CN116514839A - 一种苯唑西林钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种苯唑西林钠的合成方法。其方法以6‑氨基青霉烷酸(6‑APA)和5‑甲基‑3‑苯基‑4‑异唑甲酰氯(MPCC)为原料，包括缩合阶段、提取成盐阶段、精制结晶阶段的合成工艺。本发明的方法采用低温分相工艺，引入相转移催化剂，缩短了反应时间，抑制了原料的降解，提升了产品质量；精制结晶阶段采用无机成盐剂进行成盐后精制的方案，成本更低，同时进一步降低了杂质水平，产品的晶体尺度更大，产品粒度均一性更好，流动性更好，同时产品无需粉碎，可直接分装。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地涉及一种苯唑西林钠的合成方法。
背景技术
苯唑西林钠为青霉素类抗生素，为繁殖期杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。苯唑西林钠不为金黄色葡萄球菌所产生的青霉素酶所破坏，对产酶金黄色葡萄球菌菌株有效，口服和肌内注射用于轻度感染，静脉注射或静脉滴注用于严重感染。苯唑西林钠用于耐青霉素葡萄球菌引起的各种感染，如败血症、呼吸道感染、软组织感染等，以及由化脓链球菌与耐青霉素球菌所导致的混合感染等。
苯唑西林钠无菌原料药为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。在水中易溶，在丙酮或丁醇中极微溶解，在醋酸乙酯或石油醚中几乎不溶。它的化学名称为：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-噁唑基甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物，分子量是441.43，结构式为：
该药耐酶耐酸，可口服，也可注射，而目前使用最多的是注射苯唑西林钠，我们知道注射苯唑西林钠是通过将苯唑西林钠干粉分装到西林瓶中，在分装过程中，对每瓶的苯唑西林钠量有要求，一般来说，每瓶的偏差不能高于4％，对于0.5g/瓶的量不能超过0.48-0.52g的范围，如果超过这个范围，会被生产认定为不合格品，而在分装过程中，由于苯唑西林钠粉的流动性会严重影响到分装时的称量准确性。
目前合成苯唑西林钠主要用酰氯法，即6-氨基青霉烷酸(简称6-APA)和5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯(简称MPCC)为原料缩合后成钠盐。
中国发明专利申请CN201110114417.7公开了一种苯唑西林钠及注射用苯唑西林钠的制备方法，利用6-APA和苯甲异噁唑酰氯为原料制备苯唑西林钠及注射用苯唑西林钠的方法，其包括缩合、酸化、结晶、洗晶、以及粉碎和包装等步骤。但是该发明缩合阶段反应时间久，制备所得产品杂质较多，产品需要进一步粉碎包装，流动性较差。
青霉素类化合物如6-APA、苯唑西林等在高温下、强酸强碱下不稳定，MPCC在低温下(低于30℃)呈固体。反应过程存在温度选择的难点。现有技术中在5-8℃下，6-APA降解慢，MPCC采用乙酸乙酯溶解，分相进行反应，反应残留较高，并且反应时间长；在25℃左右反应：6-APA降解快，MPCC采用加入少量丙酮促溶的方式进行反应(未完全溶解)，反应速度快，残留低，但杂质含量高。
结晶过程成盐剂现有异辛酸钠与乙酸钠，结晶溶剂报道的有乙醇、正丁醇等醇类溶剂，但存在产品为块状，流动性差的问题，需要粉碎、研磨、过筛的工序。
基于此，提出一种苯唑西林钠的合成方法，应用于药物合成领域。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明实际解决的技术问题是提供一种苯唑西林钠的合成方法。该合成方法低温分相工艺缩短了反应时间，并且成本更低、产品质量更好、无需粉碎、直接分装。
为了达到本发明的上述目的，本发明采用的具体技术方案为：
一种苯唑西林钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)缩合阶段：
将6-氨基青霉烷酸与水混合后用碱液溶清，加入第一有机溶剂和相转移催化剂，得溶液A；将5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶于酯类溶剂中得到MPCC溶液；MPCC溶液与溶液A进行反应，得溶液1；缩合阶段的温度为5-15℃；
