CN113912536A - 一种茚达特罗水合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种茚达特罗的新固态形式，该新固态形式不仅具有良好的杂质去除效果和稳定性，而且制备方法简便，利于操作和贮存，适合工业化应用。本发明还涉及该茚达特罗的新固态形式的制备方法，以及用于制备高纯度茚达特罗药用盐的用途。

Description

一种茚达特罗水合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种茚达特罗水合物及其制备方法，以及该水合物用于制备高纯度马来酸茚达特罗或其它药学可接受盐中的用途。

背景技术

马来酸茚达特罗(Indacaterol maleate)，CAS号：753498-25-8，化学名称：(R)-5-[2-(5,6-二乙基茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐，化学结构式如式Ⅰ所示：

马来酸茚达特罗是诺华公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。COPD是一种以气流非可逆受限为基本特征的疾病，现已成为导致患者死亡的第四大病因，且发病率、病死率仍呈不断上升趋势。积极控制患者症状、改善肺功能一直是COPD治疗的重要目标。茚达特罗作为一种新型超长效β2受体激动剂，起效迅速，作用持久，每日只需服用一次便能很好控制患者症状，且引起的全身系统不良反应少，程度轻微，能快速、持久、稳定控制COPD患者的气喘症状、改善其肺功能，是COPD治疗的一个理想的新选择。马来酸茚达特罗单方吸入粉雾剂和与格隆溴铵的复方吸入粉雾剂现已在美国、欧盟、中国等多国上市。

文献CN1156451C(申请日：2000.6.2)首先公开了马来酸茚达特罗的合成路线，具体如下：

该路线为制备马来酸茚达特罗的经典合成路线，但存在的主要技术问题是：由5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(式Ⅱ)与(R)-8-苄氧基-5-(2-环氧乙烷基)喹啉-2(1H)-酮(式Ⅲ)反应制备式Ⅳ化合物时，会产生区域异构体杂质(式Ⅳ-a)和双取代杂质(式Ⅳ-b)两个主要杂质，从而导致中间体Ⅳ纯化困难，同时增加了这些杂质在终产品马来酸茚达特罗中超标的风险，或降低了制备符合药用要求的马来酸茚达特罗的收率。

文献CN100363349C(申请日：2004.2.27)，CN1774423A(申请日：2004.4.1)，CN1968927B(申请日：2005.6.21)和WO 2016/161956(申请日：2016.4.8)报道了通过将中间体IV与酸成盐后再重结晶的方法可以有效除去上述区域异构体杂质(式Ⅳ-a)和双取代杂质(式Ⅳ-b)。但这些方法均直接将(R)-8-(苄氧基)-5-[2-[(5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-羟基乙基]喹啉-2(1H)-酮对应的盐(式Ⅳ对应的盐)脱除保护基制得式V化合物对应的盐，再将该式V化合物对应的盐直接与马来酸成盐制得产品马来酸茚达特罗。这些方法制得的产品马来酸茚达特罗中不可避免的含有其他盐，为除去其他盐，即使在其他杂质(如上述式Ⅳ-a和式Ⅳ-b所示的杂质)已合格的情况下，还需通过重结晶等额外的纯化步骤来进一步纯化产品，降低了产品的制备收率。这些方法未将所得的式V化合物的盐游离纯化，文献CN100363349C中说明了其原因是由于式V化合物(茚达特罗游离碱)在溶液中不稳定的缘故。

