CN117263845A - 一种阿维巴坦中间体1的精制方法 - Google Patents

一种阿维巴坦中间体1的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿维巴坦中间体1的精制方法，包括如下步骤：S1、将阿维巴坦中间体1粗品与溶剂Ⅰ混合加热；加入60～100℃的溶剂Ⅱ；S2、停止加热，将溶剂Ⅲ滴加入步骤S1中的溶液中，降温析晶、固液分离、干燥得到阿维巴坦中间体1；其中，溶剂Ⅰ选自乙醇、四氢呋喃、丙酮中的至少一种；溶剂Ⅱ选自水；溶剂Ⅲ选自乙醇；所述阿维巴坦中间体1的结构式如下：本发明的精制方法可有效地控制手性杂质和工艺副产物，通过该方法获得的阿维巴坦中间体1产品中的手性杂质和其他杂质残留量均小于0.5％，液相纯度和手性纯度均达到99％以上。

Description

一种阿维巴坦中间体1的精制方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种阿维巴坦中间体1的精制方法。
背景技术
阿维巴坦(avibactam)属于二氮杂双环辛酮化合物，是目前最被看好的非β-内酰胺类抑制剂，其本身并没有明显的抗菌活性，但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此，与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其结构式如下所示：
阿维巴坦中间体1，化学名为：(2S,5R)-5-[(苯基甲氧基)氨基]-2-哌啶羧酸乙酯草酸盐，结构式如下，CAS：1416134-48-9。该产品是生产阿维巴坦钠的关键中间体，其纯度、手性纯度、杂质直接影响其他中间体甚至阿维巴坦钠的纯度和杂质大小，从而直接影响该药物的疗效。
其合成方法如下所示：
AVB050与草酸成盐进行拆分得到粗品，制备得到的粗品手性纯度和纯度97％左右，需要进行纯化才能除去杂质和手性杂质；相关技术中都需要多次纯化才能得到合格的产品，操作比较繁琐、损失大收率低，成本相对比较高。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明第一方面提出一种能够有效除去手性杂质和其他杂质的方法。
根据本发明的第一方面实施例提供的一种阿维巴坦中间体1的精制方法，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦中间体1粗品与溶剂Ⅰ混合加热；加入60～100℃的溶剂Ⅱ；
S2、停止加热，将溶剂Ⅲ滴加入步骤S1中的溶液中，降温析晶、固液分离、干燥得到阿维巴坦中间体1；
其中，溶剂Ⅰ选自乙醇、四氢呋喃、丙酮中的至少一种；溶剂Ⅱ选自水；溶剂Ⅲ选自乙醇；
所述阿维巴坦中间体1的结构式如下：
根据本发明实施例的精制方法，至少具有如下有益效果：
本发明的精制方法可有效地控制手性杂质，通过该方法获得的阿维巴坦中间体1产品中的手性杂质和其他杂质残留量均小于0.5％，液相纯度和手性纯度均达到99％以上，这是因为本发明选择特定的溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ配合，在溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ的作用下可以很好的除去手性杂质和其他杂质。
本发明步骤S1中，溶剂Ⅱ和溶剂Ⅰ不能直接混合加热，这是因为溶剂Ⅱ和中间体1粗品在高温加热状态下，会水解产生新的杂质。
本发明中的手性杂质的结构如下：
根据本发明的一些实施例，所述溶剂Ⅰ选自乙醇；溶剂Ⅱ选自水；溶剂Ⅲ选自乙醇。由此，手性杂质和其他杂质残留量均小于0.1％；液相纯度和手性纯度均达到99.5％以上。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ的质量比为1:0.5～5:2～10。
根据本发明的一些实施例，所述溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ的质量比为1:1～2:3～5。
根据本发明的一些实施例，所述阿维巴坦中间体1粗品与溶剂Ⅰ的质量比为1:1～10。
根据本发明的一些实施例，所述阿维巴坦中间体1粗品与溶剂Ⅰ的质量比为1:2～5。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，加热的温度为50℃～100℃。
根据本发明的一些实施例，步骤S1中，加热的温度为65℃～80℃。
根据本发明的一些实施例，所述降温析晶的温度为20℃～30℃。
根据本发明的一些实施例，所述降温析晶的温度为0℃～10℃。
