JP2015074608A - オルメサルタンメドキソミルの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 残留溶媒量の少ない高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を製造する方法を提供する。【解決手段】 オルメサルタンメドキソミルの溶液に水を加えてオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる際に、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶媒として特定の有機溶媒または特定の有機溶媒と水との混合物を用い、特定量以上の水を添加速度を調整して加えることによって、残留溶媒量が低減された高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を製造する。【選択図】 なし

Description

本発明は、高純度のオルメサルタンメドキソミル（化学名称：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレート）の新規な製造方法に関する。

下記式（１）

で示されるオルメサルタンメドキソミル（化学名称：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］イミダゾール−５−カルボキシレート）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す高血圧治療薬として有用である（特許文献１参照）。

このような治療薬として有用なオルメサルタンメドキソミルは、非常に高純度のものが望まれており、オルメサルタンメドキソミルの精製方法が種々検討されている。例えば、特許文献１には、溶媒として酢酸エチルを用いて再結晶を行なう方法（温度や溶媒量の記載なし）が記載されており、特許文献２には、アルコール、エーテル、ハロゲン化炭化水素類を用いて再結晶を行なう方法が記載されている。また、特許文献３には、特定の不純物を低減させることを目的として、粗オルメサルタンメドキソミルをアセトンなどのケトン類に溶解した後に、水を加えて結晶化させる方法が記載されている。

特公平７−１２１９１８号公報 国際公開第２００７／０１７１３５ 特許第４４３７１４１号公報

しかしながら、本発明者らが上記特許文献の方法に従ってオルメサルタンメドキソミルを製造したところ、溶媒として、アルコールやエーテルを用いると、メドキソミル基が脱離し、他の官能基が置換した化合物や二量体が不純物として得られることがわかった。さらに、いずれの溶媒を用いても、オルメサルタンメドキソミルの結晶中に一定以上の量の溶媒が残留し、当該溶媒は、高温や減圧の条件で乾燥しても一定値以下に低減されず、一般的な方法では除去することが困難であることがわかった。医薬品において、残留溶媒は、その種類にもよるが、毒性により、含有が許容される量以下まで低減される必要があり、当該許容量以下でも可能な限り低減されることが好ましいとされる。しかしながら、当該オルメサルタンメドキソミルの結晶では、上記特許文献に記載されているような一般的な溶媒を用いて再結晶を行なった場合、残留溶媒を当該許容量以下まで低減することが困難であり、大きな問題であった。

したがって、本発明の目的は、残留溶媒量が低減された、高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を安定的に製造する方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するために、鋭意検討を行なった。まず、本発明者が、当該オルメサルタンメドキソミルの結晶について分析したところ、残留した溶媒は、オルメサルタンメドキソミルが分解されるまで結晶から排出されないことがわかった。この理由については明らかではないが、オルメサルタンメドキソミルは、その化学構造により、結晶内部に溶媒が吸蔵される結晶を形成し易いものであることが考えられる。そのため、オルメサルタンメドキソミルの結晶における残留溶媒を許容量以下とするには、結晶内部に吸蔵される溶媒の量を低減させる必要があると考えられた。そこで、本発明者は、オルメサルタンメドキソミルの溶液から結晶が析出する際の、結晶の形成過程をコントロールすることによって、結晶に吸蔵される溶媒の量を低減させることができないかと考え、溶液から結晶を析出させる際の条件について、鋭意検討を行なった。さらに、溶媒としては、上記のようにメドキソミル基が脱離し易いアルコールやエーテル以外の溶媒を用いることとした。