根据反应机理可知，5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(式Ⅱ)与(R)-8-苄氧基-5-(2-环氧乙烷基)喹啉-2(1H)-酮(式Ⅲ)反应制备式Ⅳ化合物过程中，之所以要形成区域异构体杂质(式Ⅳ-a)和双取代杂质(式Ⅳ-b)两个主要杂质，主要原因来自两方面：一方面，(R)-8-苄氧基-5-(2-环氧乙烷基)喹啉-2(1H)-酮(式Ⅲ)结构中的环氧基结构，反应活性位点有两个，故容易形成区域异构体杂质(式Ⅳ-a)；另一方面，5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(式Ⅱ)结构中的氨基有两个N-H键，可以反应两次，故容易形成双取代杂质(式Ⅳ-b)。为了彻底防止产生这两个杂质，文献报道了多种新路线的合成方法，大致分为三种类型。第一种类型，如文献CN104379566B(申请日：2012.7.11)，WO 2014/008639(申请日：2012.7.11)，WO 2013/132514(申请日：2013.1.24)和WO 2014/139485(申请日：2014.3.3)报道了通过取消(R)-8-苄氧基-5-(2-环氧乙烷基)喹啉-2(1H)-酮(式Ⅲ)结构中的环氧基结构，改成5-位为羰基的喹诺酮类似物作为起始原料反应，可以有效的防止区域异构杂质(式Ⅳ-a)的形成；第二种类型，如文献WO 2014/044288(2012.9.21)，WO 2014/044566(2013.9.9)，WO 2014/154841(2014.3.27)，CN104744360B(2013.12.26)和WO 2015/104718(2014.12.27)报道了通过取消(R)-8-苄氧基-5-(2-环氧乙烷基)喹啉-2(1H)-酮(式Ⅲ)结构中的环氧基结构，改成5-位为通过醇羟基保护基保护的羟基的喹诺酮类似物作为起始原料反应，可以有效的防止区域异构杂质(式Ⅳ-a)的形成；第三种类型，CN104379566B(申请日：2012.7.11)，WO 2014/008639(申请日：2012.7.11)，CN104744360B(申请日：2013.12.26)和WO 2015/104718(申请日：2014.12.27)报道了通过将5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(式Ⅱ)结构中氨基的其中一个N-H键保护后的茚胺类似物作为起始原料反应，可以有效的防止双取代杂质(式Ⅳ-b)的形成。这类通过改造反应起始原料结构的新路线可概括如下：

虽然这些路线可以很好的防止区域异构体杂质(式Ⅳ-a)和双取代杂质(式Ⅳ-b)这两个主要杂质的产生(甚至是对于异构体杂质的去除也具有相对较好的结果)，也取得了比较满意的收率，但是这些路线要么过程涉及手性还原，要么涉及多个保护基的去除，因而反应步骤一般较经典路线长。此外，这些路线对应的起始原料往往较经典路线所使用的起始物料更难以获得。

另外，在上述现有技术中，式V化合物需要通过催化氢化脱保护得到，因而不可避免地会产生过度氢化杂质(式V-a)。据文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2012,6280～6285)报道，过度氢化杂质(式V-a)属于3,4-二氢喹诺酮衍生物，这类物质可能存在一些潜在的副作用。例如，WO2017055506(申请日：2016.9.29)报道，过度氢化杂质(式V-a)较茚达特罗(式V)就导致心率增加这一副作用而言表现得更为明显和持久。过度氢化杂质(式V-a)与茚达特罗(式V)具有非常相似的化学结构，其化学性质与茚达特罗可能也非常接近，因而难以通过常用的化学纯化/分离技术对其本身或其盐进行纯化。

因此，为克服现有技术的不足，有必要对茚达特罗的纯化工艺进一步研究。

经对茚达特罗纯化工艺的深入研究，经大量试验，本发明惊喜的发现了一种茚达特罗水合物，该水合物不仅纯度高，不易携带杂质(可有效除去过度氢化杂质和其他盐型杂质)，而且稳定性良好，制备方法简便，收率高，可有效用于工业化生产高纯度茚达特罗药用盐。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种茚达特罗的新固态形式，该茚达特罗新固态形式不仅纯度高，不易携带杂质(可有效除去过度氢化杂质和其他盐型杂质)，而且稳定性良好，制备方法简便，收率高，可有效用于工业化生产高纯度茚达特罗药用盐。

本发明的另一目的在于提供该茚达特罗新固态形式的制备方法。

本发明的又一目的在于提供该茚达特罗新固态形式用于制备高纯度的茚达特罗药用盐的用途。

本发明的上述发明目的通过以下方案实现：

根据本发明的目的，本发明首先提供了一种式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物，即(R)-5-[2-(5,6-二乙基茚-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮·一水合物。

