JP2002531454A - パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の製法 - Google Patents

パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の製法

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JP2002531454A JP2000585239A JP2000585239A JP2002531454A JP 2002531454 A JP2002531454 A JP 2002531454A JP 2000585239 A JP2000585239 A JP 2000585239A JP 2000585239 A JP2000585239 A JP 2000585239A JP 2002531454 A JP2002531454 A JP 2002531454A
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アンドリュー・サイモン・クレイグ
デイビッド・アラン・ジョーンズ
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 さらに容易に脱溶媒和し、無水和物を形成する晶癖の修飾された結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物が、パロキセチン塩酸塩のプロパン-２-オール中溶液から、強いインソネーション条件下、あるいは連続的晶析装置、またはパロキセチン塩酸塩溶媒和物または無水和物、特に形態Ａ無水和物の結晶を蒔く装置中で結晶化させることで得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、医薬上活性な化合物およびその中間体の製法に、ならびに治療にお
けるその活性化合物の使用に関する。具体的には、本発明は、パロキセチン塩酸
塩プロパン-２-オール溶媒和物の新規な製法およびパロキセチン塩酸塩の結晶性
無水形態を調製するためのその使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 抗欝剤および抗パーキンソン病特性を有する医薬が米国特許第３９１２７４３
号および米国特許第４００７１９６号に記載されている。開示されている化合物
のうち特に重要な化合物が、パロキセチン（paroxetine）、すなわち、４-(４'-
フルオロフェニル)-３-(３',４'-メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジ
ンの(−)-トランス異性体である。この化合物は、その塩酸塩として、とりわけ
、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）およびパニック障害の治療および予防における療法
に用いられる。 パロキセチン塩酸塩は結晶性ヘミ水和物として（ビーチャムグループのＥＰ−
Ａ−０２２３４０３を参照のこと）および種々の結晶性無水和物形態として（ス
ミスクラインビーチャムのＷＯ９６／２４５９５を参照のこと）文献に記載され
ている。ＷＯ９６／２４５９５は、パロキセチン塩酸塩無水和物の形態Ａを調製
するための有用な中間体である、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和
物の調製を記載している。常法により無水プロパン-２-オールから結晶化させる
ことで調製した場合、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物は攪拌特
性が非常に乏しく、単離、洗浄および乾燥が極めて困難である。
【０００３】 パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物の脱溶媒和がＷＯ９６／２５
４９５およびＥＰ０８１２８２７Ａ１に記載されている。これらの刊行物より、
真空オーブン中での脱溶媒和はゆっくりしたかつ困難な工程であることは明らか
である。さらには、２、３グラムより大きな規模で操作する場合、実質的に完全
に脱溶媒和するのに要する時間および温度は極めて長くまた高くなる。例えば、
ＥＰ０８１２８２７Ａ１は、１８０ｇの規模で８０℃で１週間乾燥させると、ま
だ２％より多くのプロパン-２-オールを含有する生成物が得られ、残留プロパン
-２-オールを約０.１％まで減少させるには、温度を１１０℃まで上げなければ
ならないと記載している。長期に及ぶ操作は容器を占有することに伴う費用の点
から工業的生産には望ましくなく、また高温は製品の分解および相転移をもたら
す。既存の方法のもう一つ別の望ましくない特徴は、生成物が、攪拌、移動およ
び濾過が非常に困難であるヘビーマットな形態にて結晶化し易いことである。例
えば、パロキセチン塩酸塩２０ｋｇのプロパン-２-オール１６０リットル中の激