まず、オルメサルタンメドキソミルを高温にて溶解させた後、得られた溶液の温度を低下させることによって、溶解度を小さくし、結晶を析出させる方法について検討したところ、温度を低下させる速度を極めて遅くすることによって、残留溶媒量はある程度低減したものの満足のいくものではなく、回収率も低いことから、工業的に使用するには問題があった。そこで、次に、オルメサルタンメドキソミルの溶液に貧溶媒を加えることによって、結晶を析出させる方法について検討したところ、貧溶媒を一度に加えず、時間をかけて加えることによって、残留溶媒の量を大きく低減させることができることがわかった。この理由については明らかではないが、結晶の成長速度を遅くすることによって、間隙の少ない結晶構造を有する結晶が形成され、結晶内部に吸蔵される溶媒量が少なくなったことが考えられる。また、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶媒について検討した結果、当該溶媒として、アセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合物を用いることによって効率的に高収率で残留溶媒の少ないオルメサルタンメドキソミルの結晶が得られ、さらには、当該有機溶媒が少量の水を含んでいても、オルメサルタンメドキソミルの溶解度はほとんど低下せず、水を含まない場合と同様に、高収率で残留溶媒の少ないオルメサルタンメドキソミルの結晶が得られることがわかり、本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液を得る溶液調製工程、当該溶液に水を加えてオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる結晶化工程を含む、オルメサルタンメドキソミルの結晶の製造方法において、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶解溶媒が有機溶媒または有機溶媒と水との混合物であり、当該溶解溶媒における有機溶媒と水の容積の合計を１００としたときの水の容積比率が０以上２０以下であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒であり、前記結晶化工程において、加える水の量がオルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶解溶媒１ｍＬに対して０．５ｍＬ以上であり、１０分あたりの平均添加量が当該加える水の量の３分の１以下、且つ、１０分あたりの実添加量が当該加える水の量の２分の１以下となるように加える方法である。

また、本発明では、水を加える前にオルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液を１時間以上２０時間以下の時間保持することによって、結晶化速度がより遅くなり、より残留溶媒の少ないオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができて好ましく、水を加える前にオルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液に種晶を加えることによって、効率的に結晶化することができて好ましい。

本発明の方法によれば、残留溶媒量が低減された、高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を、高い収率で効率的に製造することができる。

本発明は、オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液を得る溶液調整工程、当該溶液に水を加えてオルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる結晶化工程を含む、オルメサルタンメドキソミルの結晶の製造方法である。以下、本発明の方法について、順を追って説明する。

（（溶液調整工程））
本発明において、溶液調整工程は、オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液を得る工程であって、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶解溶媒（以下、溶解溶媒とも言う。）が有機溶媒または有機溶媒と水との混合物であり、当該溶解溶媒における有機溶媒と水の容積の合計を１００としたときの水の容積比率が０以上２０以下であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒である工程である。なお、本発明において、液体の容積の値は２３℃におけるものとする。

（オルメサルタンメドキソミル）
本発明において使用されるオルメサルタンメドキソミルは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。具体的には、特許文献１に記載の方法、すなわち、下記式（２）

で示される４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸 （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（以下、トリチルオルメサルタンメドキソミルとも言う。）を６０℃の酢酸水溶液中で２時間反応させることによって製造することができる。

本発明において、オルメサルタンメドキソミルの形態は特に制限されず、結晶、アモルファス、またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよく、無水物、水和物、溶媒和物またはこれらが混合した形態であってもよく、水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。当該溶液調整工程では、溶媒として有機溶媒（アセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒）または有機溶媒と水の混合物を用いることから、当該有機溶媒および／または水を含む湿体であってもよく、その他の溶媒についても、結晶化工程に影響を及ぼさない範囲、具体的には、当該粗オルメサルタンメドキソミルの５０質量％以下の量で残留していてもよいが、当該有機溶媒及び水以外の溶媒を含まないことが最も好ましい。また、当該オルメサルタンメドキソミルの純度は制限されず、上記方法などによって得られたものをそのまま使用することができるが、最終的に得られるオルメサルタンメドキソミルの結晶の純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィーなどの方法により、必要に応じて１回以上精製したものを、当該オルメサルタンメドキソミルとして利用しても良い。具体的には、オルメサルタンメドキソミルを９５％以上含むものであることが好ましく、最終的に得られるオルメサルタンメドキソミルの結晶の純度や収率を考慮すると、オルメサルタンメドキソミルを９９％以上含むものであることがより好ましく、１００％であっても良い。

