CN110520415A - 沃替西汀HBr盐α型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种制备沃替西汀HBr盐α型的方法。

Description

沃替西汀HBr盐α型的制备方法
技术领域
本发明涉及沃替西汀HBr盐的特定多晶型的制备方法。
背景技术
包括WO 03/029232和WO 2007/144005在内的国际专利申请披露了化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐。WHO曾经公布沃替西汀是1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的推荐的国际非专有名称(INN)。沃替西汀以前在文献中被称为Lu AA21004。2013年9月和12月，FDA和EMA在全球众多注册机构中，分别首先批准以BrintellixTM或TrintellixTM(美国和加拿大)作为商品名的沃替西汀用于治疗抑郁症/抑郁发作。
沃替西汀是5-HT3、5-HT7和5-HT1D受体的拮抗剂，是5-HT1A受体的激动剂和5-HT1B受体的部分激动剂并且是血清素转运体抑制剂。另外，已经证明沃替西汀在脑的特定区域中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。这些活性都被认为具有临床相关性，并可能涉及化合物的作用机制[J.Med.Chem.[药物化学],54,3206-3221,2011；Eur.Neuropshycopharmacol.[欧洲神经精神药理学],18(增刊4),S321,2008；Eur.Neuropshycopharmacol.[欧洲神经精神药理学],21(增刊4),S407-408,2011；Int.J.Psychiatry Clin Pract.[国际精神病学临床实践杂志],5,47,2012]。药理学特性使人们有理由相信沃替西汀可能具有促认知效果。这一观点似乎得到了临床证据的支持，其中已经显示沃替西汀独立于其抗抑郁作用外对认知有直接有益作用[Int.Clin.Psychopharm.[国际临床精神药理学],27,215-227,2012；Int Jneurophychopharm[国际神经精神药理学],17,1557-1567,2014；Neuropsychopharm[神经精神药理学杂志],40,2025-2037,2015]。
沃替西汀作为薄膜包衣片剂以及作为口服滴剂溶液在市场上有售，所述片剂含有以HBr盐形式存在的5、10、15和20mg沃替西汀，所述滴剂溶液包含以DL乳酸盐形式存在的20mg/ml沃替西汀。
如最初在WO 2007/144005中披露、并稍后在如WO 2014/044721和EP2975032中确认的那样，沃替西汀HBr盐有若干种晶型。正如沃替西汀的FDA标签指出，市售的多晶型TrintellixTM是沃替西汀HBr盐的β型。本申请坚持WO2007/144005中定义的多晶型物命名法。
中国专利申请CN 105367515、CN 106316986和CN 104910099披露了沃替西汀HBr盐α型的制备方法。这些方法的特征在于有许多可能限制其工业实用性的特点。在强酸性环境中使用溶剂乙酸乙酯(在添加HBr水溶液后)可以导致溶剂的酸水解。其他方法利用醇溶剂化物作为中间体，将醇从溶剂化物中蒸发以获得沃替西汀HBr盐α型。这样的方法需要时间和精力。还有其他方法连续使用若干种溶剂并且处理时间长，这增加了整个方法的复杂性。
可以获得药物化合物的不同多晶型是令人期望的，因为多晶型的选择可以用于把控如溶解度和生物利用度的因素，这些因素可再次影响临床结果或在各种制剂技术中的适用性。
本发明提供了简单的制备沃替西汀HBr盐α型的方法，该方法产率高且易于依比例缩放。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了制备沃替西汀HBr盐α晶型(α型)的方法，即特征在于5.85、9.30、17.49和18.58(°2θ)(±0.1°)处的XRPD反射的沃替西汀HBr盐晶体，该方法包括以下步骤
a)获得在基本上纯净的甲苯中的沃替西汀溶液
b)在10℃以上的温度下，将步骤a)中获得的所述溶液与HBr和C1-C3羧酸混合以获得混合物b)
c)收集步骤b)中获得的沉淀物。
附图说明