しく攪拌した溶液を含有するガラス内張反応器に４８℃で種晶を添加した。内容
物全体が粘度の高い結晶塊となり始め、人の入る道（man-way）を開けて、混合
物を攪拌することができ、生成物を集めることができるように、その内容物を人
の手で取り除く必要があった。したがって、現在の方法がパロキセチン塩酸塩の
大規模な製造に適していないことは明らかである。
【０００４】 （発明の開示） 本発明は、従来の方法にて調製したパロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶
媒和物よりもさらに容易に脱溶媒和される形態のパロキセチン塩酸塩プロパン-
２-オール溶媒和物を調製する方法、すなわち、商業的な生産方法により適する
方法を提供する。 本発明の一の態様によれば、パロキセチン塩酸塩のプロパン-２-オール中溶液
を得、強インソネーション条件下でパロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒
和物を結晶化させる、結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物が
提供される。 有利には、インソネーションを準安定ゾーンを介してゆっくりと冷却する間中
行い、外界温度に冷却されている間も維持する。これらの条件により、連続的な
フラックスの新たに生成された核が得られ、攪拌、洗浄および濾過が容易であり
、意外にも、慣用的に結晶化されたパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶
媒和物に比べてより容易に脱溶媒和される、晶癖の修飾されたパロキセチン塩酸
塩プロパン−２−オール溶媒和物の結晶化がもたらされる。 適当には、結晶化を、１またはそれ以上の高強度超音波プローブを備えた、例
えば、２０ｋＨｚの周波数で音響エネルギーを結晶化媒体にカップリングさせう
るチタン合金共鳴ホーンを備え、かつロードの音響パラメーターに応じて出力を
変調する装置を備えた、容器中で行う。インソネーションは間欠的であってもよ
く、または装置の一部に限定されていてもよく、あるいは十分な核が形成された
ならば中断されてもよい。
【０００５】 本発明のもう一つ別の態様において、密度の高いフラックスの新たに生成され
た核への迅速な結晶化は、連続流れの結晶化装置にて迅速な結晶化を惹起するこ
とにより達成することができる。適当には、２つの液体の流れ、例えば、パロキ
セチン塩酸塩のプロパン−２−オール中溶液と、ヘキサンまたはヘプタンなどの
抗−溶媒を一緒にすることにより、または単一溶媒の流れを急速冷却することに
より、または飽和溶媒の流れをインソネーションに付すことにより、あるいはこ
れらの技法のいくつかまたはすべてを組み合わせることにより達成することがで
きる。２つの流れを組み合わせる場合には、核の生成および結晶化は反応ゾーン
で起こり、それは個々具体的に設計された攪拌ミキサーから簡単なＹ型管にまで
変えることができる。
【０００６】 本発明のもう一つ別の態様によれば、種晶を添加することで供給される密度の
高いフラックスの核の存在下、パロキセチン塩酸塩のプロパン−２−オール中溶
液から、晶癖を修飾したパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物を結
晶化する方法が提供される。適当な種晶は、広範囲に及ぶパロキセチン塩酸塩溶
媒和物、例えば、ピリジン、酢酸、ｐ−キシレン、Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロパ
ン−１−オール、エタノール、プロパン−２−オール、アセトン、テトラヒドロ
フランまたは１,４−ジオキサンを含む溶媒和物から、または「Ａ」形態無水和
物から得られる。有利には、種晶の添加を、超微粉末のパロキセチン塩酸塩無水
和物または溶媒和物を用いて高温で行う。種晶は、好ましくは、長さが３０ミク
ロンより小さく、粒子の平均体積が１２０立方ミクロン未満でなければならない
。種晶の添加は準安定ゾーンの範囲内で行うことが好ましく、かくして６−８％
濃度では、結晶化のための好ましい温度は４０−７０℃であり、より好ましくは
５５−６５℃であり、最適には５８−６２℃である。
【０００７】 外部からの種晶添加による効果は非常に激しく攪拌することで著しく増加させ
ることができる。というのも、大きな種晶が摩滅することにより別の核が生成さ
れ、適当な核のフラックスが大きくなるためである。ある場合には、十分なフラ
ックスの核は、特に激しく攪拌するだけで得ることもできるが、結晶化容器が慣
用的にパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の結晶化に使用されず
、その容器が実際に種晶で満たされない場合には、この操作は効果的であるとは
考えられない。適当な装置として、高剪断速度の高いトルクで操作されるように
設計されたスターラーならびにバッフルおよびブレード付きスターラーの使用を