以上のように、本発明では、特に制限なく、様々な態様のオルメサルタンメドキソミルを使用することができ、特に、純度が１００％未満のオルメサルタンメドキソミルを用いた場合には、本発明の精製効果によって、より高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。また、使用するオルメサルタンメドキソミルの純度や形態に因らず、本発明を行なうことによって、残留溶媒量が低減されたオルメサルタンメドキソミルの結晶を効率的に得ることができる。

（オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶媒（溶解溶媒））
本発明において、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶解溶媒は、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物であり、有機溶媒と水の容積の合計を１００としたときの水の容積比率が０以上２０以下であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒であるものである。

当該溶解溶媒は、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物であり、有機溶媒と水の容積の合計を１００としたときの水の容積比率が０〜２０であって、水を含んでも良いものである。本発明では、当該溶解溶媒が、容積比率２０以下の範囲で水を含むものであっても、水を含まない場合と比較して、オルメサルタンメドキソミルの溶解度がほとんど低下せず、有機溶媒を単独で使用する場合と同様に、高収率で残留溶媒の少ないオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。そのため、有機溶媒や反応系中の水分量を厳密に管理する必要がなく、効率的に反応を行なうことができる。

また、当該溶解溶媒では、有機溶媒として、アセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒が使用される。本発明では、有機溶媒として、アセトンと混合溶媒のいずれを使用した場合でも、本発明の効果が得られ、残留溶媒量の少ないオルメサルタンメドキソミルが得ることができる。一方で、当該溶解溶媒におけるアセトンの容積比率が高いほど、より高い収率でオルメサルタンメドキソミルの結晶が得られるため好ましく、酢酸エチルの容積比率が高いほど、特定の不純物の除去効果が高くなって、より高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶が得られて好ましい。本発明では、当該有機溶媒におけるアセトンと酢酸エチルの容積の合計を１００としたときのアセトンの容積比率が４０以上１００以下であることが好ましく、４５以上９９以下であることがより好ましく、５０以上９５以下であることが特に好ましい。当該有機溶媒をこのような組成とすることによって、高い収率を保ったまま高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。また、次の結晶化工程において、反応系が安定して均一な状態を保つことができ、ろ過性の良いオルメサルタンメドキソミルの結晶を高収率で得ることができる。

当該溶解溶媒において、アセトン及び酢酸エチルは、市販の試薬や工業品を制限なく使用することができる。当該溶解溶媒は、有機溶媒または有機溶媒と水の混合物として使用されることから、アセトン及び酢酸エチルは、本発明に影響を及ぼさない範囲で水を含んでいてもよく、具体的には、水分量が１０％以下であればよい。また、水についても特に制限されず、水道水、イオン交換水、純水、超純水などを使用することができる。

当該溶液調整工程において、当該溶解溶媒の使用量は、当該溶解溶媒として有機溶媒を用いる場合、有機溶媒（アセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒）の使用量を、オルメサルタンメドキソミル１ｇに対して、５ｍＬ以上２０ｍＬ以下とすればよく、６ｍＬ以上１５ｍＬ以下とすることが好ましい。また、当該溶解溶媒として有機溶媒と水の混合物を用いる場合においても、上記範囲の量の有機溶媒を使用することが好ましく、これに加えて、有機溶媒と水の容積の合計を１００としたときの水の容積比率が０以上２０以下となる量の水を使用する。

また、本発明において、当該溶解溶媒が、複数種類の溶媒からなる混合物である場合、これらの溶媒の全部あるいは一部を予め混合したものを用いても良いし、当該溶液調整工程のなかで順次混合してもよい。

