TW201837029A - 阿立哌唑十二烷酸酯及其中間體的製備方法 - Google Patents

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Abstract

一種製備具化學式I’的化合物或其醫藥上可接受鹽類的方法： 其中R代表經選擇性取代或未取代的烷基，該方法包含使一具化學式III的化合物： 於一耦合劑及一第一有機溶劑存在時與一羧酸反應，以獲得具化學式I’之化合物。

Description

阿立哌唑十二烷酸酯及其中間體的製備方法
本發明關於一種化合物的製備方法，特別是指一種阿立哌唑十二烷酸酯及其中間體的製備方法。
阿立哌唑十二烷酸酯(舊稱N-月桂醯氧基甲基阿立哌唑(N-lauroyloxymethyl aripiprazole))是一種新型的脂質-酯類阿立哌唑前驅藥物，可用來治療成人思覺失調症，即一種會使腦功能嚴重受損的慢性疾病。阿立哌唑十二烷酸酯由Alkermes,Inc.開發生產，於2015年經美國食品藥物管理局核准以商品名AristadaTM上市。目前市面上的AristadaTM為白色或灰白色無菌長效釋放水溶性懸浮液，給藥方式為肌肉注射，內含的阿立哌唑十二烷酸酯劑量可為441mg、662mg及882mg。AristadaTM經肌肉注射後，容易因酵素水解作用轉化為N-羥甲基阿立哌唑(N-hydroxymethyl aripiprazole)(活性基團)，再水解為阿立哌唑。阿立哌唑為可經口服給藥的小分子化合物，為Otsuka Therapeutics,Inc.旗下之商品，商品名為Abilify®，可用來治療許多中樞神經系統疾病。AristadaTM作為典型抗精神病藥物，其療效與Abilify®接近，但劑量較具彈性，可依個別病患需求每月給予起始劑量為441mg、662mg或882mg之AristadaTM，分別相當於每月給予300mg、450mg及600mg之阿立哌唑或每六週給予882mg之阿立哌唑。此外，以抗精神病藥物治療罹患失智症相關精神症狀的年長病患時，致死風險正逐漸提高。目前禁止使用AristadaTM治療罹患失智症相關精神症 狀的年長病患。
根據美國專利申請案第20150274670A1號，將阿立哌唑、三乙胺、37%甲醛水溶液及N,N-二甲基甲醯胺混合之後共同加熱至80℃，可得半胺醛化合物M1及阿立哌唑之混合物，再分離出產率87.2%的白色固體混合物，其中21.8%為阿立哌唑、65.4%為目標半胺醛化合物M1。接著在鹼性條件下、十二酸酐存在時，將M1混合物轉化為阿立哌唑十二烷酸酯前驅藥物。分離出之目標產物為結晶固體，產率21%。由阿立哌唑生成阿立哌唑十二烷酸酯的整體產率大約為13.7%。以上流程可參考如下方案1中的路徑A。
其他專利申請案亦揭露同樣的合成方法，包括國際專利申請案第WO2011140183A1、WO2015143145A1、WO2012129156A1號，以及美國專利申請案第2014-088115A1號。
美國專利申請案第20150274670A1號提供另一種合成方法，即在90℃、強鹼、添加催化量之NaI等條件下，將阿立哌唑與氯甲酯(chloromethyl ester)耦合，能生成產率70%的化合物I。氯甲酯由醯氯與多聚甲醛於ZnCl2催化劑催化下進行反應製備而得。同樣地，此專利申請案中描述的ziprasidone游離鹼雖透過同樣方式耦合，但反應鹼性條件較弱且使用不同催化劑，即4-二甲氨基吡啶(4-DMAP)，最後生成產率27%的化合物II。如此專利申請案所述，可使用同樣方式以氯甲基十二烷酸合成阿立哌唑十二烷酯。以上流程可參考如下方案2中的路徑B。
國際專利申請案WO2011140183A1揭露於鹼性條件下，將懸浮於二氯甲烷(DCM)內的M1及阿立哌唑混合物與氯化丁醯反應，最後生成產率95%的化合物III。如此專利申請案所述，可使用同樣方式以十二醯氯合成阿立哌唑十二烷酯。以上流程可參考如下方案3中的路徑C。
方案3：專利WO2011140183A1所揭露的阿立哌唑十二烷酸酯製備方法
美國專利申請案第20160051546A1號揭露使阿立哌唑十二烷酸酯自兩個溶劑系統中結晶，以便控制阿立哌唑十二烷酸酯粒徑分布及表面積。在此專利申請案中，阿立哌唑十二烷酸酯於乙酸異丙酯-正庚烷溶劑系統中結晶。生成的前驅藥物可在55-65℃下溶於乙酸異丙酯中，並於此溫度下加入熱庚烷。將該混合物降溫至過飽和狀態(約34℃)時，便會析出結晶。當混合物溫度落在約0-5℃或高於33.8-34℃，便會形成均質狀態，並析出阿立哌唑十二烷酸酯結晶顆粒，結晶顆粒表面積約為0.5-3.3m2/g。為控制阿立哌唑十二烷酸酯結晶最後的粒徑分布及表面積，必須將溶液溫度控制於特定起始結晶溫度。
