CN110272347A - 一种n-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将邻氯硝基苯与一甲胺水溶液密闭反应，反应结束后，降温，静止分层，取下层油相，得到N‑甲基邻硝基苯胺；步骤二：向乙醇与步骤一得到的N‑甲基邻硝基苯胺的混合溶液中添加催化剂，混合升温后，缓慢向其中滴加水合肼，滴加完毕，进行保温反应；反应结束后，抽滤，保留抽滤母液，得到N‑甲基邻苯二胺；步骤三：将液碱、水、EDTA加入所述步骤二得到的N‑甲基邻苯二胺混合，进行降温后加入二氯甲烷，搅拌萃取，静止分层，取下层油相，分离提纯，得目标产物N‑甲基邻苯二胺盐酸盐。该方法制备的产物纯度高、杂质少，可广泛应用于降高血压药物替沙米坦中间体合成领域。

Description

一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及降高血压药物替沙米坦中间体合成领域。更具体地说，本发明涉及一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
替米沙坦在高血压的药物中比同等高血压药物治疗具有突出的效果，而作为制备该药物的中间体N-甲基邻苯二胺盐酸盐，在制备过程中更是尤为重要，现有技术当中通常以碘甲烷或溴甲烷或硫酸二甲或碳酸二甲酯作为烷化剂，这条工艺路线一是极易产生N，其产品质量难以保证，同时使用普通催化剂制备的邻二苯胺纯度不高、利用率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种产品质量高、产率高、利用率高的N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其包括以下步骤：
步骤一：N-甲基邻硝基苯胺的合成
将邻氯硝基苯与一甲胺水溶液密闭反应，反应结束后，降温，静止分层，取下层油相，得到N-甲基邻硝基苯胺；
步骤二：N-甲基邻苯二胺的合成
向乙醇与步骤一得到的N-甲基邻硝基苯胺的混合溶液中添加催化剂，混合升温后，缓慢向其中滴加水合肼，滴加完毕，进行保温反应；反应结束后，抽滤，保留抽滤母液，得到N-甲基邻苯二胺；
步骤三：N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成
将液碱、水、EDTA加入所述步骤二得到的N-甲基邻苯二胺混合，进行降温后加入二氯甲烷，搅拌萃取，静止分层，取下层油相，分离提纯，得目标产物N-甲基邻苯二胺盐酸盐。
优选地，所述步骤一当中的邻氯硝基苯与一甲胺水溶液的摩尔比为0.5-1：1.5-2。
优选地，所述步骤一中，反应温度为120-135℃，且密闭反应过程中，利用氮气加压，直至反应压强为0-0.5MPa。
优选地，所述步骤二中，混合升温的温度为70-75℃，滴加水合肼后在80℃-90℃下保温反应20h。
优选地，所述步骤三中，碱液、水、EDTA的滴加量，其中碱液和水的质量之比为1：9，EDTA为2-3g。
优选地，所述步骤二当中的催化剂由以下方法制备：
S1，往浓度为0.2～3mol/L的氢氧化四氨合锌溶液中通入氢气，在85～90℃的温度下加热15min，分离出锌离子和氨气以及水，释放氨气后沉淀过滤出锌离子，然后将锌离子与改性纳米凹土混合形成负载型Zn前驱体，将其磨碎至粉末备用；
S2，将步骤S1当中制备的负载型Zn前驱体粉末分散于水中形成悬浊液，然后配置0.5～5mol/L可溶性镍溶液和助剂盐溶液混合液，在搅拌条件下将该混合液逐滴加入Zn前驱体的悬浊液中，在40～95℃的条件下搅拌0.5～5.5h后得到负载型沉淀镍混合溶液；
S3，往步骤S2当中的负载型沉淀镍混合溶液当中添加浓度为0.5～5mol/L的醋酸溶液，在40～95℃条件下搅拌0.5～5.5h，然后分别用蒸馏水和乙醇洗涤后得到负载型漆原镍成品催化剂。
优选地，所述的助剂为Mo、Co、La、Ce、Zr、Pd、Pt中的任意一种。
优选地，所述的可溶性镍盐为氯化镍、硝酸镍。
优选地，所述的助剂的可溶性盐为MoCl5、CoCl2、La(NO3)3、CeCl3、ZrOCl2、PdCl2、PtCl2中的任意一种。
本发明至少包括以下有益效果：
1、本发明中N-甲基邻苯二胺盐酸盐的制备纯度高、杂质少。
2、通过利用漆原镍催化剂作为本产品的制备催化，大大提高了其产品的利用率。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1是实施例3中N-甲基邻苯二胺盐酸盐的核磁共振图；
图2是实施例3中N-甲基邻苯二胺盐酸盐的HPLC高相液相色谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
在本发明的描述中，术语“横向”、“纵向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，并不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
本发明的反应方程式为：
实施例一：
向1L高压釜中加入200g邻氯硝基苯和197g一甲胺水溶液，密闭，用氮气充压为0.5MPa，开始缓慢升温，当T＝90℃时，停止加热，反应进入自发状态，放热，温度持续上升(最高温度可达110℃，最大压力1.2MPa)当温度不再上升时，继续升温到120℃，保温反应5h。反应结束后，降温，静止分层，取下层油相，得到190gN-甲基邻硝基苯胺。
向1L反应瓶中依次加入120g乙醇，100gN-甲基邻硝基苯胺，开启搅拌，升温至70～75℃之间，保持微回流，缓慢向其中滴加水合肼，滴加完毕，80℃保温反应20h。反应结束后，抽滤，弃去活性炭，保留抽滤母液。
将20ml30％液碱，180ml水，2gEDTA加入上述反应液中，降温到30℃以下，加入300g二氯甲烷，搅拌萃取1h，静止分层，弃去上层水相，控温30℃以下后缓慢滴加300ml浓盐酸，得目标产物N-甲基邻苯二胺盐酸盐，经色谱-质谱联用分析，收率为65％，纯度92％。
实施例二：
向1L高压釜中加入200g邻氯硝基苯和197g一甲胺水溶液，密闭，用氮气充压为0.5MPa，开始缓慢升温，当T＝90℃时，停止加热，反应进入自发状态，放热，温度持续上升(最高温度可达110℃，最大压力1.2MPa)当温度不再上升时，继续升温到120℃，保温反应5h。反应结束后，降温，静止分层，取下层油相，得到190gN-甲基邻硝基苯胺。
向1L反应瓶中依次加入120g乙醇，100gN-甲基邻硝基苯胺，7gFeCl3，7g活性炭，开启搅拌，升温至70～75℃之间，保持微回流，缓慢向其中滴加水合肼，滴加完毕，80℃保温反应20h。反应结束后，抽滤，弃去活性炭，保留抽滤母液。
将20ml30％液碱，180ml水，2gEDTA加入步骤2的反应液中，降温到30℃以下，加入300g二氯甲烷，搅拌萃取1h，静止分层，弃去上层水相，控温30℃以下后缓慢滴加300ml浓盐酸，得目标产物N-甲基邻苯二胺盐酸盐，经色谱-质谱联用分析，收率为75.4％，纯度94％。
实施例三：
向1L高压釜中加入200g邻氯硝基苯和197g一甲胺水溶液，密闭，用氮气充压为0.5MPa，开始缓慢升温，当T＝90℃时，停止加热，反应进入自发状态，放热，温度持续上升(最高温度可达110℃，最大压力1.2MPa)当温度不再上升时，继续升温到120℃，保温反应5h。反应结束后，降温，静止分层，取下层油相，得到190gN-甲基邻硝基苯胺。
向1L反应瓶中依次加入120g乙醇，100gN-甲基邻硝基苯胺，10g负载型漆原镍成品，开启搅拌，升温至70～75℃之间，保持微回流，缓慢向其中滴加水合肼，滴加完毕，80℃保温反应20h。反应结束后，抽滤，弃去活性炭，保留抽滤母液。
将20ml30％液碱，180ml水，2gEDTA加入步骤2的反应液中，降温到30℃以下，加入300g二氯甲烷，搅拌萃取1h，静止分层，弃去上层水相，控温30℃以下，向二氯相中缓慢滴加300ml浓盐酸，得目标产物N-甲基邻苯二胺盐酸盐，经色谱-质谱联用分析，收率为86.3％，纯度98％。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (9)