（溶液調整工程の条件）
当該溶液調整工程において、オルメサルタンメドキソミルの溶液を得る方法は、特に制限されず、オルメサルタンメドキソミルと前記溶解溶媒とを混合すれば良く、混合する方法や順序も特に制限されない。具体的には、溶解溶媒が複数種類の溶媒からなる混合物である場合、予め調整した溶解溶媒とオルメサルタンメドキソミルとを撹拌混合する方法や、先にオルメサルタンメドキソミルと有機溶媒とを撹拌混合した後で、水を加える方法などが挙げられる。

また、当該溶液調整工程において、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる際の温度は、使用する溶解溶媒における各溶媒の容積比率や使用量によって適宜決定すればよく、４０℃以上６０℃以下の範囲で溶解することが好ましい。当該温度範囲で溶解することによって、過剰の溶媒を使用することなく、効率的に、残留溶媒の少ない高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。

（（結晶化工程））
本発明の結晶化工程は、前記溶液調整工程で得られたオルメサルタンメドキソミルの溶液に水を加えて、オルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる工程であって、加える水の量が、粗オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶解溶媒１ｍＬに対して０．５ｍＬ以上であり、１０分あたりの平均添加量が当該加える水の量の３分の１以下、且つ、１０分あたりの実添加量が当該加える水の量の２分の１以下となるように加える方法である。なお、本発明において、平均添加量は、水を加え始めてから当該加える水の量をすべて加え終えるまでの時間を基準とし、実添加量は、実際に添加した量を示すものとする。

当該結晶化工程は、前記溶液調整工程で得られたオルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液に、前記溶解溶媒１ｍＬに対して０．５ｍＬ以上の水を、添加速度を調整して加えることを特徴とする方法である。本発明では、前記溶解溶媒１ｍＬに対して０．５ｍＬ以上の水を、前記溶液調整工程で得られたオルメサルタンメドキソミルの溶液に加える。０．５ｍＬ以上の水を加えることによって、十分量のオルメサルタンメドキソミルの結晶が析出し、高い収率で高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。また、収率や効率性、操作性を考慮すると、加える水の量は、前記溶解溶媒１ｍＬに対して、０．５ｍＬ以上２．０ｍＬ以下であることが好ましく、０．７ｍＬ以上１．５ｍＬ以下であることがより好ましく、０．８ｍＬ以上１．０ｍＬ以下であることが特に好ましい。加える水の量を当該範囲とすることで、オルメサルタンメドキソミルの結晶を効率良く、高収率で取得することができる。

本発明では、上記量の水を、１０分あたりの平均添加量が上記加える水の量の３分の１以下となるように加える。結晶の成長速度を考慮すると、当該平均添加量は、５０分の１以上４分の１以下であることが好ましく、４０分の１以上５分の１以下であることがより好ましい。さらに、本発明では、上記量の水を、１０分あたりの実添加量が上記加える水の量の２分の１以下となるように加える。当該実添加量は、５０分の１以上２分の１以下であることが好ましく、４０分の１以上３分の１以下であることがより好ましい。このように、添加速度を調整して水を加えることによって、オルメサルタンメドキソミルの結晶が析出する速度が緩やかになり、結晶内部への溶媒の取り込みが抑制されて、最終的に、残留溶媒量がより低減されたオルメサルタンメドキソミルの結晶を取得することができる。当該平均添加量が上記加える水の量の３分の１を超えたり、当該平均添加量が上記加える水の量の３分の１以下であっても、１０分あたりの実添加量が上記加える水の量の２分の１を超え、一度に多量に添加したりすると、結晶化速度が遅く維持されず、本発明の効果を得ることができない。

また、当該結晶化工程において、上記のように平均添加量及び実添加量を調整して水を加える方法は制限されるものでなく、具体的には、上記所要量の水を２つ以上に分割し、時間の間隔を空けて２回以上に分けて加える方法や、滴下などにより一定量を断続的に加える方法などが挙げられるが、操作性を考慮すると、２回以上に分けて水を加える方法が、より制御し易く、効率的で好ましい。

