2 | Η | csh9 | 1 | / | HC1 | 284-285 |
Poznámka: optické rotace sloučenin s čísly 10A a 11A jsou + 46° a -46° (c=l; CHC13) .
·· φ··φ • * φ · · ·
Tabulka Β
| Č . | X | Y | Ri | Z | Rz | n | Izom. | Sůl | Teplota táni (’C) |
| 1Β | (CH2)2 | CHOH | H | H | C6H1x | 2 | (±) | - | 192-193 |
| 2Β | (CH2)2 | CHOH | 8-CH3 | H | C6Hu | 2 | (±) | - | 192-193 |
| 3Β | (CH2)2 | CHOH | 8-F | H | c6hu | 2 | (±) | - | 154-155 |
| 4Β | ch2 | CHOH | H | H | ΟβΗιι | 2 | (±) | - | 210-211 |
| 5Β | (CH2)2 | CH2 | H | H . | CeHn | 2 | / | - | 192-193 |
| 6Β | (CH2) 2 | CHOH | H | H | C6HU | 2 | (±) | - | 188-189 |
| 7Β | (CH2)2 | CO | H | H | CeHn | 2 | / | - | 176-177 |
| 8Β | ch2 | CHz | H | H | C6Hu | 2 | / | - | 190-191 |
| 9Β | CH2 | CO | H | H | C5H11 | 2 | / | - | 180-181 |
| 10Β | (CH2)2 | CHOH | H | H | CeHn | 3 | (±) | - | 151-152 |
| 11Β | (CH2)2 | CO | H | H | CóHu | 1 | / | - | 191-193 |
| 12Β | ( CH2 ) 2 | CHOH | H | H | C6Hn | 1 | (±) | - | 190-192 |
| 13Β | (CH)2 | CH2 | H | H | CgHn | 1 X | / | - | 169-171 |
| 14Β | (CH2)2 | CO | H | H | CeHn | 0 | / | - | 190-192 |
| 15Β | (CH2)2 | CHOH | H | H | CeHn | 0 | (±) | - | 230-232 |
| 16Β | (CH2) 2 | CHz | H | H | CeHn | 0 | / | - | 212-214 |
| 17Β | (CH2)2 | CO | H | H | CeHn | 3 | / | - | 179 |
| 18Β | (CH2)2 | CHz | H | H | CeHn | 3 | / | - | 150-152 |
| 19Β | (CH2)2 | CHz | H | H | CsH9 | 1 | / | - | 172-174 |
| 20Β | ch2- | CO | H | H | CeHn | 1 | / | - | 164-166 |
| 21Β | CHz- | CHOH | H | H | CeHn | 1 | (±) | - | 179-181 |
| 22Β | ch2- | CHZ | H | H | CeHn | 1 | / | - | 160-162 |
| 23Β | ch2 | CO | H | H | CeHn | 0 | / | - | 179-181 |
| 24Β | CHZ | CHOH | H | H | CeHn | 0 | (±) | - | 204-206 |
| 25Β | CH2 | CO | H | H | CeHn | 3 | / | “ | 154-156 |
ΦΦ ΦΦΦ» 99 ΦΦΦ» ΦΦ ΦΦ • ΦΦ 9 9 Φ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦ * * Φ « φφφ
Φ Φ Φφ« Φ Φ » φφφφ φ «Φ · «ΦΦΦ «Φ Φ φφ ««· ΦΦ Φ· ΦΦ ΦΦ
| 26B | ch2 | ch2 | H | H | C6Hu | 0 | / | - | 187-189 |
| 27B | (CH2)2 | CHOH | H | H | c5h. | 1 | (±) | - | 189-191 |
| 28B | (CHz)2 | CO | H | H | c5h9 | 1 | / | - | 162-164 |
| 29B | (CH2)2 | CH2 | H | H | c7h13 | 1 | / | - | 154-155 |
| 30B | (CH2)2 | CHOH | H | H | C7H13 | 1 | (±) | - | 190-192 |
| 31B | ch2 | ch2 | H | H | c6hu | 3 | / | - | 154-156 |
| 32B | ch2 | CHOH | H | H | CeHu | 3 | (±) | - | 164-166 |
| 33B | CH2 | CO | H | H | csh9 | 1 | / | - | 157-159 |
| 34B | ch2 | CH2 | H | H | c5h9 | 1 | / | - | 162-164 |
| 35B | ch2 | CHOH | H | H | csh9 | 1 | (±) | - | 173-175 |
| 36B | ch2 | ch2 | H | H | c7h13 | 1 | / | - | 156-158 |
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny v níže popsaných testech s cílem zjistit jejich therapeutickou hodnotu.