根据本发明的一些实施例，所述降温析晶的时间为30min～120min。
根据本发明的一些实施例，所述固液分离包括抽滤。
根据本发明的一些实施例，所述阿维巴坦中间体1粗品通过如下步骤制备得到：
S1：三甲基碘化亚砜、二甲基亚砜、四氢呋喃混合，氮气保护下分批加入叔丁醇钾反应；
S2：S1反应完毕，降温，滴加N-Boc-焦谷氨酸乙酯的四氢呋喃溶液，滴毕后搅拌，取样TLC反应完毕后，调节体系至弱酸性淬灭；淬灭后的反应液呈两相，上层有机相为中间体AVB02；
S3：AVB02中加入苄氧胺盐酸盐反应，反应完毕后，过滤不溶物后，加水洗涤，分掉下层水层后，再用盐水洗涤一次，洗涤后的上层有机相为中间体AVB03；
S4：在AVB03中滴加甲基磺酸完毕后，升温反应，TLC反应完毕后滴加碳酸氢钾/水溶液，关环结束，上层有机相为中间体AVB04；
S5：将AVB04和浓硫酸反应，分批加入硼氢化钠，加毕后继续在反应，TLC反应结束后加水淬灭，淬灭结束后将体系pH值调至7～8，上层有机相为AVB050；
S6：AVB050浓缩至一定体积后，加入无水乙醇，升温滴加草酸二水合物的无水乙醇溶液成草酸盐，滴毕保温析晶，降温，继续保温后离心，滤饼干燥，滤饼为阿维巴坦中间体1粗品。
所述AVB02、AVB03和AVB04的结构式如下：
AVB02结构式：
AVB03结构式：
AVB04结构式：
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是本发明未经过纯化的阿维巴坦中间体1的液相纯度色谱图；
图2是本发明未经过纯化的阿维巴坦中间体1的液相手性纯度色谱图；
图3是本发明实施例1经过纯化的阿维巴坦中间体1的液相纯度色谱图；
图4是本发明实施例1经过纯化的阿维巴坦中间体1的液相手性纯度色谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，并结合实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
阿维巴坦中间体1粗品的制备方法包括如下步骤：
S1：三甲基碘化亚砜(78.72g)、二甲基亚砜(504.0g)、四氢呋喃(272.0g)混合，氮气保护下分批加入叔丁醇钾(40.18g)反应1h，反应温度为20-25℃；
S2：S1反应完毕，降温至-5--10℃，滴加N-Boc-焦谷氨酸乙酯(80.0g)的四氢呋喃(120.0g)溶液，滴毕后0℃以下搅拌1-2h，取样TLC反应完毕后，滴加饱和氯化铵溶液(144g氯化铵溶于400g水)淬灭，淬灭结束后，再补加80.0kg的水后，撤去冷冻，升温至20～25℃，停止搅拌，静置分层。分出下层水层后，收集有机相，分出的水层继续用乙酸乙酯萃取3次，每次用80.0kg，合并所有的有机相，用饱和氯化钠溶液160g洗涤一次，有机相为AVB02。
S3：AVB02中加入苄氧胺盐酸盐(46g)反应，反应温度为45-50℃；反应完毕后，过滤不溶物后，加水洗涤，分出下层水层用乙酸乙酯(60g)萃取一次，合并有机相，用饱和盐水(120g)洗涤一次，洗涤后的上层有机相为AVB03；
S4：AVB03在-5-0℃下滴加甲基磺酸(80g)完毕后，升温至25-30℃，保温反应大约2h，TLC反应完毕后滴加碳酸氢钾/水(149g碳酸氢钾溶于440g水)溶液，滴加温度为25-30℃，滴毕反应约3h，取样TLC，若反应完毕，则关环结束，上层有机相为AVB04；
S5：将AVB04降至-5-0℃后滴加浓硫酸(140g)，滴毕后将体系温度降至-5--10℃，分批加入硼氢化钠(20g)，加毕后继续在0℃以下反应，TLC反应结束后加水(240g)淬灭，淬灭温度为0℃以下，淬灭结束后滴加氨水(230g)将体系pH值调至7～8，上层有机相为AVB050；
S6：AVB050浓缩至一定体积后，加入无水乙醇(100g)，升温滴加草酸二水合物(35.2g)的无水乙醇(120g)溶液成草酸盐，滴加温度为40-45℃，大约2h滴毕，保温析晶1.5h后，降温至0～5℃继续保温2h后离心，滤饼45℃干燥，固体为阿维巴坦中间体1粗品；
结果如图1和图2所示：粗品纯度96.97％、杂质A 2.17％、杂质B 0.32％；手性纯度99.84％、手性杂质0.16％。
液相测试方法如下：
(1)试剂：磷酸二氢钾、2mol/L氢氧化钾溶液、乙腈(色谱纯)；
(2)对照品：AVB05、草酸、(2RS,5RS)-AVB05；
(3)流动相：流动相A：称取1.36g磷酸二氢钾溶于1000ml纯化水中，用2mol/L氢氧化钾溶液混匀。
流动相B：乙腈(色谱纯)
(4)色谱条件
(5)梯度程序：
时间(min) 流动相A 流动相B
0 80 20
15 30 70