本発明において、２回以上に分けて水を加える方法を採用する場合は、結晶析出速度を制御する点で、一回あたりに加える水の量が、加える水の全量の２分の１以下であることが好ましく、３分の１以下であることがより好ましく、６分の１以下であることが特に好ましい。このように、一回あたりに加える水の量が少ないほど結晶化速度が遅く維持されて好ましいが、効率性を考慮すると、一回あたりに加える水の量は、５０分の１以上とすることが適当であり、２０分の１以上とすることが好ましい。この際、一回あたりに加える水の量は、当該範囲内であれば、毎回同量であっても良いし、毎回異なる量であっても良く、水の量がそれぞれ異なる場合は、添加初期の量が添加後期の量よりも少ないことが好ましい。また、当該方法では、水を加える回数は、２回以上であり、３回以上であることが好ましく、６回以上であることがより好ましい。このように、加える回数についても多いほど好ましいが、効率性を考慮すると、水を加える回数は、５０回以下とすることが適当であり、２０回以下とすることが好ましい。さらに、水を加える時間の間隔は、それぞれ１０分間以上空けることが好ましく、３０分間以上空けることがより好ましく、効率性を考慮すると、２０時間以下とすることが適当である。当該時間の間隔は、毎回同じ時間であっても良いし、毎回異なる時間であっても良い。以上のように、複数回に分けて水を加える方法において、一回当たりに加える水の量や回数、時間の間隔を調整し、水を加える速度をより遅く調整することによって、本発明の効果がより発揮され、残留溶媒がより低減されたオルメサルタンメドキソミルの結晶を取得することができる。

さらに、当該結晶化工程では、水を加える前にオルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液を１時間以上２０時間以下の時間保持することが好ましく、５時間以上１５時間以下保持することが特に好ましい。水を加える前に保持時間を設けることによって、結晶が析出するまでの時間がより長くなり、残留溶媒の低減効果をより高くすることができる。また、水を加える前に、オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液に種晶を加えることが好ましく、種晶を加えることによって、より効率的に結晶化を行なうことができる。

当該結晶化工程を行なう温度は特に限定されないが、使用する溶媒の物性などを考慮すると、通常は１０℃以上３０℃以下で行なうことができる。また、当該結晶化工程では、水を全量投入した後、１０℃以上３０℃以下で１時間以上２０時間以下保持することによって、より高収率で、オルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができて好ましい。また、当該結晶化工程では、水を加える際に、滴下ろうと、エアードポンプなどの器具や装置を適宜用いることができる。

上記方法で析出させたオルメサルタンメドキソミルの結晶は、公知の方法により、分離することができる。具体的には、デカンテーション、減圧／加圧ろ過、遠心ろ過などの分離方法を採用すればよい。また、分離されたオルメサルタンメドキソミルの結晶は、前記有機溶媒と同種の溶媒を用いて洗浄することが好ましい。このようにして得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶は湿体であり、３０℃以上５０℃以下の温度で３時間以上２０時間以下乾燥することによって、残留溶媒量が低減されたオルメサルタンメドキソミルの結晶の乾燥体が得られる。

本発明によれば、安定的かつ簡便な方法で、残留溶媒量が低減された高純度のオルメサルタンメドキソミルの結晶を得ることができる。当該オルメサルタンメドキソミルの結晶は、十分に残留溶媒量が低減された、高純度の結晶であることから、そのまま医薬品として十分に使用可能なものである。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
なお、本発明において、オルメサルタンメドキソミルの残留溶媒量は下記に従って測定した。