(2)提取成盐阶段：
加入酸液调节溶液1的pH，萃取，得含有苯唑西林的溶液2；将成盐剂、水和第二有机溶剂混合，得成盐剂溶解液；将成盐剂溶解液滴加至溶液2；分离，洗涤得苯唑西林钠粗品；
(3)结晶阶段：
向苯唑西林钠粗品中加入第三有机溶剂、第四有机溶剂和水混合，脱色，结晶，干燥得苯唑西林钠。
优选地，步骤(1)中所述6-氨基青霉烷酸、5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯的摩尔比为1：1-2，优选为1：1.1-1.2。
优选地，步骤(1)中所述缩合阶段的温优选为8-12℃。
优选地，步骤(1)中所述碱液选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氨水中的一种或多种，优选为氨水，优选为9％氨水。
优选地，步骤(1)中所述第一有机溶剂为酯类溶剂，优选为C1-C3的酸与C1-C5的醇形成的酯类化合物。
优选地，酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
优选地，步骤(1)中所述相转移催化剂为季铵盐类化合物，优选为四丁基氯化铵。
优选地，步骤(1)中所述6-氨基青霉烷酸与相转移催化剂的质量比为1：0.1-0.16。
优选地，步骤(1)溶液A中6-氨基青霉烷酸与第一有机溶剂的质量体积比为1：1-10g/mL，优选为3-7g/mL，进一步优选为3.2-6.4g/mL；MPCC溶液中5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯与第一有机溶剂的质量体积比为1：1-5g/mL，进一步优选为1：1.5-3.5g/mL。
优选地，步骤(2)中所述酸液选自盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液中的一种或多种，优选为硫酸溶液，进一步优选为25％硫酸溶液。
优选地，步骤(2)中所述萃取为经2次萃取、分液，合并2次有机相，用水洗涤有机相，分液后收集上层有机相。
具体地，在步骤(1)的基础上调节pH后进行萃取，分液后对水相加入第一有机溶剂，进一步萃取，两次有机相合并后，水洗，收集有机相。
优选地，步骤(2)中所述pH为1-3，优选为1.5-2.5。
优选地，步骤(2)中所述成盐剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠和异辛酸钠中的一种或多种，优选为氢氧化钠。
优选地，步骤(2)中所述成盐剂中钠离子与6-氨基青霉烷酸的摩尔比为0.9-2:1，优选为1.0-1.2:1；成盐剂溶液中成盐剂与水的质量比为1：2-8，优选为1：5。
优选地，步骤(2)中所述第二有机溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种，优选为丙酮。
优选地，步骤(2)中所述洗涤试剂为第二有机溶剂。
优选地，步骤(3)具体的向苯唑西林钠粗品中加入第三有机溶剂和第四有机溶剂混合，加水至溶清，加入活性炭脱色，第四有机溶剂洗涤，移入结晶瓶，结晶，干燥。
优选地，步骤(3)中所述第三有机溶剂为醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇中的一种或多种，优选正丁醇；正丁醇用量为苯唑西林钠粗品重量的0.5-5倍，优选为1-3倍。
优选地，步骤(3)中所述结晶分三次结晶，前两次均加第四有机溶剂至出晶后，开始养晶；第三次加第四有机溶剂后，降温至0-5℃，开始养晶，过滤，用第四有机溶剂洗涤、干燥得苯唑西林钠。
具体地，前两次结晶均为控制温度，加入第四有机溶剂至有固体析出，停止滴加，开始养晶，养晶完毕继续滴加第四有机溶剂；第三次加入加第四有机溶剂后，降温，养晶完毕后，过滤。
优选地，步骤(3)中所述第四有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和四氢呋喃中的一种或多种，优选丙酮；丙酮总用量为苯唑西林钠粗品重量的2-10倍，优选为4-6倍。
优选地，步骤(3)中所述结晶的温度为10-50℃，优选为15-25℃。