有鑑於此，目前仍然需要研發更優良的阿立哌唑十二烷酸酯製備方法。
本發明提供一種製備具化學式I’化合物或其醫藥上可接受之鹽類的方法：
。R代表經選擇性取代或未取代的烷基。該方法包含使具化學式III的化合物：
於一耦合劑與一第一有機溶劑存在時與一羧酸反應，以獲得具化學式I’之化合物。該羧酸較佳地為月桂酸。該耦合劑較佳的選自由N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)及其組合所組成之群組，更佳地選自DCC。該第一有機溶劑較佳地為甲苯、二氯甲烷或其組合。
該方法可進一步包含使具化學式II的阿立哌唑：
於一鹼存在時與一醛反應，以提供具化學式III的化合物，該鹼選自由四正丁基氟化銨(TBAF)、一水碳酸鈉(sodium carbonate monohydrate)及其組合所組成之群組。該鹼較佳地為TBAF。該醛較佳地為37wt%甲醛水溶液或多聚甲醛水溶液，更佳地為37wt%甲醛水溶液。
該方法可進一步包含使用一第二有機溶劑純化具化學式I’的化 合物。該第二有機溶劑較佳地為異丙醇(IPA)。具化學式I’的化合物較佳地為阿立哌唑十二烷酸酯。
本申請案主張於2017年3月17日申請之美國臨時申請案第62/472693號之優先權，該臨時申請案之全部內容以引用方式併入本文中。
本發明提供一種阿立哌唑十二烷酸酯的製備方法。
在某一實施例中，本發明提供一種製備具化學式I’的化合物或其醫藥上可接受之鹽類的方法：
。R代表經選擇性取代或未取代的烷基。該醫藥上可接受的鹽類可為氫氯酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、掌性二羧酸鹽及類似物，較佳地為檸檬酸鹽。該經選擇性取代的烷基可為經選擇性取代的C4-C20烷基，較佳地為C8-14烷基。該烷基可被氫基、鹵素基、胺基、脂肪烴基、經取代的脂肪烴基、芳基或經取代的芳基所取代，較佳地為被一脂肪烴基或經取代的脂肪烴基所取代。該方法較佳地可包含以下步驟：a)使具化學式II的阿立哌唑：
於一鹼存在時與一醛反應，該鹼選自四正丁基氟化銨(TBAF)、一水碳酸鈉及其組合所組成之群組，以提供具化學式III的化合物： b)使具化學式III的化合物於一耦合劑及一有機溶劑存在時與一羧酸反應，以獲得具化學式I’的化合物。
在某些實施例中，步驟a)使用的鹼為四正丁基氟化銨(TBAF)。在其他實施例中，步驟a)使用的醛較佳地為37wt%甲醛或多聚甲醛水溶液。在一特定實施例中，該醛為37%甲醛水溶液。反應步驟a)可在任何合適條件下進行，譬如在20-50℃溫度下反應，較佳地為在20-45℃下反應20到72小時，較佳地為反應20到48小時。該羧酸可為C8至C14酸。在特定實施例中，步驟b)使用的羧酸為月桂酸。步驟b)使用的有機溶劑可為任何適合進行步驟b)反應的有機溶劑，較佳地為甲苯。在另一實施例中，該方法進一步包含步驟c)，使用如異丙醇等有機溶劑純化具化學式I的化合物。反應步驟b)可在任何合適條件下進行，如在20-50℃溫度下反應，較佳地為在20-30℃下反應2到6小時，較佳地為反應3到5小時。該耦合劑可選自N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(又稱EDC、EDAC或EDCI)，更佳地選自N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)。
在又一實施例中，本發明提供一種具化學式I的阿立哌唑十二烷酸酯或其醫藥上可接受的鹽類的製備方法：
該方法包含以下步驟：a)使具化學式II的阿立哌唑：
於一鹼存在時與一醛反應，該鹼選自四正丁基氟化銨(TBAF)、一水碳酸鈉及其組合所組成之群組，以提供具化學式III的化合物： b)使具化學式III的化合物在一耦合劑及一有機溶劑存在時與月桂酸反應，以獲得阿立哌唑十二烷酸酯，該耦合劑選自N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)；及c)使用異丙醇純化具化學式I的化合物。