＜オルメサルタンメドキソミルの残留溶媒量の測定＞
オルメサルタンメドキソミルの試料に含まれる各溶媒の残留溶媒量は、下記の条件にて、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による測定をし、求められた各溶媒のピーク面積値から、検量線法により算出した。ここで、残留溶媒量は、試料の質量に対する各溶媒の質量の割合を示したものである。なお、下記条件において、アセトンは約２．２分、酢酸エチルは約２．８分にピークが確認される。
測定方法：ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
装置：島津製作所製 ＧＣ−２０１０ Ｐｌｕｓ
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：アジレント・テクノロジー社製 ＤＢ−ＷＡＸ（長さ３０ｍ、内径０．５３０ｍｍ、膜厚：１．００μｍ）
カラム温度：５０℃付近の一定温度で注入後、５分間維持し、次いで毎分１０℃で１８０℃まで昇温し、１８０℃で５分間維持した。
注入口温度：２００℃
検出器温度：２００℃
キャリアーガス：ヘリウム
カラム圧力：３．１ｐｓｉ

製造例１
直径１０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコに、トリチルオルメサルタンメドキソミル５０ｇ、酢酸２２５ｍｌ、水７５ｍＬを加え、４０℃で２時間撹拌して脱保護反応を行った。次いで、反応液を２０℃まで冷却し、２０℃で１時間攪拌して、析出したトリフェニルメタノールを減圧濾過により除去した後、得られたろ液に１０％炭酸水素ナトリウム２５０ｍｌ、酢酸エチル５００ｍｌを加えて激しく撹拌した後、水層を分離して、オルメサルタンメドキソミルを含む有機層を得た。当該有機層から酢酸エチルを２００ｍｌ留去し、２０〜３０℃で１時間攪拌して、析出した固体を減圧ろ過にて湿体として分取した。得られた湿体を４０℃で１４時間乾燥して、オルメサルタンメドキソミルの結晶を３０ｇ得た（純度：９９．５４％）。

実施例１
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、製造例１で得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶５ｇ、アセトン３０ｍｌ、水３ｍｌを加えて撹拌混合し、５０℃まで加熱し、オルメサルタンメドキソミルの溶液を得た。得られた溶液を３０℃まで冷却し、水３０ｍｌを９０分間かけて一定速度で滴下して加えた後、２０〜３０℃で５時間撹拌した。析出した固体を減圧ろ過して分取し、得られた湿体を４０℃で１２時間乾燥し、オルメサルタンメドキソミルの結晶４．５ｇ（残留アセトン量：１９５９ｐｐｍ）を得た（収率９０％）。

実施例２〜３
実施例１において、水を滴下して加えるのにかける時間を表１に示す時間に変更した以外は同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、残留溶媒量を測定した。その結果を表１に示した。

実施例４
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、オルメサルタンメドキソミル７ｇ、アセトン３５ｍｌ、酢酸エチル７ｍＬ、水４．２ｍｌを加え、６０℃まで加熱し、オルメサルタンメドキソミルの溶液を得た。得られた溶液を３０℃まで冷却し、水４２ｍｌを１２０分間かけて一定速度で滴下して加えた後、１０〜３０℃で５時間撹拌した。析出した固体を減圧ろ過して分取し、得られた湿体を４０℃で１２時間乾燥し、オルメサルタンメドキソミルの結晶５．８ｇ（残留アセトン量：７８０ｐｐｍ、残留酢酸エチル量：４４０ｐｐｍ）を得た（収率８５％）。

実施例５
実施例４において、水を加える方法を「１回につき７ｍｌの水を３０分おきに６回（合計で４２ｍｌの水を１５０分間で）加える」に変更した以外は同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、残留溶媒量を測定した。その結果を表１に示した。

実施例６
実施例１において、水を加える方法を「１回につき１０ｍｌの水を６０分おきに３回（合計で３０ｍｌの水を１２０分間で）加える」に変更した以外は同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、残留溶媒量を測定した。その結果を表１に示した。

実施例７
実施例１において、水を加える方法を「１回につき５ｍｌの水を３０分おきに６回（合計で３０ｍｌの水を１５０分間で）加える」に変更した以外は同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、残留溶媒量を測定した。その結果を表１に示した。

実施例８〜９
実施例７において、溶解溶媒を表１に示す組成及び量に変更した以外は同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、残留溶媒量を測定した。その結果を表１に示した。