35 30 70
38 80 20
45 80 20
(6)稀释液：流动相A：乙腈＝80：20
(7)系统适应性溶液：
称取草酸0.01g，置25ml量瓶中，加入适量稀释液溶解，并用稀释液稀释至刻度。作为溶液A。
称取AVB05对照品约0.025g，置25ml量瓶中，加入适量稀释液溶解，再精密吸取A溶液1ml，加到此溶液中，并用稀释液稀释至刻度。
(8)供试品溶液：准确称取约0.025g样品，置25ml量瓶中，加入适量稀释液，超声溶解，并用稀释液稀释至刻度，摇匀即得。如此平行制备两份。(注：需临用新配)
(9)进样顺序
序号 样品名称 进样次数
01 (空白)稀释液 1
02 系统适用性溶液 1
03 供试品溶液1 1
04 供试品溶液2 1
(10)结果：用面积归一化法积分，扣除空白和草酸的峰。(注：(2RS，5RS)-AVB05约为主峰保留时间的1.06)。
手性纯度测试方法为：
(1)试剂：正己烷(色谱纯)、无水乙醇(色谱纯)、二乙胺
(2)对照品：AVB06(2R,5S)-AVB05
(3)流动相溶液：正己烷：无水乙醇：＝85：15
(4)稀释液：正己烷：无水乙醇：二乙胺＝85：15：1
(5)色谱条件
(6)系统适应性溶液：
称取(2R,5S)-AVB05工作对照品0.02g，置20ml量瓶中，加入适量稀释液溶解，并用稀释液稀释至刻度。作为溶液A。
精密称取AVB05对照品约0.02g，置20ml量瓶中，用适量稀释液溶解，再精密吸取A溶液0.5ml，并稀释至刻度，即得。
(7)供试品溶液：准确称取约0.02g样品，置20ml量瓶中，用稀释液溶解，并稀释至刻度，摇匀即得。如此平行制备两份。(注：需临用新配)。
(8)进样顺序
(9)结果：用面积归一化法积分，
实施例1
实施例1提供一种阿维巴坦中间体1的精制方法，包括如下步骤：
S1、将上述制备的阿维巴坦中间体1粗品(50.0g)和溶剂Ⅰ无水乙醇(100g)混合加热至80℃，并将80℃的溶剂Ⅱ水(100g)快速加入；
S2、停止加热，将400g溶剂Ⅲ无水乙醇缓慢滴加入到步骤S1中的溶液中，降温至0～10℃析晶1小时，抽滤，50.0g无水乙醇淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品40.23g，收率80.64％。
通过液相色谱法测试其纯度，其结果如图3和4所示：液相纯度99.76％、杂质A0.13％；手性纯度99.65％，手性杂质0.35％。
杂质A的结构式如下：
阿维巴坦中间体1的结构式如下：
实施例2
实施例2提供一种阿维巴坦中间体1的精制方法，包括如下步骤：
S1、将上述制备的阿维巴坦中间体1粗品(100.0g)和溶剂Ⅰ无水乙醇200g)混合加热至80℃，并将80℃的溶剂Ⅱ水(200g)快速加入；
S2、停止加热，将800g溶剂Ⅲ无水乙醇缓慢滴加入到步骤S1中的溶液中，降温至0～10℃析晶1小时，抽滤，50.0g无水乙醇淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品93.11g，收率93.11％，液相纯度99.57％、杂质A0.17％、杂质B 0.1％；手性纯度99.69％、手性杂质0.31％。
阿维巴坦中间体1的结构式如下：
实施例3
实施例3提供一种阿维巴坦中间体1的精制方法，包括如下步骤：
S1、将上述制备的阿维巴坦中间体1粗品(50.0g)和溶剂Ⅰ四氢呋喃(100g)混合加热至80℃，并将80℃的溶剂Ⅱ水(100g)快速加入；
S2、停止加热，将400g溶剂Ⅲ四氢呋喃缓慢滴加入到步骤S1中的溶液中，降温至0～10℃析晶1小时，抽滤，50.0g无水乙醇淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品36.5g，收率73.00％，液相纯度98.24％、杂质A1.76％；手性纯度99.91％，手性杂质0.09％。
阿维巴坦中间体1的结构式如下：
实施例4
实施例4提供一种阿维巴坦中间体1的精制方法，包括如下步骤：
S1、将上述制备的阿维巴坦中间体1粗品(50.0g)和溶剂Ⅰ丙酮(100g)混合加热至80℃，并将80℃的溶剂Ⅱ水(100g)快速加入；
S2、停止加热，将400g溶剂Ⅲ丙酮缓慢滴加入到步骤S1中的溶液中，降温至0～10℃析晶1小时，抽滤，50.0g无水乙醇淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品41.86g，收率83.73％，液相纯度99.59％、杂质A0.41％；手性纯度99.21％、手性杂质0.79％。
阿维巴坦中间体1的结构式如下：
对比例1
对比例1提供一种阿维巴坦中间体1的精制方法，包括如下步骤：