优选地，本发明反应方程式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)本发明在苯唑西林合成阶段采用两相反应工艺，保证了原料的充分溶解。相转移催化剂的使用，消除了两相反应速度慢的不利影响，加快了反应速度。反应在低温下进行，抑制了原料的降解，提升了产品质量。
(2)采用无机成盐剂进行成盐后精制的方案，较目前普遍使用的有机成盐剂，成本更低。再精制过程也在低温下进行，杂质生成率更低，晶体尺度更大，产品粒度均一性更好，流动性更好，得到的产品无需粉碎、直接分装。
附图说明
图1是实施例1产品的显微镜放大200倍图片；
图2是对比例1产品的显微镜放大200倍图片；
图3是实施例1中产品粒度数据；
图4是对比例1产品的粒度数据。
具体实施方式
对本发明实施例中的技术方案作进一步清晰地描述，所描述的实施例只是本发明的一部分，用于解释本发明，但不用于限定本发明，因此本领域其他技术人员在没有创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明的保护范围。
实施例1
反应瓶中加入250mL纯化水，开启搅拌，降温至10℃。加入25g 6-APA，滴加9％氨水至6-APA溶清，加入100mL乙酸乙酯、2.5g四丁基氯化铵。称取28g 5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶解在50mL乙酸乙酯中。同时向反应瓶中滴加5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶液和9％氨水溶液，控制水相pH为7.0，滴加完毕保温反应30min。
反应完毕，滴加25％硫酸溶液至pH为2.3，萃取分液；水相中再次加入100mL乙酸乙酯进行第2次萃取分液，合并2次有机相，用70mL水洗涤有机相，分液后收集上层有机相，得苯唑西林的乙酸乙酯溶液。将5g氢氧化钠溶解液在25g水中，后加入200mL丙酮制得氢氧化钠溶液。将上述氢氧化钠溶液缓慢滴加至苯唑西林的乙酸乙酯溶液，体系有固体析出，过滤，丙酮洗涤得到苯唑西林钠粗品湿重60g。
室温下，向上述苯唑西林钠粗品中加入250mL丙酮，100mL正丁醇搅拌均匀，加入水至料液溶清。加入1g活性炭，搅拌脱色30min后过滤除炭，并用少量丙酮洗涤后转入结晶瓶。控制结晶瓶内料液温度在18℃，加入丙酮至料液中有固体析出，停止滴加并养晶60min。养晶完毕继续滴加120mL丙酮后停止滴加并养晶30min。养晶完毕继续滴加300mL丙酮后停止滴加并缓慢降温至4℃，养晶60min后过滤。滤饼用丙酮洗涤后干燥得苯唑西林钠46g，收率90％。
实施例2
反应瓶中加入310mL纯化水，开启搅拌，降温至8℃。加入25g 6-APA，滴加18％氨水至6-APA溶清，加入80mL乙酸丁酯、3g四丁基溴化铵。称取30g 5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶解在100mL乙酸乙酯中。同时向反应瓶中滴加5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶液和18％氨水溶液，控制水相pH为6.8，滴加完毕保温反应30min。
反应完毕，滴加浓盐酸至pH为2.0，萃取分液；水相中再次加入200mL乙酸丁酯进行第2次萃取分液，合并2次有机相，用70mL水洗涤有机相，分液后收集上层有机相，得苯唑西林的乙酸丁酯溶液。将5g氢氧化钠溶解液在25g水中，后加入100mL四氢呋喃制得氢氧化钠溶液。将上述氢氧化钠溶液缓慢滴加至苯唑西林的乙酸丁酯溶液，体系有固体析出，经过过滤，四氢呋喃洗涤得到苯唑西林钠粗品湿重57g。
室温下，向上述苯唑西林钠粗品中加入250mL四氢呋喃，100mL异丙醇搅拌均匀，加入水至料液溶清。加入1g活性炭，搅拌脱色30min后过滤除炭，并用少量四氢呋喃洗涤后转入结晶瓶。控制结晶瓶内料液温度在18℃，加入四氢呋喃至料液中有固体析出，停止滴加并养晶60min。养晶完毕继续滴加120mL四氢呋喃后停止滴加并养晶30min。养晶完毕继续滴加300mL四氢呋喃后停止滴加并缓慢降温至4℃，养晶60min后过滤。滤饼用四氢呋喃洗涤后干燥得苯唑西林钠47g，收率92％。
实施例3