実施例１０
直径５．０ｃｍの２枚撹拌翼を備えた２００ｍＬ三つ口フラスコに、オルメサルタンメドキソミル（純度：９９．２８％）１０ｇ、アセトン６０ｍｌ、水６ｍｌを加え、５０℃まで加熱し、オルメサルタンメドキソミルの溶液を得た。得られた溶液を３０℃まで冷却し、種結晶を加え、２５℃で１２時間攪拌した。得られたスラリーに、１回につき１０ｍｌの水を３０分おきに６回（合計６０ｍｌの水を１５０分間で）加えた後、２０〜３０℃で２時間撹拌した。析出した固体を減圧ろ過して分取し、得られた湿体を４０℃で１２時間乾燥し、オルメサルタンメドキソミルの結晶（純度：９９．６２％、残留アセトン量：７６０ｐｐｍ）を得た（収率９１％）。

実施例１１
実施例１０において、オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶媒を「アセトン６０ｍｌ、水６ｍｌ」から「アセトン３０ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌ、水６ｍｌ」に変更した以外は同様の操作を行ない、オルメサルタンメドキソミルの結晶（純度：９９．７３％、残留アセトン量：６５４ｐｐｍ、残留酢酸エチル量：７２ｐｐｍ）を得た（収率８３％）。

比較例１
実施例１において、水を滴下して加えるのにかける時間を９０分間から５分間に変更した以外は同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、残留溶媒量を測定した。その結果を表１に示した。

比較例２
実施例４において、水を滴下して加えるのにかける時間を１２０分間から５分間に変更した以外は同様の操作を行ない、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、残留溶媒量を測定した。その結果を表１に示した。

比較例３
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに、オルメサルタンメドキソミル３ｇ、アセトン１８ｍｌ、水１．８ｍｌを加え、５０℃まで加熱し、オルメサルタンメドキソミルの溶液を得た。得られた溶液を３０℃まで冷却し、１回につき３ｍｌの水を３分おきに６回（合計で１８ｍｌの水を１５分間で）加えた後、２０〜３０℃で２時間撹拌した。析出した固体を減圧ろ過して分取し、得られた湿体を４０℃で１２時間乾燥し、オルメサルタンメドキソミルの結晶（残留アセトン量：３０２１ｐｐｍ）を得た（収率８８％）。

比較例４
比較例１で得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶を、さらに８０℃で１２時間乾燥し、得られたオルメサルタンメドキソミルの結晶について、残留溶媒量を測定したところ、残留アセトン量は３４６４ｐｐｍであった。

Claims (5)

1. 下記式（１）
   

   

   で示されるオルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液を得る溶液調製工程、当該溶液に水を加えて前記オルメサルタンメドキソミルの結晶を析出させる結晶化工程を含む、前記オルメサルタンメドキソミルの結晶の製造方法において、
   前記オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶解溶媒が有機溶媒または有機溶媒と水との混合物であり、当該溶解溶媒における有機溶媒と水の容積の合計を１００としたときの水の容積比率が０〜２０であり、当該有機溶媒がアセトンまたはアセトンと酢酸エチルの混合溶媒であり、
   前記結晶化工程において、加える水の量が前記オルメサルタンメドキソミルを溶解させる溶解溶媒１ｍＬに対して０．５ｍＬ以上であり、１０分あたりの平均添加量が当該加える水の量の３分の１以下、且つ、１０分あたりの実添加量が当該加える水の量の２分の１以下となるように加える方法。
2. 前記結晶化工程において、水を２回以上に分けて加える方法であって、一回あたりの添加量が前記加える水の量の２分の１以下である請求項１に記載の方法。
3. 前記結晶化工程において、水を加える前に前記オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液を１時間以上２０時間以下の時間保持する請求項１または２に記載の方法。
4. 前記結晶化工程において、水を加える前に前記オルメサルタンメドキソミルが溶解した溶液に種晶を加える請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 前記有機溶媒において、アセトンと酢酸エチルの容積の合計を１００としたときのアセトンの容積比率が４０以上１００以下であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。