含む、最適な流体力学的に設計した容器が挙げられる。
【０００８】 新たに生成された核のフラックスを結晶化するこれらの操作は、得られた結晶
の晶癖をより効果的な結晶の脱溶媒和を可能とする形態に修飾する。さらには、
該操作は結晶化を制御することができ、そこでは生成物を特殊な装置を用いるこ
となく、かつその結晶化装置中に密度の高い攪拌することのできないゾーンを形
成することなく、効果的かつ連続的に攪拌することができる。 パロキセチン塩酸塩のプロパン−２−オール中の適当な濃度は、４ないし４０
容量部、好ましくは８ないし１５容量部、より好ましくは１０ないし１４容量部
のプロパン−２−オール中に１容量部である。パロキセチン塩酸塩ヘミ水和物の
形成を抑えるのに、プロパン−２−オールは無水形であることが好ましい。
【０００９】 本発明のいくつかの方法のうちの一つ方法における、種晶として用いるための
、結晶性パロキセチン塩酸塩無水和物の調製は、ＷＯ９６／２４５９５に記載さ
れている。 本発明の方法において用いるためのプロパン−２−オールに溶かすパロキセチ
ン塩酸塩の適当な製造方法は、米国特許第４００９１９６号、第４７２１７２３
号、第４９０２８０１号、第４８６１８９３号および第５０３９８０３号に記載
されている方法を包含する。 結晶化は、上記した方法に加えて、冷却または蒸発もしくは蒸留による溶媒の
除去などの通常の方法のよって補足してもよい。 本発明の方法により得られる晶癖を修飾した結晶性パロキセチン塩酸塩プロパ
ン−２−オール溶媒和物は、今まで知られている生成物とは異なる結晶形態であ
る。この新規な生成物は本発明のもう一つ別の態様を形成する。
【００１０】 新しい形態が従来の既知の形態と異なる一の特性は、粒度分布および平均粒子
体積にある。従来調製されたパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物
結晶は大きくかつ長い結晶であって、典型的には、その大部分は長さが３００ミ
クロンよりも長く、幅に対する長さの割合が４０：１より大きく、かつレーザー
光散乱法によれば、体積が２００００立方ミクロンまたはそれ以上の結晶の形態
である。反対に、パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の新規な形
態では、その物質の大部分は１００ミクロン長より短い結晶、好ましくは７５ミ
クロン未満の、より好ましくは５０ミクロン未満の結晶であり、幅に対する長さ
の割合は２０：１未満、好ましくは１５：１未満、より好ましくは１０：１未満
であり、体積が５０００立方ミクロン、好ましくは２５００立方ミクロン未満、
より好ましくは３０００立方ミクロン未満の結晶である。本発明の物質はこれら
の所望の特性のうち１つの、２つのまたは３つすべての特性を有する。
【００１１】 研究の過程で、本発明者らは、一の特定の結晶軸がパロキセチン塩酸塩プロパ
ン−２−オール溶媒和物の迅速な脱溶媒和に臨界的であることが見出した。かく
して、本発明のもう一つ別の態様において、単斜晶系、Ｐ２１空間群にてミラー
指数（０,１,０）および
【化３】 で特性付けられる結晶面の平均距離が最小にされた、好ましくは１００ミクロン
未満である、晶癖が修飾されたパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和
物が提供される。
【００１２】 これらの特性を有するパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物が、
従来製造されたパロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物よりも容易に
処理され、かつ脱溶媒和され得ることが見出された。 結晶化操作は、必要ならば、結晶を単離し、表面溶媒を除去するのに、所望に
より、洗浄および乾燥してもよいことを包含する。しかしながら、パロキセチン
塩酸塩無水和物、特に形態Ａ無水和物を得るために、脱溶媒和物用の種晶物質と
して結晶性溶媒和物を用いることが有利である。 したがって、さらなる態様において、本発明は、当該発明の方法により得られ
る結晶性プロパン−２−オール溶媒和物を加熱し、結合したプロパン−２−オー
ルを除去することによる、パロキセチン塩酸塩の結晶性無水和物の製法を提供す
る。 脱溶媒和操作は、都合よくは、オーブン、好ましくは真空下で、適当には約６
０℃の温度で加熱することで行われる。
【００１３】 得られた無水和物は、所望により、３％より少ない、好ましくは１％より少な
い、より好ましくは０.５％より少ない、最も好ましくは０.１％より少ないプロ
パン−２−オールを含有していてもよい。有利には、結晶性無水和物はパロキセ
チン塩酸塩の形態Ａ無水和物である。 本発明により得られる結晶性パロキセチン塩酸塩無水和物はＥＰ−Ａ−０２２
３４０３またはＷＯ９６／００４７７に記載の処方にて治療に用いることができ
る。 本発明のパロキセチン塩酸塩無水和物の治療学的使用は、アルコール中毒、不