Neurotrofické vlastnosti sloučenin podle vynálezu byly prokazovány in vivo na základě jejich účinků na regeneraci sedacího nervu krys.
Tyto účinky byly vyhodnocovány po lézi provedené lokálním zmrazením sedacího nervu krys. Léze zmrazením destruuje vlákna sedacího nervu, který v místě léze i v distálním úseku utrpí degeneraci walleriánského typu. Tento typ léze uchovává pochvu nervu neporušenou a umožňuje regeneraci nervu v reprodukovatelných podmínkách. Proces regenerace začíná v hodinách následujících po lézi na proximální straně. Rychlost regenerace senzitivních nervových vláken se měří pomocí zkoušky stiskem 8 dní po lézi.
Pokusnými zvířaty jsou dospělí krysí samci kmene Sprague Dawley (Iffa Credo) hmotnosti kolem 250 g. Po znecitlivění zvířat pomocí pentobarbitalu Na (60 mg/kg) se pokožka stehna dezinfikuje alkoholem a nařízne na spojení femorálního (stehenního) dvouhlavého svalu. Odhrnutím stehenního laterálního a dvouhlavého svalu se odkryje sedací φ· φφφφ • φ φφ φφφφ nerv. Bod léze se označí mikrostehem (černý Ethilon™ 10-0) na obalu nervu nad trifurkaci (rozvětvením) sedacího nervu. Léze sedacího nervu se provede v rozsahu přes 1 mm pomocí 6 cyklů zmrazeni-rozmrazeni s použitím měděné kryody předchlazené v kapalném dusíku. Potom se rána uzavře a ošetří antibiotikem (Exoseptoplix®). Zvířata se umísti do jednotlivých klecí a denně kontrolují. Po operaci se zvířata rozdělí do skupin po šesti jednotlivcích:
- lézí poškozená kontrolní zvířata, kterým se podá intraperitoneálně (do pobřišnice) injekce 0,1 % Tween 80™ 10 minut po lézí, potom 6 hodin po lézí, dále od druhého do osmého dne dvakrát denně.
- léčená lézí poškozená zvířata, kterým se podá intraperitoneální injekce zkoušené sloučeniny v dávkách 0,3 mg/kg, 1 mg/kg nebo 3 mg/kg v 0,1% Tween 80™, a to 10 minut a 6 hodin po lézi, dále od druhého do osmého dne dvakrát denně.
Osm dní po operaci jsou zvířata slabě anesthetizována a sedací nerv je opětovně exponován, aby na něm bylo možno provést zkoušku stiskem. Tento test spočívá ve slabém stisknutí nervu pomocí klíštěk, zpočátku na nejvzdálenějši části nervu, potom s opakovaným posouváním místa stisku o 0,5 mm. Reflexní odezva (kontrakce svalstva zadních partií zvířete) se projeví v bodě kde začíná pásmo regenerovaných citlivých vláken. Tento bod se označí mikrostehem. Potom se nerv vyoperuje a pod operačním mikroskopem se na milimetrovém papíře změří vzdálenost mezi místem léze a distálním mikrostehem označujícím počátek citlivosti. Po vyoperování nervu se zvířata usmrtí předávkováním pentobarbitalem.