反应瓶中加入230mL纯化水，开启搅拌，降温至12℃。加入25g 6-APA，滴加6％碳酸氢钠至6-APA溶清，加入160mL乙酸异丙酯、4g四丁基氯化铵。称取29g 5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶解在100mL乙酸异丙酯中。同时向反应瓶中滴加5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶液和6％碳酸氢钠溶液，控制水相pH为7.0，滴加完毕保温反应30min。
反应完毕，滴加15％硝酸至pH为1.5，萃取分液；水相中再次加入100mL乙酸异丙酯进行第2次萃取分液，合并2次有机相，用80mL水洗涤有机相，分液后收集上层有机相，得苯唑西林的乙酸异丙酯溶液。将5g氢氧化钠溶解液在25g水中，后加入100mL乙醇制得氢氧化钠溶液。将上述氢氧化钠溶液缓慢滴加至苯唑西林的乙酸异丙酯溶液，体系有固体析出，经过过滤，乙醇洗涤得到苯唑西林钠粗品湿重59g。
室温下，向上述苯唑西林钠粗品中加入300mL甲基异丁基酮，100mL正丁醇搅拌均匀，加入水至料液溶清。加入1g活性炭，搅拌脱色30min后过滤除炭，并用少量甲基异丁基酮洗涤后转入结晶瓶。控制结晶瓶内料液温度在18℃，加入甲基异丁基酮至料液中有固体析出，停止滴加并养晶60min。养晶完毕继续滴加120mL甲基异丁基酮后停止滴加并养晶30min。养晶完毕继续滴加300mL甲基异丁基酮后停止滴加并缓慢降温至4℃，养晶60min后过滤。滤饼用甲基异丁基酮洗涤后干燥得苯唑西林钠48g，收率94％。
对比例1
反应瓶中加入250mL纯化水，开启搅拌，降温至10℃。加入25g 6-APA，滴加9％氨水至6-APA溶清，加入100mL乙酸乙酯、2.5g四丁基氯化铵。称取28g 5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶解在50mL乙酸乙酯中。同时向反应瓶中滴加5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶液和9％氨水溶液，控制水相pH为6.9，滴加完毕保温反应30min。
反应完毕，滴加25％硫酸至pH为2.3，萃取分液；水相中再次加入100mL乙酸乙酯进行第2次萃取分液，合并2次有机相，用70mL水洗涤有机相，分液后收集上层有机相，得苯唑西林的乙酸乙酯溶液。将5g氢氧化钠溶解液在25g水中，后加入200mL丙酮制得氢氧化钠溶液。将上述氢氧化钠溶液缓慢滴加至苯唑西林的乙酸乙酯溶液，体系有固体析出，经过过滤，丙酮洗涤得到苯唑西林钠粗品湿重55g。干燥得苯唑西林钠40.5g，收率79％。
对比例2
反应瓶中加入250mL纯化水，开启搅拌，温度为26℃。加入25g 6-APA，滴加9％氨水至6-APA溶清，加入100mL乙酸乙酯。称取28g 5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶解在50mL乙酸乙酯中。同时向反应瓶中滴加5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶液和9％氨水溶液，控制水相pH为7.0，滴加完毕保温反应90min。
反应完毕，滴加25％硫酸至pH为2.3，萃取分液；水相中再次加入100mL乙酸乙酯进行第2次萃取分液，合并2次有机相，用70mL水洗涤有机相，分液后收集上层有机相，得苯唑西林的乙酸乙酯溶液。将5g氢氧化钠溶解液在25g水中，后加入200mL丙酮制得氢氧化钠溶液。将上述氢氧化钠溶液缓慢滴加至苯唑西林的乙酸乙酯溶液，体系有固体析出，经过过滤，丙酮洗涤得到苯唑西林钠粗品湿重48g。
室温下，向上述苯唑西林钠粗品中加入250mL丙酮，100mL正丁醇搅拌均匀，加入水至料液溶清。加入1g活性炭，搅拌脱色30min后过滤除炭，并用少量丙酮洗涤后转入结晶瓶。控制结晶瓶内料液温度在18℃，加入丙酮至料液中有固体析出，停止滴加并养晶60min。养晶完毕继续滴加120mL丙酮后停止滴加并养晶30min。养晶完毕继续滴加300mL丙酮后停止滴加并缓慢降温至4℃，养晶60min后过滤。滤饼用丙酮洗涤后干燥得苯唑西林钠40g，收率78％。
采用中国药典检测方法对实施例1-3与对比例1-2的产品进行检测，产品质量结果见表1。
表1产品质量对比表
备注：苯唑西林钠含量计算中按含苯唑西林计，理论含量为91％。高于91％认为存在成盐不完全情况，低于91％认为存在过度成盐情况。