图1：实施例1获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图2：实施例2获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图3：实施例3获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图4a：实施例4中得到的产物在RT下干燥过夜后的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图4b：实施例4中得到的产物在50℃下干燥过夜后的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图4c：实施例4中得到的产物在80℃下干燥过夜后的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图5：实施例5获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图6a：实施例6中得到的产物在RT下干燥过夜后的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图6b：实施例6中得到的产物在80℃下干燥过夜后的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图7：实施例7获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图8：实施例8获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图9：实施例9获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图10：实施例10获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图11：实施例11获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图12：实施例12获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图13：实施例13获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
图14：实施例14获得的产物的XRPD衍射图。x轴表示角度°2θ，并且y轴表示强度计数。
具体实施方式
本发明提供了制备沃替西汀HBr盐α型的方法。这种晶型在WO2007/144005的实施例4a和4b中被定义为特征在于5.85、9.30、17.49和18.58(°2θ)(±0.1°)处有XRPD反射的沃替西汀HBr盐晶体。类似地，沃替西汀HBr盐β型在WO 2007/144005的实施例4c和4d中被定义为特征在于6.89、9.73、13.78和14.62(°2θ)(±0.1°)处有XRPD反射的沃替西汀HBr盐晶体。类似地，沃替西汀HBr盐γ型在WO 2007/144005的实施例4e和4f中被定义为特征在于11.82、16.01、17.22和18.84(°2θ)(±0.1°)处有XRPD反射的沃替西汀HBr盐晶体。X射线粉末衍射图(XRPD)通过在PANalyticalX'Pert PRO X射线衍射仪上使用CuKα1辐射来测量。将这些样品以反射模式中在2θ-角5-40°内使用X’celerator检测器来测量。
在本文中，“RT”旨在表示室温，即19℃与25℃之间的温度。
步骤a)中获得的溶液是沃替西汀游离碱处于基本上纯净的甲苯中。在本文中，其可包括沃替西汀的悬浮液，即具有未溶解的沃替西汀的沃替西汀溶液。为方便起见，本文中其中所有沃替西汀均溶解的溶液以及还包含未溶解沃替西汀的溶液都称为溶液。沃替西汀浓度或沃替西汀的量的任何指示将是指沃替西汀的总量，即溶解和未溶解的沃替西汀的浓度或沃替西汀的量。
本发明的步骤a)中，获得了沃替西汀在基本上纯净的甲苯中的沃替西汀溶液。在一个实施方案中，所述溶液中的沃替西汀浓度为10g/l-500g/l、如40g/l-200g/l、如50g/l-200g/l、如50g/l-150g/l、如100g/l。
本发明的步骤a)中，获得了沃替西汀在基本上纯净的甲苯中的沃替西汀溶液。在一个实施方案中，“基本上纯净的”旨在指甲苯大于90％纯度、如大于95％纯度、如大于98％纯度。余量可包括水(即使用不干燥甲苯)或其他溶剂或溶剂杂质，如苯、二甲苯、烷烃或烯烃。在本文中，“大于XX％纯度”旨在指溶剂含有基于重量/重量大于XX％的甲苯。
步骤a)中获得的溶液的温度不认为是关键的，但可以影响能将多少和以多快将沃替西汀带到溶液中。在一个实施方案中，温度在0℃与回流温度之间、如在5℃与50℃之间、如在10℃与30℃之间、如约20℃。在一个实施方案中，温度在25℃与40℃之间。步骤a)中的温度被认为在指定范围内，例如，在0℃与回流之间旨在指步骤a)中获得的溶液的温度(至少在一个时间点)在指定范围内。在一个实施方案中，“至少在一个时间点”旨在指至少1分钟、如至少5分钟、如至少10分钟。
