CN102558161A - 一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺，即将奥美沙坦酯溶解于丙酮或丙酮/水混合液中，然后加入热水中搅拌析晶，过滤，干燥即得到奥美沙坦酯。本发明不仅具有精制效果好、收率高的特点，而且丙酮残留量小，丙酮残留能控制在1000ppm左右。

Description

一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺

技术领域

本发明涉及到奥美沙坦酯的精制方法，属医药化学领域。

背景技术

奥美沙坦酯，英文名为Olmesartan Medoxomil，化学名：4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，是日本Sankyo公司研制开发的一种口服有效的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。该药于2002年5月获得美国FDA批准上市，商品名为Banicar。其突出优点是半衰期时间长，一天服用一次，即可在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时，奥美沙坦酯与其它血管紧张素II受体拮抗体类药物相比，该药的剂量小，起效快，服用方便，降压作用更强更持久，不良反应的发生率低(小于1％)，具有明显的优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到理想的治疗效果。

化合物专利CN1045770C公开了奥美沙坦酯及其一系列类似物，并报道了多种合成方法，保护了化合物用途。三共年报2003详细公开了奥美沙坦酯的合成工艺、精制方法及晶型研究信息。三共年报2003中公开了多种精制溶剂，但我们通过实验发现，采用丙酮精制效果较好，显著优于其他溶剂。但我们发现采用丙酮仍存在着两个问题：1)、此方法对奥美沙坦酸精制效果极差，奥美沙坦酸残留仍较高；2)丙酮残留高，经过长时间70度左右真空干燥，仍保持在4000-5000ppm。WO2006029057公开了一种采用丙酮/水精制奥美沙坦酯的方法，即将奥美沙坦酯溶于丙酮中，然后将水作为反溶剂加入奥美沙坦酯的丙酮溶液中析晶，过滤得到奥美沙坦酯。这种精制方法与采用单一丙酮精制效果相比，能较好的除去奥美沙坦酸达到药用要求，但丙酮残留仍较高，干燥后仍保持在4000ppm左右，仍存在较大超标风险。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种采用丙酮/水精制奥美沙坦酯的精制工艺，不但精制效果好、收率高，而且丙酮溶剂残留非常低，约1000ppm左右，解决现有精制技术溶剂残留过高的问题。

本发明的研究思路为：根据三共年报2003中精制方法采用丙酮精制，由于从丙酮中析出，颗粒度较小，奥美沙坦酸精制效果差，丙酮易于包埋于颗粒中难以干燥彻底；WO2006029057公开方法虽然做了改进，以作为水作为反溶剂加入奥美沙坦酯酸的丙酮溶液中析晶，改善了对奥美沙坦酸的精制效果，但由于析晶较快，丙酮仍易包埋于颗粒中，没有解决丙酮残留过高的问题。本申请人通过多次实验，发现WO2006029057公开精制方法析晶速度不易控制是导致丙酮残留过高的原因。如何能有效地控制析晶过程是降低丙酮残留的关键。

正是基于此思路，本发明将奥美沙坦酯的丙酮(或丙酮/水)溶液加入热水中析晶，具体采用如下技术方案：a)将奥美沙坦酯溶于丙酮或丙酮/水中；b)将前步得到的溶液加入40～60℃的水中，搅拌析晶；c)从析晶液中回收得到奥美沙坦酯。

在本发明步骤a中，将奥美沙坦酯溶于含水丙酮中，水与丙酮使用的体积比为0-15∶100，该体积比优选为5-6∶100；丙酮的体积用量(ml)为奥美沙坦酯质量用量(g)的6-20倍，优选为10-13倍。

在本发明步骤b中，水的体积用量(ml)为奥美沙坦酯质量用量(g)的6-30倍，优选为10-15倍。

本发明的步骤b中，奥美沙坦酯溶液加入40～60℃的水中，加入方式采用现有方法可选自滴加、计量泵打入、缓慢压入或分批加入的方法；加入奥美沙坦酯溶液前热水的温度推荐为45-55度；将奥美沙坦酯溶液加入完毕后，进一步降温至0-15度继续析晶，提高重结晶收率。

本发明中回收奥美沙坦酯的方法包括常规的技术，如离心甩滤、抽滤等方法。

与现有奥美沙坦酯精制方法相比，本发明的优点在于：通过将奥美沙坦酸的丙酮或丙桐/水溶液滴加入热水中析晶的方法能稳定均匀析晶，奥美沙坦酸精制效果好，且丙酮残留非常低，在1000ppm左右。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

奥美沙坦酯质量检测与分析采用欧洲药典EP7.4中规定奥美沙坦酯检测分析方法

实施例一

1L三口瓶中加入25.0g奥美沙坦酯(含奥美沙坦酸杂质含量1.2％)，375ml丙酮，加热机械搅拌回流溶清。另取1L三口瓶加入375ml纯化水，机械搅拌加热至45～50℃。滴加前面的奥美沙坦酯丙酮/水溶液，滴加完毕后保持该温度搅拌1小时，冰水浴冷却下搅拌3h，过滤至干，45--50℃真空干燥，得23.8g白色固体产物奥美沙坦酯，收率94.0％，纯度99.5％，奥美沙坦酸杂质为0.12％，其他单个杂质均小于0.1％，丙酮残留710ppm。