通过表1数据对比可知，本发明实施例1产品质量最好，杂质含量少，晶体尺度较大如图1所示，粒度均一性更好如图3所示；对比例1未进行精制结晶阶段，存在过度成盐或成盐剂残留的现象如图2所示，且杂质含量较高，粒度不均匀如图4所示；对比例2产品中杂质A和杂质G为原料，原料残留较多，杂质含量高。
本发明在苯唑西林合成阶段采用两相反应工艺，保证了原料的充分溶解，相转移催化剂的使用，消除了两相反应速度慢的不利影响，加快了反应速度，并且在低温下进行反应，抑制了原料的降解，提升了产品质量，杂质更低；精制结晶过程也在低温下进行，杂质生成率更低，晶体尺度更大，产品粒度均一性更好。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (15)
1.一种苯唑西林钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)缩合阶段：
将6-氨基青霉烷酸与水混合后用碱液溶清，加入第一有机溶剂和相转移催化剂，得溶液A；将5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯溶于第一有机溶剂中得到MPCC溶液；MPCC溶液与溶液A进行反应，得溶液1；其中缩合阶段的温度为5-15℃；
(2)提取成盐阶段：
加入酸液调节溶液1的pH，萃取，得含有苯唑西林的溶液2；将成盐剂、水和第二有机溶剂混合，得成盐剂溶解液；将成盐剂溶解液滴加至溶液2，分离，洗涤得苯唑西林钠粗品；
(3)结晶阶段：
向苯唑西林钠粗品中加入第三有机溶剂、第四有机溶剂和水混合，脱色，结晶，干燥得苯唑西林钠。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述6-氨基青霉烷酸、5-甲基-3-苯基-4-异唑甲酰氯的摩尔比为1：1-2。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱液选自氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液和氨水中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述第一有机溶剂为酯类溶剂，优选为C1-C3的酸与C1-C5的醇形成的酯类化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述相转移催化剂为季铵盐类化合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述酸液选自盐酸溶液、硫酸溶液和硝酸溶液中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述pH为1-3。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述成盐剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠和异辛酸钠中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述成盐剂中钠离子与6-氨基青霉烷酸的摩尔比为0.9-2:1。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述第二有机溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；第三有机溶剂用量为苯唑西林钠粗品重量的0.5-5倍。
13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述结晶分三次结晶，前两次均加第四有机溶剂至出晶后，开始养晶；第三次加第四有机溶剂后，降温至0-5℃，开始养晶，过滤，用第四有机溶剂洗涤、干燥得苯唑西林钠。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第四有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和四氢呋喃中的一种或多种；第四有机溶剂总用量为苯唑西林钠粗品重量的2-10倍。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述结晶的温度为10-50℃。
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