本发明的步骤b)中，将步骤a)中获得的溶液与HBr和C1-C3羧酸混合。步骤b)中混合的三种组分(即，沃替西汀、HBr和C1-C3羧酸)能以任何顺序混合。例如，可以将步骤a)中获得的溶液添加到HBr和C1-C3羧酸中，或者将HBr和C1-C3羧酸添加到步骤a)中获得的溶液中。
步骤b)中应用的HBr的量应当至少与步骤a)中获得的溶液中的沃替西汀相似(基于摩尔)，以优化产率。如果需要，步骤b)中的混合可以在不止一步中进行，其中在单个步骤中添加少于全部量的步骤a)中获得的溶液或者HBr和C1-C3羧酸。在一个实施方案中，步骤b)中应用的HBr的量相对于步骤a)中获得溶液中存在的沃替西汀量为0.9与10摩尔当量之间，如相对于步骤a)中获得溶液中存在的沃替西汀量为0.9与5摩尔当量之间、如0.9与2摩尔当量之间、如0.9与1.3摩尔当量之间、如0.9与1.1摩尔当量之间。
步骤b)中的温度高于10℃，其旨在指将步骤a)中获得的溶液与HBr和C1-C3羧酸混合以获得混合物b)时，温度高于10℃。在一个实施方案中，步骤b)中的温度为40℃或更低，如25℃或更低。在获得混合物b)后，可以方便地降低温度以降低溶解度，从而提高沃替西汀HBr盐α型的产率。在一个实施方案中，所述温度为-20℃与30℃之间、如0℃之20℃之间、如0℃之10℃之间。
在一个实施方案中，本发明步骤b)中HBr:C1-C3羧酸的摩尔比为1:1至1:10，如1:2至1:4、如1:2.9、或如1:7.7。
在本文中，C1-C3羧酸旨在指甲酸、乙酸或丙酸、或其混合物。在一个实施方案中，C1-C3羧酸旨在指乙酸，在这种情况下，其中可商购的乙酸中的33％(w/w)的HBr可用于步骤b)。在一个实施方案中，C1-C3羧酸旨在指丙酸。
在一个实施方案中，本发明提供了制备沃替西汀HBr盐α晶型的方法，该方法包括以下步骤
a)获得沃替西汀在基本上纯的甲苯中的沃替西汀溶液，其中所述溶液包含10g/l-500g/l的沃替西汀，其中所述基本上纯净的甲苯包含超过90％(w/w)的甲苯，并且其中所述溶液的温度在5℃与回流之间；
b)将步骤a)中获得的所述溶液与HBr和C1-C3羧酸(如乙酸或丙酸)混合以获得混合物b)，其中相对于步骤a)中获得的溶液中的沃替西汀的量，HBr的量为0.9-10摩尔当量，其中HBr:C1-C3羧酸的摩尔比为1:1-1:10，并且其中混合物b)的温度高于10℃；以及
c)收集步骤b)中获得的沉淀物。
在一个实施方案中，本发明提供了制备沃替西汀HBr盐α晶型的方法，该方法包括以下步骤
a)获得沃替西汀在基本上纯的甲苯中的沃替西汀溶液，其中所述溶液包含40g/l-200g/l，如50g/l-200g/l的沃替西汀，并且其中所述基本上纯的甲苯包含超过95％(w/w)的甲苯，并且其中所述溶液的温度在10℃与30℃之间、或25℃与40℃之间；
b)将步骤a)中获得的所述溶液与HBr和C1-C3羧酸(如乙酸或丙酸)混合以获得混合物b)，其中相对于步骤a)中获得的溶液中的沃替西汀的量，HBr的量为0.9-5摩尔当量，其中HBr:C1-C3羧酸的摩尔比为1:1-1:8、如1:1-1:4，并且其中混合物b)的温度高于10℃且至多40℃，如25℃或更低；以及
c)收集步骤b)中获得的沉淀物。
在一个实施方案中，本发明提供了制备沃替西汀HBr盐α晶型的方法，该方法包括以下步骤
a)获得沃替西汀在基本上纯的甲苯中的沃替西汀溶液，其中所述溶液包含40g/l-200g/l、如50g/l-150g/l的沃替西汀，并且其中所述基本上纯的甲苯包含超过98％(w/w)的甲苯，并且其中所述溶液的温度在20℃与25℃之间、或25℃与40℃之间；
b)将步骤a)中获得的所述溶液与HBr和C1-C3羧酸(如乙酸或丙酸)混合以获得混合物b)，其中相对于步骤a)中获得溶液中的沃替西汀的量，HBr的量为0.9至1.3摩尔当量，其中HBr:C1-C3羧酸的摩尔比为1:1-1:8、如1:1-1:4，或更具体地1:3，并且其中混合物b)的温度高于10℃且低于40℃，如低于25℃；以及
c)收集步骤b)中获得的沉淀物。
在一个实施方案中，本发明提供了制备沃替西汀HBr盐α晶型的方法，该方法包括以下步骤
a)获得沃替西汀在基本上纯的甲苯中的沃替西汀溶液，其中所述溶液包含100g/l的沃替西汀，并且其中所述基本上纯的甲苯包含超过98％(w/w)的甲苯，并且其中所述溶液的温度在25℃与40℃之间、如20℃与25℃之间；
b)将步骤a)中获得的所述溶液与HBr和C1-C3羧酸(如乙酸或丙酸)混合以获得混合物b)，其中相对于步骤a)中获得的溶液中的沃替西汀的量，HBr的量为0.9至1.1摩尔当量，其中HBr:C1-C3羧酸的摩尔比为1:1-1:3，其中混合物b)的温度高于10℃且至多40℃，如25℃或更低；以及
c)收集步骤b)中获得的沉淀物。
参考实施例1-5、11和14中报道的实验表明，在一系列条件下从甲苯中沉淀的沃替西汀HBr盐不能提供所希望的α型。研究了一系列的沃替西汀浓度(50g/l-160g/l)，研究了溶剂的变化(纯甲苯和95％甲苯水溶液)，并研究了不同的温度(-15℃-50℃)。最后，研究了使用预形成的沃替西汀HBr盐以及通过添加液态和气态HBr形成沃替西汀HBr盐。除了所研究的工艺条件似乎不能提供所希望的α型这一结论之外，实施例1-5的结果还表明，工艺条件中看似微小的变化会引起所沉淀的晶型的差异。
与此相反，实施例6-10、12和13所示的实验定义了在强劲和高产的方法中给出所希望的沃替西汀HBr盐α型的工艺条件。
在一个实施方案中，本发明提供了通过本发明的方法获得沃替西汀HBr盐α晶型。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，该药物组合物包含通过本发明的方法获得的沃替西汀HBr盐α晶型和药学上可接受的赋形剂。
实验
X射线粉末衍射图(XRPD)通过在PANalyticalX'Pert PRO X射线衍射仪上使用CuKα1辐射来测量。将这些样品以反射模式中在2θ-角3-40°内使用X’celerator检测器来测量。
实施例1(参考)
向配备有机械搅拌、温度计和回流冷凝器的2L三颈烧瓶中添加甲苯(600mL)和沃替西汀(100g，0.335mol)。将混合物用加热套加热至65℃并添加水(27mL，1.5mol)以获得澄清溶液。除去加热套，并添加HBr水溶液(48％，39.8mL(59.3g)，0.352mol)。将烧瓶立即在冰/水上冷却。几分钟后，在50℃-55℃的温度下开始沉淀。继续搅拌，并经接下来的20min将混合物冷却至5℃。继续搅拌另外的20min。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(3x 40mL)洗涤，并在40℃下真空干燥过夜。产量126.0g。NMR显示存在非常少的甲苯。XRPD显示分离的产物是沃替西汀HBr盐α型和β型的混合物。获得的XRPD如图1所示。
实施例2(参考)
通过将混合物加热回流5分钟，试图将沃替西汀HBr盐(1.0g，2.64mmol)溶于甲苯(6.0mL)和水(0.27mL)中；但是没有得到澄清溶液。添加更多甲苯(12mL)和水(0.54mL)。将澄清的混合物在冰/NaCl混合物上急冷，并搅拌30min。将沉淀物通过过滤分离，并在过滤器上用甲苯(3x1 mL)洗涤，并在室温下真空干燥过夜。产量：1.1克。XRPD显示获得了纯的沃替西汀HBr盐β型。获得的XRPD如图2所示。
实施例3(参考)
通过将混合物加热至65℃，将沃替西汀(1.0克，3.35mmol)溶于甲苯(6.0mL)和水(0.27mL)中。添加HBr水溶液(48％，0.4mL(0.59g)，3.52mmol)，并将混合物在冰/NaCl混合物上急冷10分钟(至-15℃)，并搅拌30min。将沉淀物通过过滤分离，并在过滤器上用甲苯(3x2 mL)洗涤，并在室温下真空干燥过夜。产量：1.16克。XRPD显示获得的产物是沃替西汀HBr盐α型、沃替西汀HBr盐水合物和未鉴定组分的混合物。此外，XRPD表明结晶度低。获得的XRPD如图3所示。
实施例4(参考)
向配备有机械搅拌、温度计和回流冷凝器的500mL三颈烧瓶中添加甲苯(200mL)和沃替西汀(20.0g，67.0mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜以获得澄清溶液。快速添加HBr水溶液(48％，7.96mL(11.9g)，70.4mmol)，然后将反应混合物立即在冰/水浴上冷却。在冷却下继续搅拌10分钟。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2×30mL)洗涤，并在RT、50℃和80℃下真空干燥过夜。产量24.57g。NMR显示不存在甲苯。XRPD显示将沉淀物在RT和50℃下干燥过夜后获得的产物是沃替西汀HBr盐α型和沃替西汀HBr盐水合物的混合物，并且在80℃下干燥过夜减少了沃替西汀HBr水合物的量，可能是因为去除了结晶水。在RT、50℃和80℃下干燥后获得的XRPD分别如图4a、4b和4c显示。
实施例5(参考)
向配备有磁力搅拌器、温度计和回流冷凝器的250mL三颈烧瓶中添加甲苯(80mL)和沃替西汀(4.0g，13.4mmol)。搅拌混合物以获得澄清溶液。从气阀瓶中小心地添加溴化氢(气体)(约1.1g，13.5mmol)。立即开始形成沉淀，并且在测量pH(约pH＝1)后，继续在RT下搅拌一小时。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2x 10mL)洗涤。非常缓慢地过滤产物，并在40℃下真空干燥至恒重。产量5.97g。XRPD显示分离的产物不能被鉴定为沃替西汀HBr盐α型。NMR还显示所获得产物含有大量甲苯。TGA显示在50与110℃之间损失约13％重量。在130℃下继续干燥，将分离的产物分解成棕色至黑色物质。获得的XRPD如图5所示。
实施例6
向配备有机械搅拌、温度计和回流冷凝器的500mL三颈烧瓶中添加甲苯(200mL)和沃替西汀(20.0g，67.0mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟以获得澄清溶液。迅速添加乙酸中的HBr(33％，12.32mL(17.25g)，70.4mmol)，然后将反应混合物立即在冰/水浴上冷却。继续搅拌冷却10分钟。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2×30mL)洗涤，并在RT和80℃下真空干燥过夜。产量23.77g。XRPD显示分离的产物是纯的沃替西汀HBr盐α型，与干燥条件无关。在RT和80℃下干燥后获得的XRPD分别如图6a和6b显示。
实施例7
向配备有机械搅拌、温度计和回流冷凝器的4L三颈烧瓶中添加甲苯(3000mL)和沃替西汀(300g，1.005mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟以获得澄清溶液。将澄清溶液冷却至10℃。经5min，从压力平衡漏斗添加乙酸中的HBr(33％，185mL(259g)，1.055mol)。该添加使温度升至23℃。在添加乙酸中的HBr混合物的前几毫升后不久开始沉淀，并且相当严重，直至添加了约一半的乙酸中的HBr混合物。此时，大部分沉淀物重新溶解，当继续添加乙酸中的HBr混合物时，再次开始沉淀。继续搅拌45min，同时将温度降至5℃。通过过滤分离沉淀物，在过滤器上用甲苯(3x 100mL)洗涤，并在RT下真空干燥过夜。产量375.4g。XRPD显示分离的产物是纯的沃替西汀HBr盐α型。获得的XRPR如图7所示。
实施例8
向配备磁力搅拌的100ml烧瓶中添加甲苯(50ml)和沃替西汀(2.0g，6.7mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟。迅速添加乙酸中的HBr(33％，1.23ml，1.73g，7.04mmol)，然后立即将反应混合物在冰/水浴上冷却。继续搅拌10分钟。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2x 5ml)洗涤，并在RT下真空干燥过夜。产量2.41g。XRPD显示分离的产物是纯的沃替西汀HBr盐α型。获得的XRPR如图8所示。
实施例9
向配备磁力搅拌的50ml烧瓶中添加甲苯(10ml)和沃替西汀(2.0g，6.7mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟。为了获得澄清溶液，将温度升至40℃。迅速添加乙酸中的HBr(33％，1.23ml，1.73g，7.04mmol)，然后立即将反应混合物在冰/水浴上冷却。继续搅拌2分钟，然后添加额外的甲苯(5.5ml)以允许继续搅拌(10分钟)。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2x 5ml)洗涤，并在RT下真空干燥过夜。产量2.44g。XRPD显示分离的产物是纯的沃替西汀HBr盐α型。获得的XRPR如图9所示。
实施例10
向配备磁力搅拌的50ml烧瓶中添加甲苯(20ml)和沃替西汀(2.0g，6.7mmol)。将混合物在40℃下搅拌30分钟。迅速添加乙酸中的HBr(33％，1.23ml，1.73g，7.04mmol)，然后立即将反应混合物在冰/水浴上冷却。沉淀的产生阻碍了搅拌，添加额外的甲苯(5.5ml)以能继续搅拌(10分钟)。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2x 5ml)洗涤，并在RT下真空干燥过夜。产量2.30g。XRPD显示分离的产物是纯的沃替西汀HBr盐α型。获得的XRPR如图10所示。
实施例11(参考)
向配备磁力搅拌的50ml烧瓶中添加甲苯(10ml)和沃替西汀(2.0g，6.7mmol)。将混合物在RT下搅拌10分钟，然后在10℃下搅拌10分钟。迅速添加乙酸中的HBr(33％，1.23ml，1.73g，7.04mmol)，然后立即将反应混合物在冰/水浴上冷却。继续搅拌10分钟。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2x 5ml)洗涤，并在RT下真空干燥过夜。产量2.43g。XRPD显示分离的产物是纯的沃替西汀HBr盐β型。获得的XRPR如图11所示。
实施例12