本发明所述式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物中茚达特罗(式Ⅳ化合物)与水的摩尔比例为1：1，该比例可以通过卡尔费休氏水分测定法等常规方法测定，由于受测试误差、工艺波动等因素影响，所测得的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物中茚达特罗与水的摩尔比例不一定正好为1：1，可以允许存在±0.2的误差。因此，式Ⅵ化合物结构式中“H₂O”可以理解为“1±0.2H₂O”,优选“1±0.15H₂O”，“1±0.1H₂O”，“1±0.5H₂O”或“H₂O”。

在一实施方案中，本发明提供的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物呈结晶态，晶型为晶型A，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为6.1°±0.2°、12.6°±0.2°、20.4°±0.2°、22.2°±0.2°和24.7°±0.2°位置对应有特征衍射峰。

进一步的，本发明提供的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物晶型A的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为6.1°±0.2°、11.0°±0.2°、11.6°±0.2°、12.6°±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°、14.7°±0.2°、15.3°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.0°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°、24.3°±0.2°、24.7°±0.2°、25.4°±0.2°、25.8°±0.2°、26.7°±0.2°、27.9°±0.2°、31.0°±0.2°和31.7°±0.2°位置对应有特征衍射峰。

更进一步地，本发明提供的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物晶型A的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱，在以下2θ角位置具有特征衍射峰及相对应的相对强度：

2θ	相对强度
		6.1°±0.2°	69.30％
12.6°±0.2°	100.00％
		20.4°±0.2°	33.47％
22.2°±0.2°	37.65％
		24.7°±0.2°	31.04％

更进一步地，本发明提供的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物晶型A的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱，在以下2θ角位置具有特征衍射峰及相对应的相对强度：

2θ	相对强度	2θ	相对强度
				6.1°±0.2°	69.30％	20.4°±0.2°	33.47％
11.0°±0.2°	17.11％	21.0°±0.2°	7.63％
				11.6°±0.2°	8.60％	22.2°±0.2°	37.65％
12.6°±0.2°	100.00％	23.5°±0.2°	7.26％
				13.6°±0.2°	7.92％	24.3°±0.2°	15.87％
14.2°±0.2°	16.39％	24.7°±0.2°	31.04％
				14.7°±0.2°	16.90％	25.4°±0.2°	10.09％
15.3°±0.2°	15.50％	25.8°±0.2°	10.79％
				15.6°±0.2°	6.61％	26.7°±0.2°	5.99％
17.8°±0.2°	10.71％	27.9°±0.2°	4.62％
				18.4°±0.2°	10.10％	31.0°±0.2°	5.86％
19.0°±0.2°	4.36％	31.7°±0.2°	5.31％

更进一步的，本发明提供的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物晶型A的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱基本上如图1所示。本发明提供的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物晶型A的代表性的粉末X-射线衍射图谱列于附图中(参见图1，即式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物晶型A的粉末X-射线衍射图谱基本上如图1所示)。所述“代表性的粉末X-射线衍射图谱”或“基本上”是指本晶型的粉末X-射线衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异。

在一实施方案中，本发明提供的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱(升温速率：10℃/分)的熔点为177℃。

根据本发明的目的，本发明提供了式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物或其晶型A的制备方法，该方法包括：

(1)、将式Ⅳ化合物溶解于包含醇和酸的混合溶剂，加入钯类催化剂，进行氢化反应；

(2)、过滤，除去催化剂；

(3)、向步骤(2)所得滤液加入碱的水溶液调pH至6～8，析出固体；

(4)、过滤，分离步骤(3)析出的固体；

(5)、可选的，将步骤(4)分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。

在一实施方案中，将式Ⅳ化合物溶解于醇和酸形成的混合溶剂，加入钯类催化剂，通入氢气反应；过滤，除去催化剂；向所得滤液加入碱的水溶液调碱，析出固体；过滤，分离析出的固体；可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥，制得式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物和其晶型A。