Bylo zjištěno, že u léčených zvířat podání sloučenin podle vynálezu zvětšuje vzdálenost začátku pásma citlivých ♦ · ·· • · ·
9 99 • · • ··· ♦ · • ♦ • · ♦
9 9 ·· • » 99
9999
nervových vláken o více než 10 % oproti kontrolním zvířatům.
Neurotrofické vlastnosti sloučenin podle vynálezu byly též studovány in vivo na základě jejich účinků na regeneraci sedacího nervu po lézi rozdrcením spojené s podáním vinkristinu.
Vinkristin je alkaloid izolovaný z brčálu používaný při léčbě určitých nádorových onemocnění, jehož mechanismus působení je dobře znám. Vinkristin se váže na cytoplasmický protein tubulin a brání jeho polymeraci na mikrotubuly (mikrokanálky), které jsou hlavními faktory regenerace nervu po lézi. Důvodem je, že mikrotubuly zajišťují axonální transport nově synthetizovaných makromolekul, jež je třeba dopravit na distální část nervu v zájmu zajištění vzniku a prodloužení růstových kuželů. Proto podání vinkristinu inhibuje rychlý axonální transport a v závislosti na podané dávce buď zpomaluje nebo znemožňuje regeneraci nervu po lézi.
Modelový případ experimentu: Dne Do se po znecitlivění pentobarbitalem pravý sedací nerv krys drti po dobu jedné a půl minuty. Následujícího dne Dx je zvířatům podána jednotlivá dávka 0,2 mg/kg vinkristinu a dne D7 je rychlost regenerace zjišťována zkouškou stiskem. Dávka 0,2 mg/kg vinkristinu zmenšuje asi o 20 % vzdálenost od léze po pásmo počátku citlivosti měřenou sedmého dne u kontrolních zvířat, kterým testované sloučeniny nebyly podány. Tyto zkoušené sloučeniny se zvířatům podávají intraperitoneálními injekcemi dvakrát denně od Do do D6 (dne Do 10 minut a 6 hodin po lézi, od Dx do D6 v šestihodinových intervalech ráno a večer).
V této zkoušce nejaktivnější sloučeniny zvětšují rychlost regenerace poškozeného sedacího nervu zvířat, jimž byl podán vinkristin, o 12 až 14 %.
ΦΦ φφφφ • φ • ··· • · φ φ φ φφφ φφ φφφ· «
• φ φ φ φ · φφ φφφ
Sloučeniny podle vynálezu byly rovněž zkoušeny jak inhibují vazbu (3H) ifenprodilu na mozkovou kůru krys (Shoemaker a další, Eur. J.Pharmacol. (1990) 183, 1670).
Krysí samec kmene Sprague-Dawley hmotnosti 150 až 230 g se usmrtí a mozková kůra se homogenizuje ve 20 objemech podchlazeného (teplota ledu) ústoje Tris-HCl koncentrace 50 mM a s pH 7,4 při 25 °C přístrojem buď Ultra-Turrax™ (Ikawerk) nebo Polytron™ (Kinematica). Homogenát se dvakrát promyje odstřeďováním při 45.000 x g po dobu 10 minut, vzniklá peletka (odstředěný pevný zbytek) se resuspenduje v čerstvém ústoji. Finální peletka se převede do 20 objemů téhož ústoje. 100 μΐ této suspenze se inkubuje po dobu 30 minut při 37 °C v 0,5 nM (3H) ifenprodilu se specifickou aktivitou 30 až 35 Ci/mmol ve výsledném objemu 1000 μΐ a to buď spolu s interferujícími látkami nebo bez nich. Po inkubaci se membrány opět získají filtrací na filtrech Whatman GF/B™ upravených 0,05% polyethyleniminem a potom se dvakrát promyjí 5 ml ledově studeného pufru.
Nespecifické vazby se stanovují ifenprodilem koncentrace 10 μΜ, údaje se analyzují běžnými způsoby a určí se koncentrace IC50, což je koncetrace, která inhibuje z 50 % vazbu (3H) ifenprodilu.