安、鬱病、強迫障害（ＯＣＤ）、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性痴呆、
偏頭痛、大食、無食欲、赤面恐怖、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱病、抜毛
症、気分変調および物質濫用を包含し、以下、「障害」という。
【００１４】 本発明で得られる無水和物は、鬱病、ＯＣＤおよびパニック障害の治療に適用
されるのが最適である。 本発明に従って製造される組成物は、通常、経口投与に適しているが、非経口
投与用の溶解性処方もまた本発明の範囲内にある。 組成物は、通常、遊離塩基を基礎として計算して、ヒト患者に対して１ないし
２００ｍｇの、より一般的には５ないし１００ｍｇの、例えば、１０、１２.５
、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇなどの１０ないし５０ｍｇの、活性成
分を含有する単位投与量の組成物として投与される。最も好ましくは、単位用量
は遊離塩基を基礎に計算して２０ｍｇの活性成分を含有する。かかる組成物は、
通常、投与される活性物質の総用量が遊離塩基を基礎として計算して活性成分が
５ないし４００ｍｇの範囲内にあるように、一日に１ないし６回、例えば、一日
に２、３または４回投与される。この単位用量を一日に１回投与するのが最も好
ましい。 好ましい単位投与形は、制御または遅延放出に適する処方を含め、錠剤または
カプセルを包含する。
【００１５】 本発明の組成物は、ブレンド、充填および圧縮などの一般的な混合操作により
処方することができる。本発明における使用に適する担体は、希釈剤、結合剤、
崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤および／または保存剤を包含する。これらの物質は
常法にて、例えば既に市販されている抗鬱病薬に用いられている方法に類似する
方法にて利用することができる。 医薬組成物の具体例としては、ＥＰ−Ｂ−０２２３４０３および米国特許第４
００７１９６号に記載されているものが挙げられ、そこで本発明の無水生成物を
活性成分として用いることもできる。
【００１６】 したがって、本発明はまた： 本発明により得られるパロキセチン塩酸塩無水和物および医薬上許容される担
体を含む障害の治療または予防用の医薬組成物； 障害の治療または予防用の医薬を製造するための、本発明により得られるパロ
キセチン塩酸塩無水和物の使用；および 有効または予防量の本発明により得られるパロキセチン塩酸塩無水和物を１ま
たはそれ以上の障害を患っている人に投与することを特徴とする、障害の治療法
を提供する。
【００１７】 （実施例） 本発明の以下の実施例にて説明する。これらの実施例において、比較のために
、乾燥は標準条件下で行った。通常調製されるパロキセチン塩酸塩プロパン−２
−オール溶媒和物は、これらの乾燥条件（６０℃で２０時間）下では約６％プロ
パン−２−オールを含有する。市販用の残留プロパン−２−オールのさらに少な
いパロキセチン塩酸塩は、乾燥時間を伸ばすかまたは乾燥温度を上げることで得
ることができる。
【００１８】 比較例 パロキセチン塩酸塩（１０ｇ）のプロパン−２−オール（１７０ｍｌ）中の溶
液を窒素雰囲気下で加熱還流し、ついで室温に冷却した。４時間後、結晶性生成
物を濾過により集めた。その物質を真空下６０℃で２０時間加熱することで溶解
させた。収量８.９８ｇ（プロパン−２−オール含量；５.６％）。真空下でさら
に７２時間加熱し、プロパン−２−オール含量を３.１％にまで減少させた。
【００１９】 実施例１ パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物（１００ｇ）およびプロパ
ン−２−オール（８００ｍｌ）を機械式スターラーおよび高強度超音波プローブ
を備えた１リットルのジャケット付き容器に入れた。その混合物を窒素雰囲気下
で攪拌し、７５℃に加熱して、透明な溶液を得、ついでそれを冷却した。その溶
液の温度が７０℃に達したならば、インソネーション（周波数２０ｋＨｚ、振幅
１２ミクロン）を開始した。６５℃でその溶液は曇り始め、この温度を１０分間
インソネーションを続けながら維持した。ついで、該混合物を外界温度まで冷却
し、４５分間にわたってインソネーションを続けた。生成物を濾過により集め、
減圧下６０℃で２０時間乾燥させた。生成物の重量は８１.５ｇ（プロパン−２
−オール含量は１.５重量％、長さが１０−５０ミクロンの針状晶、凝集なし）
であった。レーザー光散乱法による粒度：物質の５０％より多くが７００立方ミ
クロン未満であった。
【００２０】 実施例２ パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物（６８ｇ）およびプロパン
−２−オール（９２５ｍｌ）を機械式スターラーおよび高強度超音波プローブを
備えた１リットルのジャケット付き容器に入れた。その混合物を窒素雰囲気下で