在一实施方案中，将式Ⅳ化合物溶解于醇、酸和水形成的混合溶剂，加入钯类催化剂，通入氢气反应；过滤，除去催化剂；向所得滤液加入碱的水溶液调碱，析出固体；过滤，分离析出的固体；可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥，制得式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物和其晶型A。

上述制备方法的步骤(1)中，式Ⅳ化合物可按CN1156451C中公开的方法制备，或按CN100363349C中公开的方法先制得式Ⅳ化合物的盐，再将制得的式Ⅳ化合物的盐通过本领域的常规方法，如加碱游离制得。

上述制备方法的步骤(1)中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇等中的一种或多种，优选甲醇、乙醇或异丙醇。

上述制备方法的步骤(1)中，所述酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种，优选甲酸或乙酸。

上述制备方法的步骤(1)中，所述钯类催化剂选自钯、钯碳、氢氧化钯中的一种或多种，优选钯碳或氢氧化钯。

上述制备方法的步骤(1)中，溶解的方式可采用本领域的常规方法。在一实施方案中，采用加热溶解的方式，加热温度选自-12～40℃，优选0～30℃。

上述制备方法的步骤(1)中，包含醇和酸的混合溶剂中，可进一步的包含水，可选地，所述水与式Ⅳ化合物的摩尔比一般不小于3，优选3.0～15.0。

上述制备方法的步骤(1)中，所述酸与式Ⅳ化合物的摩尔比一般不小于3，优选3.0～5.0。

上述制备方法的步骤(1)中，所述醇与酸的体积比一般不小于27，优选27.0～37.0。

上述制备方法的步骤(1)中，可选地，所述醇与水的体积比一般不小于22，优选22.0～33.0。

上述制备方法的步骤(1)中，所述钯催化剂与式Ⅳ化合物质量比一般为0.05～0.30，优选0.10～0.20。

上述制备方法的步骤(1)中，反应温度一般为-10～40℃，优选10～30℃。

上述制备方法的步骤(1)中，反应氢压一般为0.1～0.5MPa，优选0.1～0.4MPa，

上述制备方法的步骤(2)中，所述过滤为本技术领域常规操作，其中优选压滤。可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。

上述制备方法的步骤(3)中，所述碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨水等中的一种或多种。其中优选碳酸氢钠、碳酸氢钾。

上述制备方法的步骤(4)中，所述过滤为本技术领域的常规操作。可选的，可以用适宜的溶剂对所收集固体进行洗涤。

上述制备方法的步骤(5)中，所述干燥方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用，优选减压干燥。干燥温度一般为40～90℃，优选50～80℃。

上述制备方法的步骤(5)中，所述进一步纯化的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式，优选浆化。在一实施方案，采用浆化的方式进行纯化，浆化所用溶剂为酮类溶剂，选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等中的一种或多种，优选丙酮。

根据本发明的目的，本发明提供了式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物或其晶型A用于制备高纯度茚达特罗药用盐的用途。

在一实施方案中，本发明提供了一种由式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物或其晶型A制备高化学纯/光学纯茚达特罗药用盐的方法，该方法包括：

(a)、将药用酸和式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物或其晶型A溶解于醇类溶剂中；

(b)、析出固体；

(c)、分离步骤(b)析出的固体；

(d)、可选的，将步骤(c)分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥，得茚达特罗药用盐。

上述制备方法步骤(a)中，所述药用酸优选马来酸或乙酸。

上述制备方法步骤(a)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。

上述制备方法步骤(b)中，所述析出固体的方法为本技术领域的常规方法，比如冷却。

上述制备方法步骤(c)中，所述分离为本技术领域的常规方法，比如过滤。

上述制备方法步骤(d)中，所述纯化的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。在一实施方案，采用重结晶的方式进行纯化，重结晶所用溶剂为醇和水的混合溶剂。醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。