IC50 hodnoty nejaktivnějších sloučenin jsou pod 25 nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly posléze testovány z hlediska účinků na globální mozkovou ischemii u myší.
Ischemie vznikne v důsledku srdeční zástavy způsobené rychlou nitrožilnou injekcí chloridu hořečnatého. Při této zkoušce se na každé testované myši zkouší doba přežití, to jest interval mezi okamžikem vstříknuti chloridu hořečnatého a posledním pozorovatelným respiračním pohybem. Tento poslední pohyb se považuje za poslední indikaci funkce centrálního nervového systému. Respirační zástava se ·· ···· • · · • · ··· ♦ · ♦ · • · · ♦ · ··· ♦ ·· •t · • ·« • · «· ·· ·· ·« ·♦ • · ·9 * t99 • ····9 «9· • 9·· dostavuje přibližně 19 sekund po vstříknuti chloridu hořečnatého.
Samci myši kmene Charles River CD1 byli použiti ve skupinách po deseti. Před testováním byli krmeni a napájeni do sytosti. Doba přežití se měří 10 minut po intraperitoneálním podání sloučenin podle vynálezu. Výsledky jsou vyjádřeny jako rozdíl mezi dobou přežití měřenou u skupiny deseti myší, jimž byly podány zkoušené sloučeniny a dobou přežití měřenou u skupiny, jimž bylo podáno jenom kapalné vehikulum. Vztahy mezi rozdílnými dobami přežití a dávkami sloučenin se graficky vynášejí v semilogaritmické křivce.
Tato křivka umožňuje vypočítání třísekundové účinné dávky (ED3) , což je dávka (v mg/kg), jež má za následek třisekundový vzrůst doby přežití v porovnání s kontrolní skupinou deseti myší, jimž sloučeniny podle vynálezu nebyly podány.
Třisekundový vzrůst doby přežití je jednak statisticky významný, jednak reprodukovatelný.
Při uvedeném intraperitoneálním způsobu jsou hodnoty ED3 nejaktivnějšich sloučenin maximálně 25 mg/kg.
Výsledky zkoušek ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají vlastnosti jak neurotrofické, tak neuroprotektivní.
Lze jich užít pro léčbu periferních neuropatií, jako jsou traumatické neuropatie (sekce nebo rozdrcení nervu), nebo ischemické neuropatie, metabolické neuropatie (diabetes, urémie), infekční, alkoholické nebo medicinální neuropatie, genetické neuropatie, motoneuronové potíže jako spinální (páteřní) amyotrofie a laterální amytrofické sklerózy.
Lze jich rovněž použít pro léčbu a prevenci, mozkových poruch, jež následují například po ischemických atakách, ·· ···· ·· ···· • · « 9 · · • · ♦ · • · ·· • · · · · · · ·· ··· »· ♦♦
zástavách srdce a dechu, trombóze nebo mozkové embólii, pro léčbu mozkové senility, demence po vícenásobných infarktech, senilní demence, například Alzheimerovy choroby nebo Pickovy choroby, pro léčbu olivopontocerebelární atrofie nebo jiných neurodegenerativních chorob jako je Huntingtonova chorea, laterální amyotrofické sklerózy, pro poúrazovou léčbu lebky nebo páteře, pro prevenci neuronových traumat, které následují konvulzivní ataky (křeče) nebo jsou důsledky tumorů v nervové soustavě, pro léčbu neurologických změn v důsledku AIDS, pro prevenci a léčbu diabetických onemocnění sítnice (retinopatií), v případě degenerace zrakového nervu a pro retinopatie spojené s glaukomem.
Sloučeniny podle vynálezu lze kombinovat s trombolytickými činidly jako je rt-PA (rekombinovaný tkáňový plasminogen-aktivátor lidského původu) při léčbě mozkových infarktů tromboembolického typu nebo v kombinaci se sloučeninou, jež snižuje nitrooční tlak při léčbě glaukomu (zeleného zákalu), nebo alternativně v kombinaci s protirakovinným činidlem, aby se zmenšily jeho vedlejší účinky (neuropatie a podobně).