攪拌し、６５℃に加熱して、透明な溶液を得た。インソネーション（周波数２０
ｋＨｚ、振幅１２ミクロン）を開始し、溶液を冷却させた。５９℃でその溶液は
曇り始め、この温度を１０分間インソネーションを続けながら維持した。その懸
濁液を４０℃まで冷却し、２０分間にわたってインソネーションを続け、ついで
さらにインソネーションすることなく、外界温度にまで冷却した。生成物を濾過
により集め、減圧下６０℃で２０時間乾燥させた。生成物の重量は６０.７ｇ（
プロパン−２−オール含量は２.８重量％、長さが５−１００ミクロンの針状晶
、凝集なし）であった。レーザー光散乱法による粒度：物質の５０％より多くが
１１５０立方ミクロン未満であった。
【００２１】 実施例３ パロキセチン遊離塩基（１２０ｇ）のプロパン−２−オール（８００ｍｌ）中
溶液を機械式スターラーおよび高強度超音波プローブを備えた１リットルのジャ
ケット付き容器に入れた。その混合物を窒素雰囲気下で外界温度で攪拌し、イン
ソネーション（周波数２０ｋＨｚ、振幅１２ミクロン）を開始した。塩化水素の
プロパン−２−オール中溶液（５−６Ｎ、６５ｍｌ）を３０分間にわたって添加
し、その添加の間、さらにその後３０分間、混合物を連続的にインソネーション
に付した。生成物を濾過により集め、減圧下６０℃で２０時間乾燥させた。生成
物の重量は１１８ｇ（プロパン−２−オール含量は２.３％ｗｔ／ｗｔ）であっ
た。
【００２２】 実施例４ パロキセチン塩酸塩（４.４ｇ）のプロパン−２−オール（７０ｍｌ）中溶液
をアルゴン下で加熱還流し、ついで６０℃に冷却し、激しく攪拌しながら、微粉
末に粉砕したパロキセチン塩酸塩無水和物形態Ａ（０.２５ｇ）の種晶を用いて
処理した。急速な結晶化が起こり、プロパン−２−オール（３０ｍｌ）を添加し
、ついで形成した白色結晶固体を濾過した。生成物を濾過し、プロパン−２−オ
ール（１５ｍｌ）で洗浄し、６０℃で２０時間乾燥させ、２.８重量％のプロパ
ン−２−オールを含有するパロキセチン塩酸塩を得た。
【００２３】 実施例５ パロキセチン塩酸塩（５.１７ｇ）のプロパン−２−オール（７０ｍｌ）中溶
液をアルゴン下で加熱還流し、ついで６０−６３℃に冷却した。ついで、激しく
攪拌しながら、微粉末に粉砕したパロキセチン塩酸塩無水和物形態Ａ（０.１ｇ
）の種晶を添加した。急速な結晶化が起こり、沈殿物を３０分間攪拌し、濾過し
、プロパン−２−オールで洗浄し、６０℃で２０時間乾燥させ、２.７重量％の
プロパン−２−オールを含有するパロキセチン塩酸塩を得た。
【００２４】 実施例６ （−）-トランス-Ｎ-フェノキシカルボニル-４-(４'-フルオロフェニル)-３-(
３",４"-メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン（２５ｇ）および水酸
化カリウムフレーク（２２.５ｇ）のトルエン（３７５ｍｌ）中混合物を窒素雰
囲気下還流温度で３時間加熱し、ついでその混合物を２０−３０℃に冷却させた
。水（２５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させて
濾過した。得られた濾液を油状物にまで蒸発させ、ついで再びプロパン-２-オー
ル（５０ｍｌ）に溶かし、再び蒸発させた。ついで、その油状物をプロパン-２-
オール（２００ｍｌ）に再び溶かし、６０−６７℃に加温し、塩化水素のプロパ
ン-２-オール中溶液（５−６Ｎ、１５ｍｌ）を添加した。非常に激しく攪拌し、
核形成を開始させ、その間に温度を段階的に３０分間にわたって５５−６０℃に
下げ、ついで１時間にわたって４０−４５℃に下げた。得られた生成物を濾過に
より集め、プロパン-２-オール（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０℃で２０時間
乾燥させ、１.１重量％のプロパン-２-オール含有のパロキセチン塩酸塩（１２.
５ｇ）を得た。顕微鏡による粒度：大部分の結晶は長さが１００マイクロより小
さく、凝集はなく、幅に対する長さの割合は約７：１であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・アラン・ジョーンズ イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 GA02 GA07 GA15 GA20 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 パロキセチン塩酸塩のプロパン-２-オール中溶液を得、強イ
    ンソネーション条件下、パロキセチン塩酸塩プロパン-２-オール溶媒和物を結晶
    化させることを特徴とする、結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶
    媒和物を得る方法。
  2. 【請求項２】 インソネーションを準安定領域を介してゆっくりと冷却する