S1、将上述制备的阿维巴坦中间体1粗品(50.0g)和溶剂Ⅰ无水乙醇(100g)混合加热至80℃，并将80℃的溶剂ⅡDMF(100g)快速加入；
S2、停止加热，将400g溶剂Ⅲ无水乙醇缓慢滴加入到步骤S1中的溶液中，降温至0～10℃析晶1小时，抽滤，50.0g无水乙醇淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品48.31g，收率96.62％，液相纯度97.32％、杂质A 0.63％；手性纯度100％。
阿维巴坦中间体1的结构式如下：
对比例2
对比例2提供一种阿维巴坦中间体1的精制方法，包括如下步骤：
S1、将上述制备的阿维巴坦中间体1粗品(50.0g)和溶剂Ⅰ乙腈(100g)混合加热至80℃，并将80℃的溶剂Ⅱ水(100g)快速加入；
S2、停止加热，将400g溶剂Ⅲ无水乙醇缓慢滴加入到步骤S1中的溶液中，降温至0～10℃析晶1小时，抽滤，50.0g无水乙醇淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品48.3g，收率96.60％，液相纯度97.10％、杂质A2.17％；手性纯度99.90％，手性杂质0.10％。
阿维巴坦中间体1的结构式如下：
对比例3
对比例3提供一种阿维巴坦中间体1的精制方法，包括如下步骤：
S1、将上述制备的阿维巴坦中间体1粗品(50.0g)和溶剂Ⅰ无水乙醇(100g)混合加热至80℃，并将80℃的溶剂Ⅱ水(100g)快速加入；
S2、停止加热，将400g溶剂Ⅲ乙酸乙酯缓慢滴加入到步骤S1中的溶液中，降温至0～10℃析晶1小时，抽滤，50.0g乙酸乙酯淋洗，55℃鼓风干燥得到白色粉末状的精制品49.33g，收率98.65％，液相纯度96.73％、杂质A96.73％；手性纯度100％。
阿维巴坦中间体1的结构式如下：
从实施例1～4和对比例1～3看，当选择的溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ不在本发明的范围内时，其纯度含量和杂质含量都不如实施例1～4。
上面结合本发明实施例作了详细说明，但本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (10)

1.一种阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将阿维巴坦中间体1粗品与溶剂Ⅰ混合加热；加入60～100℃的溶剂Ⅱ；
S2、停止加热，将溶剂Ⅲ滴加入步骤S1中的溶液中，降温析晶、固液分离、干燥得到阿维巴坦中间体1；
其中，溶剂Ⅰ选自乙醇、四氢呋喃、丙酮中的至少一种；溶剂Ⅱ选自水；溶剂Ⅲ选自乙醇；
所述阿维巴坦中间体1的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，所述溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ的质量比为1:0.5～5:2～10。
3.根据权利要求2所述的阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，所述溶剂Ⅰ、溶剂Ⅱ和溶剂Ⅲ的质量比为1:1～2:3～5。
4.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，所述阿维巴坦中间体1粗品与溶剂Ⅰ的质量比为1:1～10。
5.根据权利要求4所述的阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，所述阿维巴坦中间体1粗品与溶剂Ⅰ的质量比为1:2～5。
6.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，步骤S1中，加热的温度为50℃～100℃。
7.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，步骤S1中，加热的温度为65℃～80℃。
8.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为-20℃～30℃。
9.根据权利要求8所述的阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，所述降温析晶的温度为0℃～10℃。
10.根据权利要求1所述的阿维巴坦中间体1的精制方法，其特征在于，所述降温析晶的时间为30min～120min。
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