Za tím účelem lze sloučeniny podle vynálezu připravovat v jakékoliv farmaceutické formě vhodné pro enterální nebo parenterální podávání, v kombinaci s vhodnými vehikuly, na příklad ve formě tablet, tablet s cukerným povlakem, želatinových nebo oplatkových tobolek, rektálních čípků, roztoků nebo suspenzí pro perorální nebo injekční podávání, dávkovaných tak, aby je bylo možno denně podávat v dávkách 1 až 1000 mg aktivní látky.
Průmyslová využitelnost
Průmyslová využitelnost vynálezu je nepochybná, protože sloučeniny podle vynálezu patří do skupiny účinných látek ♦ · ··*· • · • ··· * < ♦ · • · ♦· ·· ··*· • · · 99 9
9 9 99
999 9999
podobné chemické povahy, které jsou chemickým průmyslem již dodávány. Umožňují rozšíření nabídky léčiv s neurotrofickými účinky pro široké spektrum chorob, jež vznikají v důsledku poškození nervů cestou mechanickou, metabolickou, infekční, degenerativní a další. Inovace spočívá v náhradě aromatického substituentu piperidinu v poloze 4 účinné látky cykloalifatickou skupinou. Význam je dán základní důležitostí léčiv pro širokou oblast neuropatií, degenerativních procesů v gerontologii a traumatologie. Byla konstatována novost vynálezu a vynálezecká činnost jeho autorů.
4444
4
4 4 4
Claims (4)
- ·· ·044 «f-βPATENTOVÉ N1.Sloučenina odpovídající obecnému vzorciIz ve kterém Ar představujea) fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebob) skupinu obecného vzorce 1'Z v němž X představuje skupinu vzorce -CH2-, -(CH2)2~ nebo -(CH2)3- a Z představuje atom vodíku nebo atom halogenu nebo methylovou skupinu, Y představuje skupinu vzorce -CH2-, -C0nebo -CHOH-,Ri přestavuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,R2 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a n představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3, ve formě volné zásady nebo addiční soli, popřípadě ve formě čistého optického izomeru nebo směsi takových izomerů.
- 2. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že se halogenketon obecného vzorce II,OR ·· ··φ « ·<* *··Φ v němž má Ar význam definovaný v nároku 1 a Hal znamená atom halogenu, nejprve podrobí reakci se substituovaným piperidinem obecného vzorce III, v němž n a R2 mají významy definované v nároku 1, za vzniku ketonu obecného vzorce Ia, (Ia) který odpovídá obecnému vzorci I, kde Y představuje skupinu —CO—, a poté se, pokud je to žádoucí, tento keton redukuje za vzniku alkoholu obecného vzorce Ib, (Ib) který odpovídá obecnému vzorci I, kde Y představuje skupinu -CHOH-, načež se, pokud je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y představuje skupinu vzorce —CH2— a Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkohol obecného vzorce Ib, v němž Y představuje skupinu -CHOH- a Ar znamená fenylovou skupinu substituovanou atomem halogenu redukuje reakcí s thionylchloridem, po níž následuje reakce chlorovaného meziproduktu s hydridem lithno-hlinitým, nebo se alternativně, pokud je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Y představuje • ··· · · • ♦ · · · • · · · ♦ • · · · • ♦ ·· skupinu vzorce -CH2- a Ar představuje skupinu obecného vzorce I', jak je definována v nároku 1, halogenketon obecného vzorce II, ve kterém. Ar představuje skupinu obecného vzorce I' a Hal znamená atom halogenu, nejprve redukuje triethylsilanem a trifluoroctovou kyselinou za vzniku halogenovaného derivátu obecného vzorce IV, (IV) který se poté podrobí reakci se substituovaným piperidinem obecného vzorce III, ve kterém n a R2 mají významy definované v nároku 1.