在一实施方案中，本发明提供了通过式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物晶型A按上述方法制得的马来酸茚达特罗(式I化合物)的测定结果，其中有关物质总杂小于0.5％，单杂小于0.1％，成盐比(茚达特罗与马来酸摩尔比)为1:(1.00±0.03)。通过该成盐比可以判断产品中是否有其他盐型杂质；其中马来酸含量测定方法为HPLC方法按外标法进行计算，茚达特罗含量测定方法为非水滴定法。该测试结果表明通过式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物晶型A可以制得高纯的茚达特罗药用盐。

本发明提供的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物，是茚达特罗的一种新固态形式。现有文献公开的用类似制备方法制得的茚达特罗固体均不是该茚达特罗一水合物，以下是现有类似制备方法所制得的茚达特罗固态形式汇总。

本发明提供的式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物，经实验证明，与上述现有技术相比具有以下优势：

(1)、可有效的除去杂质和其他盐型，进而有利于制备高纯度的茚达特罗药用盐。

(2)、呈结晶态，便于分离、干燥等工业化操作。

(3)、稳定性良好，利于贮存。

(4)、制备方法简便，收率良好。

附图说明

图1为茚达特罗一水合物晶型A的粉末X-射线衍射图谱。

图2为茚达特罗无水物的粉末X-射线衍射图谱。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。

以下实施例中粉末X-射线衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为

)，PIXcel探测器；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。

以下实施例中的差示扫描量热(DSC)分析是在30℃至200℃的温度范围内进行的，升温速率10℃/分，经NETZSCH DSC 214型差示扫描量热仪测定的。

以下实施例中的NMR由BRUKER AVANCE III HD 400型核磁共振谱仪测定。

实施例1：茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)及其晶型A的制备

在反应瓶中加入纯化水190g和碳酸钾21.5g，室温搅拌溶解后，加入式Ⅳ化合物的富马酸盐(可按专利CN109721534A公开的方法制得，申请日期：2018.9.25)13g和2-甲基四氢呋喃160g。搅拌反应约1小时，静置分液，将所得有机相用饱和氯化钠水溶液200g洗涤，静置分液。所得有机相溶液在40～50℃下减压浓缩，得式Ⅳ化合物。在所得式Ⅳ化合物中加入甲醇122g，室温下搅拌溶解，加入乙酸6g，转移至氢化釜中，氮气置换后，加入10％钯碳2.3g，先用氮气置换3次，再用氢气置换3次，通氢(氢气压力0.15～0.25MPa)控温在20～30℃反应约至TLC监测反应结束。过滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，过滤，用适量纯化水洗涤滤饼。所得滤饼在70～80℃下干燥，得茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)8.1g，收率86％。

所测HPLC纯度为：99.4％(其中过度氢化杂质V-a的含量为0.06％)。

所测NMR结果为：¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)ppm 8.196(d,1H),7.096(d,1H),6.918-6.938(t,3H),6.500-6.524(t,1H),5.025-5.056(m,1H),3.511-3.578(m,1H),2.951-3.037(m,2H),2.768-2.789(m,2H),2.505-2.641(m,6H),1.100-1-137(t,6H)。

¹³C NMR(400MHz,d₆-DMSO)ppm 160.72,143.13,139.19,139.13,138.97,136.96,130.82,128.52,124.16,124.12,121.37,119.73,116.99,113.91,68.98,59.15,55.53,24.83,15.60。