向配备磁力搅拌的50ml烧瓶中添加甲苯(20ml)和沃替西汀(2.0g，6.7mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟。快速添加乙酸(2.00ml，2.10g，34.9mmol)和乙酸中的HBr(33％，1.23ml，1.73g，7.04mmol)，并将反应混合物搅拌20分钟，然后在冰/水浴上冷却。由于沉淀阻碍了搅拌，添加额外的甲苯(5.5ml)以能继续搅拌(10分钟)。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2x 5ml)洗涤，并在RT下真空干燥过夜。产量2.15g。XRPD显示分离的产物是纯的沃替西汀HBr盐α型。获得的XRPR如图12所示。
实施例13
向配备磁力搅拌的50ml烧瓶中添加甲苯(20ml)和沃替西汀(2.0g，6.7mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟。快速添加丙酸中的HBr(33％，1.23ml，1.73g，7.04mmol)，并将反应混合物在冰/水浴上冷却。通过将HBr气体鼓泡通入丙酸直到获得所希望的重量增长而获得丙酸中的HBr溶液。继续搅拌20分钟。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2×5ml)洗涤，并在RT下真空干燥4天。产量1.91g。XRPD显示分离的产物是纯的沃替西汀HBr盐α型。获得的XRPR如图13所示。
实施例14(参考)
向配备磁力搅拌的50ml烧瓶中添加甲苯(20ml)和沃替西汀(2.0g，6.7mmol)。将混合物在RT下搅拌10分钟，然后在10℃下搅拌另外的10分钟。快速添加乙酸中的HBr(33％，1.23ml，1.73g，7.04mmol)，然后将反应混合物在冰/水浴上冷却并继续搅拌10分钟。通过过滤分离沉淀的产物，在过滤器上用甲苯(2x 5ml)洗涤，并在RT下真空干燥过夜。产量2.46g。XRPD显示分离的产物是还含有沃替西汀HBr盐γ型的沃替西汀HBr盐α型。获得的XRPR如图14所示。

Claims (14)

1.一种制备沃替西汀HBr盐α晶型的方法，该方法包括以下步骤
a)获得沃替西汀在基本上纯的甲苯中的沃替西汀溶液；
b)在高于10℃的温度下，将步骤a)中获得的所述溶液与HBr和C1-C3羧酸混合以获得混合物b)；以及
c)收集步骤b)中获得的沉淀物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中获得的沃替西汀浓度在10g/l甲苯与500g/l甲苯之间。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤a)中获得的沃替西汀浓度在40g/l甲苯与200g/l甲苯之间。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述基本上纯的甲苯含有超过95(w/v)％的甲苯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中步骤a)中获得的溶液的温度在0℃与回流温度之间。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤a)中获得的溶液的温度在25℃与40℃之间。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中相对于步骤a)中获得的溶液中存在的沃替西汀的量，步骤b)中HBr的量在0.9与2摩尔当量之间。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中相对于步骤a)中获得的溶液中存在的沃替西汀的量，步骤b)中HBr的量在1与1.3摩尔当量之间。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中步骤b)中的HBr:C1-C3羧酸的摩尔比为1:1至1:10。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中在步骤b)中的乙酸与HBr的所述混合物中，HBr:C1-C3羧酸的摩尔比为1:2至1:4。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中混合物b)的温度高于10℃且至多40℃。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述C1-C3羧酸是乙酸。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述C1-C3羧酸是丙酸。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述HBr和所述C1-C3羧酸一起是溶解在乙酸中的33％(w/w)HBr。
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