- 3. Medicinální produkt, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
- 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 kombinovanou s vhodným vehikulem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9510513A FR2738566B1 (fr) | 1995-09-08 | 1995-09-08 | Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et de 4-(cycloalkylalkyl)piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR9510512A FR2738568B1 (fr) | 1995-09-08 | 1995-09-08 | Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et 4-(cycloalkylalkyl) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ66598A3 true CZ66598A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=26232195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98665A CZ66598A3 (cs) | 1995-09-08 | 1996-09-05 | Deriváty 4-(cykloalkyl)piperidinů a 4-(cykloalkylalkyl)-piperidinů, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0848707B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11514975A (cs) |
| KR (1) | KR19990044479A (cs) |
| CN (1) | CN1201453A (cs) |
| AR (1) | AR003530A1 (cs) |
| AT (1) | ATE182885T1 (cs) |
| AU (1) | AU703776B2 (cs) |
| BG (1) | BG102282A (cs) |
| BR (1) | BR9610408A (cs) |
| CA (1) | CA2231326A1 (cs) |
| CO (1) | CO4750660A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ66598A3 (cs) |
| DE (1) | DE69603613T2 (cs) |
| EE (1) | EE9800064A (cs) |
| ES (1) | ES2137015T3 (cs) |
| GR (1) | GR3031513T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802938A2 (cs) |
| IL (1) | IL123557A0 (cs) |
| NO (1) | NO981000L (cs) |
| NZ (1) | NZ316981A (cs) |
| PL (1) | PL325421A1 (cs) |
| SI (1) | SI0848707T1 (cs) |
| SK (1) | SK31198A3 (cs) |
| TR (1) | TR199800407T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997009309A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6380261B1 (en) | 1997-06-30 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Calcium blockers to treat proliferative vitreoretinopathy |
| TR200101149T2 (tr) | 1998-10-27 | 2001-10-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Dış retina bozukluklarının tedavisi. |
| AU2005257883A1 (en) * | 2004-06-04 | 2006-01-05 | Washington University | Methods and compositions for treating neuropathies |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4028366A (en) * | 1975-01-20 | 1977-06-07 | Sterling Drug Inc. | 2-Naphthyl-lower-alkanoylamines |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2684379B1 (fr) * | 1991-12-02 | 1995-04-28 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| WO1994018172A1 (fr) * | 1993-02-01 | 1994-08-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose d'imidazolylbenzene et son utilisation comme medicament |
-
1996
- 1996-09-05 PL PL96325421A patent/PL325421A1/xx unknown
- 1996-09-05 CN CN96198170A patent/CN1201453A/zh active Pending
- 1996-09-05 ES ES96930216T patent/ES2137015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-05 SK SK311-98A patent/SK31198A3/sk unknown
- 1996-09-05 IL IL12355796A patent/IL123557A0/xx unknown
- 1996-09-05 CO CO96047348A patent/CO4750660A1/es unknown
- 1996-09-05 HU HU9802938A patent/HUP9802938A2/hu unknown
- 1996-09-05 AU AU69344/96A patent/AU703776B2/en not_active Ceased
- 1996-09-05 JP JP9510910A patent/JPH11514975A/ja active Pending
- 1996-09-05 DE DE69603613T patent/DE69603613T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-05 EP EP96930216A patent/EP0848707B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-05 SI SI9630106T patent/SI0848707T1/xx unknown
- 1996-09-05 NZ NZ316981A patent/NZ316981A/xx unknown
- 1996-09-05 EE EE9800064A patent/EE9800064A/xx unknown
- 1996-09-05 AT AT96930216T patent/ATE182885T1/de active
- 1996-09-05 KR KR1019980701727A patent/KR19990044479A/ko not_active Withdrawn
- 1996-09-05 BR BR9610408A patent/BR9610408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-05 WO PCT/FR1996/001362 patent/WO1997009309A1/fr not_active Ceased