所测(+)ESI-MS m/z＝393.2[M+1](M为游离碱部分)。

所测粉末X-射线衍射图谱见附图1，其测量值如下(取相对强度大于0.5％的衍射峰对应的测量值)：

所测水分为4.47％(卡尔费休氏法测定，理论水分约为4.38％)。

所测差示扫描量热(DSC)熔点为177℃。

所得上述晶型命名为式Ⅵ化合物的“晶型A”。

实施例2：茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)及其晶型A的制备

在反应瓶中加入纯化水190g和碳酸钾21.5g，室温搅拌溶解后，加入式Ⅳ化合物的富马酸盐(可按专利CN109721534A公开的方法制得，申请日期：2018.9.25)13g和2-甲基四氢呋喃160g。搅拌反应约1小时，静置分液。所得有机相用饱和氯化钠水溶液200g洗涤，静置分液。所得有机相溶液在40～50℃下减压浓缩，在浓缩残留物中加入甲醇约122g，室温下搅拌溶解，加入冰乙酸6g，纯化水5.7g，转移至氢化釜中，氮气置换后，加入氢氧化钯2.3g，先用氮气置换3次，再用氢气置换3次，通氢(氢气压力0.3～0.4MPa)控温在25～35℃反应至TLC监测反应结束。过滤，滤液用饱和碳酸氢钾水溶液调pH至6～7，过滤，用适量纯化水洗涤滤饼。滤饼经丙酮70g回流打浆约2h，然后降温至约30℃，过滤，用适量丙酮洗涤滤饼，所得滤饼在50～60℃下减压干燥，得茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)晶型A7.7g，收率82％。

所测HPLC纯度：99.5％(其中过度氢化杂质V-a的含量为0.04％)。

所测水分为4.41％(卡尔费休氏法测定，理论水分约为4.38％)。

所测粉末X-射线衍射图谱与附图1基本一致。

实施例3：马来酸茚达特罗(式Ⅰ化合物)的制备

在反应瓶中，加入甲醇60g和马来酸5.8g，升温至50～60℃，溶清后，加入按实施例1方法制备的茚达特罗一水合物8g，升温回流搅拌约2小时。降温至20～30℃，过滤，用适量甲醇洗涤滤饼。所得滤饼在55～65℃下减压干燥，得马来酸茚达特罗7.7g。

所测HPLC纯度为99.8％(最大单杂0.046％，该HPLC方法能有效检测出过度氢化杂质V-a等杂质)。

所测成盐比(茚达特罗与马来酸摩尔比)为1:1.00。

实施例4：茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)及其晶型A稳定性考察

将按实施例2制得的茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)晶型A分别置于预先升温至60℃和80℃的干燥箱中干燥24小时以上，将样品取出测定有关物质结果如下：

温度	纯度	最大单杂	粉末X-射线衍射图谱	水分
					干燥前	99.5％	0.072％	与附图1基本一致	4.41％
60℃	99.5％	0.074％	与附图1基本一致	4.40％
					80℃	99.5％	0.072％	与附图1基本一致	4.38％

以上结果证明茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)热稳定性良好，便于贮存和工业化生产操作。

对比例1：茚达特罗(式Ⅴ化合物)无水物的制备

在反应瓶中加入纯化水13g和碳酸钾1.49g，室温搅拌溶解后，加入式Ⅳ化合物的富马酸盐0.90g(与实施例1中所用的为同一批)和2-甲基四氢呋喃11g。搅拌反应约1小时，静置分液，将得到的机相用饱和氯化钠水溶液14g洗涤，静置分液。所得有机相溶液在40～50℃下减压浓缩，得式Ⅳ化合物。

按专利WO 2014/044288公开的方法制备茚达特罗无水物：用甲醇约15mL溶解上述所得式Ⅳ化合物并转移至氢化釜中。先用氮气置换3次，再用氢气置换3次。加入10％钯碳0.15g，于室温下氢化(氢气压力3atm)，TLC监测反应结束。过滤除去钯炭，旋蒸除去甲醇，残留物用异丙醇交换5次后，得约8m浓缩悬浊液，降温至0～5℃析晶，过滤，所得滤饼用异丙醇洗涤后，干燥得茚达特罗无水物(式V化合物0.42g，收率68％。HPLC：98.50％(其中过度氢化杂质V-a的含量为0.37％)。

所测粉末X-射线衍射图谱见附图2。

所测水分为0.25％。

对比例2：茚达特罗(式Ⅴ化合物)乙酸盐的制备

在反应瓶中加入纯化水172g和碳酸钾19.5g，室温搅拌溶解后，加入式Ⅳ化合物的富马酸盐(与实施例1中所用的为同一批)11.80g和2-甲基四氢呋喃145g。搅拌反应约1小时，静置分液，将得到的机相用饱和氯化钠水溶液181.g洗涤，静置分液。所得有机相溶液在40～50℃下减压浓缩，得式Ⅳ化合物游离碱。