在某些實施例中。該鹼為四正丁基氟化銨(TBAF)。在其他實施例中，步驟a)使用的醛為37%甲醛或多聚甲醛水溶液。在一特定實施例中，該醛為37%甲醛水溶液。在特定實施例中，步驟b)使用的有機溶劑為甲苯或二氯甲烷。該耦合劑較佳地為N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)。
實例
以下實例的目的在於進一步描述本發明，而非做為限制本發明之用。
實例1：製備M1
將阿立哌唑(60g，133.81mmol，1.0當量)及二甲基甲醯胺(600mL，10vol.)於20-30℃下置入一附有機械攪拌棒及溫度計的合適反應器內進行攪拌，以獲得一均質溶液。在此溫度下，將37%甲醛水溶液(210mL，3.5vol.)緩慢加入該溶液。在20-30℃下，將溶於四氫呋喃的1M TBAF溶液(13.38mL，0.1當量)加入該混合物。接著攪拌混合後的反應物，並加熱至40-45℃。以HPLC確認反應完成後，將反應後溶液降溫至20-30℃並攪拌之。接著過濾該混合物，再以水(60mL，1vol.)清洗濾餅兩次。在30℃下對濕濾餅以氮氣進行抽氣乾燥，以獲得白色7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]丁氧基}-1-(羥甲基)-3,4-二氫喹啉-2-酮(7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]butoxy}-1-(hydroxymethyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one)(N-羥甲基阿立哌唑，M1)固體(57.62g，包含6.5%阿立哌唑，基於M1的產率為83.6%)。
實例2：製備阿立哌唑十二烷酸酯
將N-羥甲基阿立哌唑(M1)(50g，104.5mmol，1.0當量)及無水甲苯(500mL，10vol.)於20-30℃下置入一附有機械攪拌棒及溫度計的合適反應器內攪拌5分鐘。在此溫度下，將月桂酸(37.69g，188.1mmol，1.8當量)及4-DMAP(2.55g，20.9mmol，0.2當量)加入該混合物。將無水甲苯(100mL，2vol.)加入反應器進行清洗。在此溫度下，將溶於無水甲苯(150mL，3vol.)的DCC(43.13g，209mmol，2.0當量)緩慢加入該混合物。接著在20-30℃下攪拌混合後的反應物4小時。以HPLC確認反應完成後，將反應後溶液降溫至0-10℃(目標為5℃)。將0.1N HCL(aq)(250mL，5vol.)緩慢加入該混合物，同時將溫度維持在10℃以內。在0-10℃下，將該混合物攪拌30分鐘。接著過濾該混合物，再以甲苯(150mL，3vol.)清洗濾餅。加入10% NaCl(aq)(150mL，3vol.)以合併濾液及清洗液。接著對該合併之濾液及清洗液進行相分離處理，保留分離出的有機層，並捨棄水溶液層。在20-30℃下將水(250mL，5vol.)加入保留的有機層。攪拌該混合物5分鐘即停止，以促進相分離。保留分離出的有機層，並捨棄分離出的水溶液層。
在20-30℃、80-100torr下濃縮經保留的有機層，直到體積縮為約5vol.。加入更多異丙醇(250mL，5vol.)後，再將混合物加熱至60-65℃並在此溫度下攪拌10分鐘。接著將反應後混合物緩慢降溫至41-42℃，並在此溫度下攪拌1小時。接著將該混合物降溫至20-30℃，並攪拌1小時。將反應後混合物降 溫至0-10℃，並攪拌2小時。過濾該混合物後，以經預冷的異丙醇(50mL，1vol.)清洗濾餅兩次。在30℃下以氮氣對濕濾餅進行抽氣乾燥16小時，以獲得白色[7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]丁氧基}-2-酮-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]十二烷酸甲酯([7-{4-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]butoxy}-2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]methyl dodecanoate)(阿立哌唑十二烷酸酯粗產物，crude API)固體(63.084g，基於阿立哌唑十二烷酸酯的產率為91.4%)。
實例3：純化阿立哌唑十二烷酸酯
將[7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]丁氧基}-2-酮-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]十二烷酸甲酯(阿立哌唑十二烷酸酯粗產物)(62g，93.84mmol，1.0當量)及異丙醇(620mL，10vol.)於20-30℃下置入一附有機械攪拌棒及溫度計的合適反應器內。將反應混合物加熱至60-65℃以獲得一均質溶液，並攪拌該溶液10分鐘。接著將反應後混合物緩慢降溫至41-42℃，並在此溫度下攪拌1小時。將該混合物緩慢降溫至20-30℃，並在此溫度下攪拌1小時。將反應後混合物降溫至0-10℃，並攪拌2小時。過濾該混合物後，以經預冷的異丙醇(62mL，1vol.)清洗濾餅兩次。以氮氣對濕濾餅進行抽氣乾燥，以獲得白色[7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]丁氧基}-2-酮-3,4-二氫-2H-喹啉-1-基]十二烷酸甲酯(純阿立哌唑十二烷酸酯)固體(59.59g，基於阿立哌唑十二烷酸酯粗產物的產率為96.1%，純度99.64%)。

Claims (13)

  1. 一種製備具化學式I’的化合物或其醫藥上可接受鹽類的方法： 其中R代表一經選擇性取代的烷基，且該方法包含使一具化學式III的化合物： 於一耦合劑及一第一有機溶劑存在時與一羧酸反應，以獲得具化學式I’之化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，進一步包含使具化學式II的阿立哌唑： 於一鹼存在時與一醛反應，以提供具化學式III的化合物，該鹼選自由四正丁基氟化銨(TBAF)、一水碳酸鈉及及其組合所組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中該鹼為四正丁基氟化銨(TBAF)。
  4. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中該醛為37wt%甲醛水溶液或多聚甲醛水溶液。
  5. 如申請專利範圍第2項所述的方法，其中該醛為37wt%甲醛水溶液。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中該羧酸為月桂酸。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中該耦合劑選自由N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)及其組合所組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中該耦合劑為N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中該第一有機溶劑為甲苯、二氯甲烷(DCM)或其組合。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的方法，進一步包含使用一第二有機溶劑純化具化學式I’的化合物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中該第二有機溶劑為異丙醇(IPA)。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中具化學式I’的化合物為阿立哌唑十二烷酸酯。
  13. 一種具化學式I的阿立哌唑十二烷酸酯或其醫藥上可接受的鹽類之製備方法： 該方法包含以下步驟：a)使具化學式II的阿立哌唑： 於四正丁基氟化銨(TBAF)存在時與一37wt%甲醛水溶液反應，以提供具化學式III的化合物： b)使具化學式III的化合物於一耦合劑及一有機溶劑存在時與月桂酸反應，以獲得具化學式I的阿立哌唑十二烷酸酯，該耦合劑選自由N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)及其組合所組成之群組，該有機溶劑選自由甲苯、二氯甲烷(DCM)及其組合所組成之群組；及c)使用異丙醇純化具化學式I的阿立哌唑十二烷酸酯。
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