- 1996-09-05 TR TR1998/00407T patent/TR199800407T1/xx unknown
- 1996-09-05 CA CA002231326A patent/CA2231326A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-05 CZ CZ98665A patent/CZ66598A3/cs unknown
- 1996-09-06 AR ARP960104270A patent/AR003530A1/es unknown
-
1998
- 1998-02-26 BG BG102282A patent/BG102282A/xx unknown
- 1998-03-06 NO NO981000A patent/NO981000L/no unknown
-
1999
- 1999-10-13 GR GR990402608T patent/GR3031513T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2137015T3 (es) | 1999-12-01 |
| AU703776B2 (en) | 1999-04-01 |
| CN1201453A (zh) | 1998-12-09 |
| PL325421A1 (en) | 1998-07-20 |
| HUP9802938A2 (hu) | 1999-10-28 |
| MX9801838A (es) | 1998-08-30 |
| TR199800407T1 (xx) | 1998-05-21 |
| BG102282A (en) | 1998-09-30 |
| IL123557A0 (en) | 1998-10-30 |
| DE69603613T2 (de) | 2000-03-02 |
| EP0848707A1 (fr) | 1998-06-24 |
| DE69603613D1 (de) | 1999-09-09 |
| WO1997009309A1 (fr) | 1997-03-13 |
| AU6934496A (en) | 1997-03-27 |
| ATE182885T1 (de) | 1999-08-15 |
| SI0848707T1 (en) | 2000-02-29 |
| BR9610408A (pt) | 1999-07-06 |
| NO981000L (no) | 1998-05-08 |
| CO4750660A1 (es) | 1999-03-31 |
| JPH11514975A (ja) | 1999-12-21 |
| EP0848707B1 (fr) | 1999-08-04 |
| NZ316981A (en) | 1998-12-23 |
| AR003530A1 (es) | 1998-08-05 |
| EE9800064A (et) | 1998-08-17 |
| GR3031513T3 (en) | 2000-01-31 |
| CA2231326A1 (en) | 1997-03-13 |
| KR19990044479A (ko) | 1999-06-25 |
| SK31198A3 (en) | 1998-08-05 |
| NO981000D0 (no) | 1998-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68927875T2 (de) | N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren | |
| US6071932A (en) | Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors | |
| EP0637586B1 (en) | 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamate derivatives, their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors | |
| US5874438A (en) | 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines | |
| EP1908753A1 (en) | Novel heterocyclidene acetamide derivative | |
| JP2015157836A (ja) | キノロン化合物及び医薬組成物 | |
| DE69330272T2 (de) | 4-imidomethyl-1-[2'-phenyl-2-oxoethyl]-piperidine als serotonin-5ht2-antagonisten, ihre herstellung und therapeutische anwendung | |
| US5106856A (en) | [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds | |
| US5053521A (en) | Various n-substituted 3-piperidine carboxylic acids or n-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| AU644296B2 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| DE19707628A1 (de) | Oxazolidinone | |
| EP0269755B1 (en) | DIBENZ b,e]OXEPIN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT | |
| DE69623610T2 (de) | Neue heterozyklische chemie | |
| EP0602242A1 (en) | Benzisoxazole compound and use thereof | |
| US5212181A (en) | 1-(3,4-dihydro-2-oxo-1H-quinolin-6-yl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]et[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanone, to their preparation and to their therapeutic application | |
| JP5769504B2 (ja) | 医薬 | |
| EP0673368B1 (en) | Novel nicotinic acid esters | |
| CZ66598A3 (cs) | Deriváty 4-(cykloalkyl)piperidinů a 4-(cykloalkylalkyl)-piperidinů, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje | |
| EP1622892B1 (en) | Indazoles having analgesic activity | |
| EP0508370A1 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und zur Förderung der cerebralen Durchblutung | |
| DE60216807T2 (de) | Triazepin-derivate als neurotrope mittel | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| EP0441598A2 (en) | Spiroisoindole compounds | |
| JPH05213885A (ja) | デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物 | |
| EP0254179A2 (de) | Neue Tetrahydrobenzothiazolo-chinoline ihre Herstellung und Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |