ES2306949T3 - Procedimiento de preparacion de losartan potasico cristalino. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de losartán potásico en la forma cristalina I o en forma de hidrato cristalino que tiene un patrón PXRD con picos a aproximadamente 5,7; 8,9; 13,3; 17,5; 20,0 y 21,1 ñ 0,2 grados 2zeta, que comprende la reacción de una dispersión de losartán ácido en un disolvente aprótico orgánico, con una sal básica de potasio, en presencia de agua.
Description
Procedimiento de preparación de losartán
potásico cristalino.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de losartán potásico cristalino y
del hidrato cristalino de losartán potásico, que comprende la
cristalización de losartán potásico a partir de un disolvente
aprótico.
El losartán potásico, específicamente sal de
potasio de
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol,
de fórmula (I) es un antagonista conocido de la angiotensina II.
Los antagonistas de la angiotensina II son
medicamentos conocidos usados en el tratamiento de la hipertensión,
ansiedad, glaucoma y ataques cardiacos. La síntesis de losartán en
la forma de ácido libre (fórmula II) o como un derivado protegido
con tetrazolilo se revela en los documentos US 5.138.069 y WO
93/10106. Las ventajas proporcionadas por los productos
farmacéuticos en la forma cristalina en términos de facilidad de los
procedimientos para la preparación de medicamentos relacionados son
muy conocidas. Se sabe que, de hecho, los compuestos cristalinos
son más adecuados para la formulación que las formas galénicas,
gracias tanto a su fluidez en la forma de polvos o granulados, como
a las propiedades de superficie de los cristales que promueven la
adhesión, por ejemplo, durante la preparación de comprimidos.
Además, la solubilidad de los compuestos cristalinos en
disoluciones acuosas, en particular en los jugos gástricos, puede
ser también significativamente diferente que la de los
correspondientes compuestos amorfos. Existe, por tanto, una
necesidad de discriminar entre las formas cristalinas y las amorfas
de los compuestos biológicamente activos, de forma que se cumplan
los distintos requerimientos farmacéuticos.
Se conocen distintas formas cristalinas y
amorfas de losartán potásico a partir de los documentos WO 95/17396
y WO 03/048135. Según el documento WO 95/17396, el losartán potásico
cristalino se prepara por salificación del losartán ácido con un
hidróxido alcalino. La disolución acuosa de losartán potásico se
añade, posteriormente, a una mezcla azeotrópica de
isopropanol-ciclohexano bajo reflujo.
Posteriormente, se elimina el agua mediante destilación azeotrópica
de la mezcla ternaria
agua-isopropanol-ciclohexano
resultante, que hierve a 64ºC. Cuando la disolución es anhidra, la
temperatura de cabeza aumenta a 69ºC y el losartán potásico
cristaliza.
El documento US 5.859.258 revela otro
procedimiento de cristalización que comprende la disolución de
losartán potásico en isopropanol-agua, la
destilación del azeotropo binario hasta aproximadamente un contenido
de agua del 2,6%, precipitación por adición de una suspensión de
losartán potásico en ciclohexano, la destilación posterior del
azeotropo ternario hasta un contenido en agua que oscila entre el
0,02 y el 0,11% y, finalmente, el secado del losartán potásico
cristalino bajo vacío a una temperatura de aproximadamente
45-50ºC.
Los procedimientos conocidos para la preparación
del losartán potásico cristalino implican operaciones que requieren
una especial precisión en las relaciones entre los disolventes
(estas relaciones son difíciles de controlar a escala industrial),
así como procedimientos complejos dificultosos.
Se ha encontrado un procedimiento eficiente para
una preparación sencilla y eficiente de losartán potásico en la
forma cristalina I, conocida a partir del documento WO 95/17396 (en
los siguiente: forma cristalina), y en forma de hidrato cristalino
que tiene un patrón PXRD con los picos característicos a
aproximadamente 5,7; 8,9; 13,3; 17,5; 20,0 y 21,1 \pm 0,2 grados
2\theta, como se describe en la reivindicación 31 del documento WO
03/048135 (en lo siguiente: forma de hidrato cristalino).
Un objetivo de la invención es un procedimiento
para la preparación de losartán potásico en la forma cristalina o
en la forma de hidrato cristalino, como se definieron anteriormente,
que comprende la reacción de una dispersión de losartán ácido de
fórmula (II) en un disolvente aprótico orgánico, con una sal básica
de potasio, en presencia de agua.
Un disolvente aprótico orgánico es
preferentemente un disolvente seleccionado entre el grupo que
comprende acetona, tolueno, acetonitrilo y acetato de etilo, más
preferentemente acetato de etilo o tolueno, en particular acetato de
etilo.
Una sal básica de potasio es, por ejemplo,
hidróxido potásico, carbonato potásico o bicarbonato potásico,
preferentemente bicarbonato potásico.
La relación molar de la sal de potasio respecto
del compuesto de fórmula (II) oscila entre aproximadamente 0,8 y
1,5, y es preferentemente aproximadamente 1,0.
La relación en peso de agua respecto de la sal
básica de potasio oscila entre aproximadamente 0,1 y 5,0,
preferentemente entre aproximadamente 1,0 y 3,0.
La relación en peso del disolvente aprótico
orgánico respecto del compuesto de fórmula (II) oscila entre
aproximadamente 4:1 y 15:1, preferentemente entre aproximadamente
9:1 y 11:1.
Según una forma de realización preferida de la
invención, el losartán potásico en la forma de hidrato cristalino
se obtiene mediante un procedimiento que comprende:
- a)
- reacción de salificación para obtener losartán potásico;
- b)
- enfriamiento de la disolución de losartán potásico para precipitar el hidrato cristalino de losartán potásico;
- c)
- filtración de la mezcla para aislar el hidrato cristalino de losartán potásico;
- d)
- lavado del hidrato cristalino de losartán potásico con un disolvente en el que el hidrato cristalino de losartán potásico es insoluble; y
- e)
- secado del hidrato cristalino de losartán potásico.
Según una forma de realización de la invención
adicional preferida, el losartán potásico en la forma cristalina se
obtiene por un procedimiento que comprende:
- a)
- reacción de salificación para obtener losartán potásico;
- a')
- destilación azeotrópica para eliminar el agua;
- b)
- enfriamiento de la disolución de losartán potásico para precipitar losartán potásico cristalino;
- c)
- filtración de la mezcla para aislar losartán potásico cristalino;
- d)
- lavado del losartán potásico cristalino con un disolvente en el que el losartán potásico cristalino es insoluble; y
- e)
- secado del losartán potásico cristalino.
Cada una de las etapas individuales a), b), c),
d) y e), respectivamente, en las dos formas anteriores de
realización de la invención preferidas, se pueden llevar a cabo de
forma similar.
Según la etapa a), la reacción se lleva a cabo a
una temperatura que oscila entre aproximadamente 15ºC y la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferentemente
aproximadamente de 40 a 80ºC.
Después de la destilación azeotrópica de la
etapa a'), el contenido en agua del producto es igual o inferior al
1%.
En la etapa b), la disolución de losartán
potásico se enfría hasta una temperatura inferior a 0ºC,
preferentemente entre -2ºC y -5ºC.
En la etapa d), el disolvente puede ser, por
ejemplo, un disolvente seleccionado entre el grupo que comprende
tolueno, acetona, acetonitrilo y acetato de etilo, en particular el
mismo disolvente aprótico orgánico usado previamente en la etapa a)
anterior, más preferentemente acetato de etilo.
En la etapa e), el secado se lleva a cabo
preferentemente bajo vacío a una temperatura que oscila entre
aproximadamente 40 y 55ºC.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la invención.
Una suspensión de
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol
(II)
(4,2 g) en acetato de etilo (60 ml) se añadió con una disolución de bicarbonato potásico (1 g) en agua (2,8 g), a 50ºC. La disolución transparente resultante se enfrió a -2/-5ºC y el precipitado que se formó se filtró, se lavó con 10 ml de acetato de etilo y se secó bajo vacío a 60ºC, obteniéndose de esta forma 4,3 g del hidrato cristalino de losartán potásico.
(4,2 g) en acetato de etilo (60 ml) se añadió con una disolución de bicarbonato potásico (1 g) en agua (2,8 g), a 50ºC. La disolución transparente resultante se enfrió a -2/-5ºC y el precipitado que se formó se filtró, se lavó con 10 ml de acetato de etilo y se secó bajo vacío a 60ºC, obteniéndose de esta forma 4,3 g del hidrato cristalino de losartán potásico.
RMN: (^{1}H, DMSO, 300 mHz): \delta 0,80
(3H, t, J=10, CH_{3}), 1,25 (2H, sext, J=10,
CH_{3}CH_{2}), 1,45 (2H, quin, J=10,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}), 2,45-2,55 (2H, m,
CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 4,25 (2H, J=3,
CH_{2}OH), 5,15-5,25 (3H, m, CH_{2}Ar y
OH), 6,88 (d, 2H, J=12, ArH), 7,08 (d, 2H, J=12, ArH),
7,23-7,36 (3H, m, ArH), 7,50-7,55
(1H, ArH).
Una suspensión de
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol
(II)
(4,2 g) en acetato de etilo (60 ml) se añadió con una disolución de hidróxido potásico (0,5 g) en agua (0,5 g), a 50ºC. La disolución transparente resultante se enfrió a -2/-5ºC y el precipitado que se formó se filtró, se lavó con 10 ml de acetato de etilo y se secó bajo vacío a 60ºC, obteniéndose de esta forma 4,2 g del hidrato cristalino de losartán potásico.
(4,2 g) en acetato de etilo (60 ml) se añadió con una disolución de hidróxido potásico (0,5 g) en agua (0,5 g), a 50ºC. La disolución transparente resultante se enfrió a -2/-5ºC y el precipitado que se formó se filtró, se lavó con 10 ml de acetato de etilo y se secó bajo vacío a 60ºC, obteniéndose de esta forma 4,2 g del hidrato cristalino de losartán potásico.
Una suspensión de
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol
(II)
(4,2 g) en acetato de etilo (60 ml) se añadió con una disolución de bicarbonato potásico (1 g) en agua (2,8 g), a 50ºC. Cuando la mezcla se transformó en una disolución transparente, se destilaron 30 ml del disolvente, enfriándose posteriormente la solución a -2/-5ºC. El precipitado resultante se filtró, se lavó con 10 ml de acetato de etilo y se secó bajo vacío a 60ºC, obteniéndose de esta forma 4,3 g de la forma cristalina de losartán potásico.
(4,2 g) en acetato de etilo (60 ml) se añadió con una disolución de bicarbonato potásico (1 g) en agua (2,8 g), a 50ºC. Cuando la mezcla se transformó en una disolución transparente, se destilaron 30 ml del disolvente, enfriándose posteriormente la solución a -2/-5ºC. El precipitado resultante se filtró, se lavó con 10 ml de acetato de etilo y se secó bajo vacío a 60ºC, obteniéndose de esta forma 4,3 g de la forma cristalina de losartán potásico.
Una suspensión de
{2-butil-5-cloro-3-[2'-(2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-imidazol-4-il}-metanol
(II)
(4,2 g) en tolueno (60 ml) se añadió con una disolución de bicarbonato potásico (1 g) en agua (2,8 g), a 50ºC. Se destilaron 30 ml de la disolución. La mezcla se enfrió a -2/-5ºC y el precipitado resultante se filtró, se lavó con 10 ml de tolueno y se secó bajo vacío a 60ºC, obteniéndose de esta forma 4,4 g de losartán potásico, forma cristalina.
(4,2 g) en tolueno (60 ml) se añadió con una disolución de bicarbonato potásico (1 g) en agua (2,8 g), a 50ºC. Se destilaron 30 ml de la disolución. La mezcla se enfrió a -2/-5ºC y el precipitado resultante se filtró, se lavó con 10 ml de tolueno y se secó bajo vacío a 60ºC, obteniéndose de esta forma 4,4 g de losartán potásico, forma cristalina.
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparación de
losartán potásico en la forma cristalina I o en forma de hidrato
cristalino que tiene un patrón PXRD con picos a aproximadamente 5,7;
8,9; 13,3; 17,5; 20,0 y 21,1 \pm 0,2 grados 2\theta, que
comprende la reacción de una dispersión de losartán ácido en un
disolvente aprótico orgánico, con una sal básica de potasio, en
presencia de agua.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la preparación de losartán potásico en la forma de
hidrato cristalino comprende:
- a)
- reacción de salificación para obtener losartán potásico;
- b)
- enfriamiento de la disolución de losartán potásico para precipitar el hidrato cristalino de losartán potásico;
- c)
- filtración de la mezcla para aislar el hidrato cristalino de losartán potásico;
- d)
- lavado del hidrato cristalino de losartán potásico con un disolvente en el que el hidrato cristalino de losartán potásico es insoluble; y
- e)
- secado del hidrato cristalino de losartán potásico.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la preparación de losartán potásico en la forma cristalina
comprende:
- a)
- reacción de salificación para obtener losartán potásico;
- a')
- destilación azeotrópica para eliminar el agua;
- b)
- enfriamiento de la disolución de losartán potásico para precipitar losartán potásico cristalino;
- c)
- filtración de la mezcla para aislar losartán potásico cristalino;
- d)
- lavado del losartán potásico cristalino con un disolvente en el que el losartán potásico cristalino es insoluble; y
- e)
- secado del losartán potásico cristalino.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones
1, 2 y 3, en el que el disolvente aprótico orgánico se selecciona
entre el grupo que comprende acetona, tolueno, acetonitrilo y
acetato de etilo.
5. Un procedimiento según las reivindicaciones
1, 2 y 3, en el que la sal básica de potasio se selecciona entre
hidróxido potásico, carbonato potásico y bicarbonato potásico.
6. Un procedimiento según las reivindicaciones
1, 2 y 3, en el que la relación de la sal de potasio respecto del
losartán ácido es una relación molar que oscila entre 0,8 y 1,5.
7. Un procedimiento según las reivindicaciones
1, 2 y 3, en el que la relación en peso de agua respecto de la sal
básica de potasio oscila entre 0,1 y 5,0.
8. Un procedimiento según las reivindicaciones
1, 2 y 3, en el que la relación molar del disolvente aprótico
orgánico respecto del losartán ácido oscila entre 4:1 a 15:1.
9. Un procedimiento según las reivindicaciones
1, 2 y 3, en el que la reacción de salificación se lleva a cabo a
una temperatura que oscila entre aproximadamente 15ºC y temperatura
de reflujo de la mezcla de reacción.
10. Un procedimiento según las reivindicaciones
2 y 3, en el que la disolución de losartán potásico se enfría a una
temperatura inferior a 0ºC.
11. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que el contenido de agua del producto, después de destilación
azeotrópica, es igual o inferior al 1%.
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