1.一种N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：N-甲基邻硝基苯胺的合成
将邻氯硝基苯与一甲胺水溶液密闭反应，反应结束后，降温，静止分层，取下层油相，得到N-甲基邻硝基苯胺；
步骤二：N-甲基邻苯二胺的合成
向乙醇与步骤一得到的N-甲基邻硝基苯胺的混合溶液中添加催化剂，混合升温后，缓慢向其中滴加水合肼，滴加完毕，进行保温反应；反应结束后，抽滤，保留抽滤母液，得到N-甲基邻苯二胺；
步骤三：N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成
将液碱、水、EDTA加入所述步骤二得到的N-甲基邻苯二胺混合，进行降温后加入二氯甲烷，搅拌萃取，静止分层，取下层油相，分离提纯，得目标产物N-甲基邻苯二胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤一当中的邻氯硝基苯与一甲胺水溶液的摩尔比为0.5-1：1.5-2。
3.根据权利要求1所述的N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤一中，反应温度为120-135℃，且密闭反应过程中，利用氮气加压，直至反应压强为0-0.5MPa。
4.根据权利要求1所述的N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤二中，混合升温的温度为70-75℃，滴加水合肼后在80℃-90℃下保温反应20h。
5.根据权利要求1所述的N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤三中，碱液、水、EDTA的滴加量，其中碱液和水的质量之比为1：9，EDTA为2-3g。
6.根据权利要求1所述的N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤二当中的催化剂由以下方法制备：
S1，往浓度为0.2～3mol/L的氢氧化四氨合锌溶液中通入氢气，在85～90℃的温度下加热15min，分离出锌离子和氨气以及水，释放氨气后沉淀过滤出锌离子，然后将锌离子与改性纳米凹土混合形成负载型Zn前驱体，将其磨碎至粉末备用；
S2，将步骤S1当中制备的负载型Zn前驱体粉末分散于水中形成悬浊液，然后配置0.5～5mol/L可溶性镍溶液和助剂盐溶液混合液，在搅拌条件下将该混合液逐滴加入Zn前驱体的悬浊液中，在40～95℃的条件下搅拌0.5～5.5h后得到负载型沉淀镍混合溶液；
S3，往步骤S2当中的负载型沉淀镍混合溶液当中添加浓度为0.5～5mol/L的醋酸溶液，在40～95℃条件下搅拌0.5～5.5h，然后分别用蒸馏水和乙醇洗涤后得到负载型漆原镍成品催化剂。
7.根据权利要求6所述的N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的助剂为Mo、Co、La、Ce、Zr、Pd、Pt中的任意一种。
8.根据权利要求6所述的N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的可溶性镍盐为氯化镍、硝酸镍。
9.根据权利要求6所述的N-甲基邻苯二胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述的助剂的可溶性盐为MoCl5、CoCl2、La(NO3)3、CeCl3、ZrOCl2、PdCl2、PtCl2中的任意一种。
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