    間に行い、かつ外界温度に冷却する間も維持することを特徴とする請求項１記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 結晶化を、１またはそれ以上の高強度超音波プローブを備え
    た、例えば、周波数が２０ｋＨｚで、振幅が１２ミクロンまたはそれ以上の音響
    エネルギーを結晶化媒体にカップリングさせることのできるチタン合金共鳴ホー
    ンを備え、かつロードの音響パラメーターに応じて出力を変調する装置を備えた
    、容器中で行う、請求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 インソネーションを、間欠的に、または装置の一部に限定し
    て、あるいは十分な核が形成されたならば中断する、請求項１、２または３記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 パロキセチン塩酸塩のプロパンー２−オール中溶液を得、パ
    ロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物を連続流れ結晶化装置にて結晶
    化させる、結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物を得る方法
    。
  6. 【請求項６】 結晶化を、パロキセチン塩酸塩のプロパン−２−オール中溶
    液と、ヘキサンまたはヘプタンなどの抗−溶媒のような２つの液体の流れを一緒
    にすることにより生じさせる、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 結晶化を、単一溶媒の流れの急速な冷却により、あるいは飽
    和溶媒の流れのインソネーションにより生じさせる、請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 結晶化を、攪拌ミキサーまたはＹ型管などの反応領域で生じ
    させる、請求項５、６または７記載の方法。
  9. 【請求項９】 パロキセチン塩酸塩のプロパンー２−オール中溶液を得、種
    晶を添加することで供給される結晶化核の存在下、パロキセチン塩酸塩プロパン
    −２−オール溶媒和物を結晶化させる、結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン−２
    −オール溶媒和物を得る方法。
  10. 【請求項１０】 種晶をピリジン、酢酸、ｐ−キシレン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル
    ホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリ
    ル、プロパン−１−オール、エタノール、プロパン−２−オール、アセトン、テ
    トラヒドロフランまたは１,４−ジオキサンとのパロキセチン塩酸塩溶媒和物か
    ら得るか、または形態「Ａ」無水和物から得る、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 種晶が極微細粉末化されている、請求項９または１０記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 微細粉末化の種晶が、主に、長さが３０ミクロンより小さ
    いか、または平均粒子体積が１２０立方ミクロン未満である、結晶からなる、請
    求項９、１０または１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 種晶の添加を準安定領域内で行う、請求項９、１０、１１
    または１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 種晶添加および結晶化を４０ないし７０℃、好ましくは５
    ５ないし６５℃、最適には５８ないし６２℃の温度で行う、請求項９ないし１３
    に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 核形成を非常に激しく攪拌することで増大する、請求項１
    ないし１４のいずれかに記載の方法。
  16. 【請求項１６】 パロキセチン塩酸塩のプロパンー２−オール中溶液を得、
    パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物の製造にて既に用いた容器中
    で非常に激しく攪拌することで結晶化核を生成することを特徴とする、結晶性パ
    ロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物を得る方法。
  17. 【請求項１７】 装置が高剪断速度の高トルクで操作されるように設計され
    たスターラーと、バッフルおよびブレード付きスターラーの使用を含む、最適流