参照专利WO 2013/132514(申请日：2013.01.24)披露的方法。用甲醇100ml和冰乙酸50ml溶解所得式Ⅳ化合物游离碱并转移至氢化釜中。先用氮气置换3次，再用氢气置换3次。加入10％钯碳1.00g，于25～30℃氢化(氢气压力3～4atm)反应至TLC监测反应结束。过滤除去钯炭，旋蒸除去甲醇和乙酸，残留物用乙酸乙酯50ml分散后，搅拌约10分钟后，再将乙酸乙酯浓缩干，得茚达特罗乙酸盐(式V化合物)6.99g，收率75％。HPLC：98.9％(其中过度氢化杂质V-a的含量为0.29％)。

所测1H NMR表明其为茚达特罗的单乙酸盐。

所测水分为0.22％。

对比例3：本发明茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)与现有的茚达特罗无水物或乙酸盐除杂效果对比

本发明平行对比了茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)与现有的茚达特罗无水物或乙酸盐除杂效果。

以上实验表明，本发明的茚达特罗一水合物(式Ⅵ化合物)较现有技术的茚达特罗乙酸盐和无水物有有更好的除杂效果，尤其显著提升了对后续成盐过程中较难除去的过度氢化杂质V-a和其他盐型杂质的清除效果。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物：

2.根据权利要求1所述的水合物，其呈结晶态。

3.根据权利要求2所述的水合物，其晶型为晶型A，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为6.1°±0.2°、12.6°±0.2°、20.4°±0.2°、22.2°±0.2°和24.7°±0.2°位置对应有特征衍射峰。

4.根据权利要求3所述的水合物，其晶型为晶型A，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为6.1°±0.2°、11.0°±0.2°、11.6°±0.2°、12.6°±0.2°、13.6°±0.2°、14.2°±0.2°、14.7°±0.2°、15.3°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、18.4°±0.2°、19.0°±0.2°、20.4°±0.2°、21.0°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°、24.3°±0.2°、24.7°±0.2°、25.4°±0.2°、25.8°±0.2°、26.7°±0.2°、27.9°±0.2°、31.0°±0.2°和31.7°±0.2°位置对应有特征衍射峰。

5.根据权利要求4所述的水合物，其晶型为晶型A，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱基本如图1所示。

6.一种权利要求1～5任一项所述的茚达特罗一水合物或其晶型A的制备方法，该方法包括：

(1)、将式Ⅳ化合物溶解于包含醇和酸的混合溶剂，加入钯类催化剂，进行氢化反应；

(2)、过滤，除去催化剂；

(3)、向步骤(2)所得滤液加入碱的水溶液调pH至6～8，析出固体；

(4)、过滤，分离步骤(3)析出的固体；

(5)、可选的，将步骤(4)分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。

7.根据权利要求6所述制备方法，其中步骤(1)中，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、正戊醇中的一种或多种，所述酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种，所述钯类催化剂选自钯、钯碳、氢氧化钯中的一种或多种；步骤(3)中，碱选自碳酸氢钠，碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨水中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述制备方法，其中步骤(1)中，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述酸选自甲酸或乙酸，所述钯类催化剂选自钯碳或氢氧化钯；步骤(3)中，碱选自碳酸氢钠或碳酸氢钾。

9.一种由权利要求1～5任一项所述的或权利要求6～8任一项所制备的茚达特罗一水合物或其晶型A制备茚达特罗药用盐的方法，该方法包括：

(a)、将药用酸和式Ⅵ所示的茚达特罗一水合物或其晶型A溶解于醇类溶剂中；

(b)、析出固体；

(c)、分离步骤(b)析出的固体；

(d)、可选的，将步骤(c)分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥，得茚达特罗药用盐。

10.根据权利要求9所述制备方法，其中步骤(a)中，所述药用酸选自马来酸或乙酸，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。

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