实施例二

500ml玻璃瓶中加入15g奥美沙坦酯(含奥美沙坦酸含量0.8％)与225ml丙酮，机械搅拌回流溶清，稍冷，搅拌下倒入装有225ml 40-45℃水1L玻璃瓶中，保持该温度搅拌1.5h，再冷却至15-20℃搅拌3.5h，抽滤至干，50℃真空干燥16h，得到奥美沙坦酯13.8g，收率92.0％，纯度99.8％，奥美沙坦酸杂质0.05％，其他单个杂质均小于0.1％，丙酮残留1327ppm。

实施例三

1L三口瓶中加入25.0g奥美沙坦酯(含奥美沙坦酸0.8％)，250ml丙酮，12.5ml纯化水，加热机械搅拌回流溶清，停止加热搅拌。另取1L三口瓶加入237.5ml纯化水，机械搅拌加热至45～50℃。滴加前面的奥美沙坦酯丙酮/水溶液，滴加完毕后保持该温度搅拌1小时，室温下搅拌2小时，冰水浴冷却下搅拌2h，过滤45--50℃真空干燥，得23.8g白色固体产物奥美沙坦酯，收率95.2％，纯度99.8％，奥美沙坦酸杂质0.02％，其他单个杂质均小于0.1％，丙酮残留877ppm。

实施例四

1L三口瓶中加入25.0g奥美沙坦酯(含奥美沙坦酸0.8％)500ml丙酮，加热机械搅拌回流溶清，停止加热搅拌。另取2L三口瓶加入500ml纯化水，机械搅拌加热至55～60℃。滴加前面的奥美沙坦酯丙酮溶液，滴加完毕后保持该温度搅拌1小时，冷却至10--25℃搅拌2小时，过滤真空干燥至恒重，得22.9g白色固体产物奥美沙坦酯，收率91.6％，纯度99.8％，奥美沙坦酸杂质0.02％，其他单个杂质均小于0.1％，丙酮残留672ppm。

实施例五

500mL三口瓶中加入25.0g奥美沙坦酯(含奥美沙坦酸0.8％)，150ml丙酮和22.5ml纯化水，加热机械搅拌回流溶清，停止加热搅拌。另取2L三口瓶加入750ml纯化水，机械搅拌加热至55～60℃。滴加前面的奥美沙坦酯丙酮溶液，滴加完毕后保持该温度搅拌1小时，冷却至10--25℃搅拌2小时，过滤真空干燥至恒重，得23.8g白色固体产物奥美沙坦酯，收率95.2％，纯度99.8％，奥美沙坦酸杂质0.03％，其他单个杂质均小于0.1％，丙酮残留513ppm。

实施例六

500mL三口瓶中加入25.0g奥美沙坦酯(含奥美沙坦酸0.8％)，150ml丙酮和15ml纯化水，加热机械搅拌回流溶清，停止加热搅拌。另取500mL三口瓶加入150ml纯化水，机械搅拌加热至40～45℃。滴加前面的奥美沙坦酯丙酮溶液，滴加完毕后保持该温度搅拌1小时，冷却至10--25℃搅拌2小时，过滤真空干燥至恒重，得22.6g白色固体产物奥美沙坦酯，收率90.4％，纯度99.5％，奥美沙坦酸杂质0.14％，其他单个杂质均小于0.1％，丙酮残留1730ppm。

实施例七

2500L玻璃瓶中，加入2300ml丙酮，加入90ml水，加入180g奥美沙坦酯(含奥美沙坦酸1.02％)，加热至55--60℃搅拌溶清。在另5L三口瓶中，加入2300ml水，加热至55--60℃。将制备得到的奥美沙坦酯溶液机械搅拌下滴加入5L瓶的热水中，滴加完毕，冷却至10--15℃，继续搅拌2小时，抽滤至干，45--50℃下真干燥过夜，取出称重得到168g白色粗颗粒奥美沙坦酯固体，收率93.3％，纯度99.7％，奥美沙坦酯0.04％，其他杂质均小于0.1％，丙酮残留670ppm，颗粒度分布检测结果D90为267微米。

Claims (10)

1.一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺，其特征在于：

a)将奥美沙坦酯溶于丙酮或含水丙酮中，得到奥美沙坦酯的溶液；

b)将上步得到的奥美沙坦酯溶液加入40～60℃的水中，搅拌析晶；

c)回收、干燥奥美沙坦酯。

2.根据权利要求1a)，其特征在于将奥美沙坦酯溶于含水丙酮中，水与丙酮使用的体积比为0-15∶100。

3.根据权利要求2，其特征在于丙酮与水使用的体积比为5-6∶100。

4.根据权利要求1a)，其特征在于丙酮的体积用量(ml)为奥美沙坦酯质量用量(g)的6-20倍。

5.根据权利求4，其特征在于丙酮的体积用量(ml)为奥美沙坦酯质量用量(g)的10-13倍。

6.根据权利要求1b)，其特征在于将奥美沙坦酯溶液加入40～60℃的水中，加入方式采用现有方法可选自滴加、计量泵打入、缓慢压入或分批加入的方法。

7.根据权利要求6，其特征在于将奥美沙坦酯溶液加入45-55度的水中。

8.根据权利要求1b)，其特征在于将奥美沙坦酯溶液加入完毕后，进一步降温至0-15度继续析晶，提高重结晶收率。

9.根据权利要求1b)，其特征在于水的体积用量(ml)为奥美沙坦酯质量用量(g)的6-30倍。

10.根据权利要求9，其特征在于水的体积用量(ml)为奥美沙坦酯质量用量(g)的10-15倍。