    体力学設計した容器とを含む、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１ないし１７のいずれかに記載の方法により得るこ
    とのできる晶癖が修飾されている結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オー
    ル溶媒和物。
  19. 【請求項１９】 パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物のうち
    の５０重量％より多くの生成物が、単斜晶系、Ｐ２１空間群にてミラー指数（０
    ,１,０）および 【化１】 を有する結晶面間の距離が１００ミクロンより小さい、パロキセチン塩酸塩プロ
    パン−２−オール溶媒和物を製造するための請求項１ないし１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物のうち
    の５０重量％より多くの物質が、その長さが１００ミクロンよりも小さく、好ま
    しくは７５ミクロン未満の、より好ましくは５０ミクロン未満の結晶である、晶
    癖が修飾されている、結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物
    。
  21. 【請求項２１】 パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物のうち
    の５０重量％より多くの物質が、幅に対する長さの割合が２０：１未満、好まし
    くは１５：１未満、より好ましくは１０：１未満の結晶である、晶癖が修飾され
    ている、結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物。
  22. 【請求項２２】 パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物のうち
    の５０重量％より多くの物質が、その体積が５０００立方ミクロン未満、好まし
    くは２５００立方ミクロン未満、より好ましくは１０００立方ミクロン未満の結
    晶である、晶癖が修飾されている、結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オ
    ール溶媒和物。
  23. 【請求項２３】 パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物のうち
    の５０重量％より多くの生成物について、単斜晶系、Ｐ２１空間群にてミラー指
    数（０,１,０）および 【化２】 で特徴付けられる結晶面間の距離が１００ミクロン未満である、晶癖が修飾され
    ている、結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物。
  24. 【請求項２４】 請求項１ないし１７または１９に記載の方法により得られ
    る結晶性パロキセチン塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物を加熱し、結合した
    プロパン−２−オールを除去することにより、パロキセチン塩酸塩の結晶性無水
    和物を調製する方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１ないし１７または１９に記載の方法により得られ
    るパロキセチン塩酸塩無水和物と、医薬上許容される担体とを含むことを特徴と
    する、障害を治療または予防するための医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 障害の治療または予防用の医薬を製造するための、請求項
    １ないし１７または１９に記載の方法により得られるパロキセチン塩酸塩無水和
    物の使用。
  27. 【請求項２７】 有効または予防量の請求項１ないし１７または１９に記載
    の方法により得られるパロキセチン塩酸塩無水和物を、１またはそれ以上の障害
    を患っている人に投与することを特徴とする、障害の治療方法。
  28. 【請求項２８】 標準的な乾燥条件下で慣用的に結晶化させたパロキセチン
    塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物と乾燥状態を比較して、標準体の７５％よ
    り少ない、好ましくは５０％より少ない、より好ましくは２５％より少ないプロ
    パン−２−オールを保持している、より容易に脱溶媒和されているパロキセチン
    塩酸塩プロパン−２−オール溶媒和物。
  29. 【請求項２９】 上記した請求項のいずれかにて特許請求されているあるい
    は上記した請求項に記載の方法により調製されるパロキセチン塩酸塩プロパン−
    ２−オール溶媒和物の乾燥方法。
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