CN108997248B

CN108997248B - 盐酸奥达特罗晶型b及其制备方法

Info

Publication number: CN108997248B
Application number: CN201810889015.6A
Authority: CN
Inventors: 俞雄; 张袁伟; 袁西伦
Original assignee: Shanghai Front Health Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Front Health Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2018-08-06
Filing date: 2018-08-06
Publication date: 2023-08-01
Anticipated expiration: 2038-08-06
Also published as: CN108997248A

Abstract

本发明涉及一种长效β₂肾上腺能激动剂药物盐酸奥达特罗的晶型B及其制备方法，以及含有所述晶型B的药物组合物，该晶型以其X射线衍射图特征吸收峰表征。本发明提供的盐酸奥达特罗晶型B，与现有技术相比，不易吸潮、稳定性显著提高，便于产品的质量控制；制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制，具有较高的经济价值。

Description

盐酸奥达特罗晶型B及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种盐酸奥达特罗新的晶型及其制备方法。

背景技术

盐酸奥达特罗，系统命名为：6-羟基-8-{(1R)-1-羟基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基}乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮盐酸盐(6-Hydroxy-8-{(1R)-1-hydroxy-2-{[2-(4-methoxyphenyl)-1,1-dimethyl-ethyl]amino}ethyl}-4H-[1,4]-benzoxazin-3-one,,hydrochloride),分子式:C₂₁H₂₇ClN₂O₅，分子量:386.44，CAS登记号:868049-49-4，结构式如1所示

盐酸奥达特罗是一种长效β₂受体激动剂，适用于慢性阻塞性肺病(COPD)患者。

公开号CN101817800A(公开日2010年9月1日)的中国发明专利申请说明书中记载了未区分对映体的6-羟基-8-{1-羟基-2-{[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基}乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮及其制备方法和用途。公开号CN 102827097A(公开日2012年12月19日)的中国发明专利申请说明书披露了结构式1所示的纯对映异构体，同时披露了如下的制备方法：

“将5.25克(17.7毫摩尔)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮和6.30克(35.1毫摩尔)2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺与21毫升异丙醇混合，并在密闭反应容器内在微波辐射下于135℃搅拌30分钟。将溶剂蒸发掉，并将残余物进行色谱处理(氧化铝；乙酸乙酯/甲醇梯度)。将如此得到的产物进一步通过由二乙醚/二异丙醚混合物再结晶纯化”，得到6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮。

然后“将5.33克(11.2毫摩尔)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮在120毫升甲醇中的悬浮液与0.8克钯/炭(10％)混合，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤催化剂，并蒸干滤液。将残余物溶于20毫升异丙醇中，并加入2.5毫升溶于异丙醇的5摩尔盐酸。该产物用200毫升二乙醚沉淀，抽滤并干燥，”即得到6-羟基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮-盐酸盐(盐酸奥达特罗)。

但是发明人发现按照上述方法，盐酸奥达特罗在抽滤时极易吸潮转变为油状物，无法得到稳定的结晶产品，给后续的质控和制剂工作造成了很大的困难。

众所周知，同一种药物，不同晶型之间溶解度、稳定性、流动性、可压缩性、生物利用度等各方面的理化性质都可能存在很大差异，从而影响药物的疗效。因此，需要开发具有优越的生理化学特性的盐酸奥达特罗的新晶型，从而有利于制剂加工和临床应用。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的盐酸奥达特罗的晶型，盐酸奥达特罗的晶型B。该晶型不易吸潮，稳定性显著提高，便于产品的质量控制；而且制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式1所示的盐酸奥达特罗的晶型B，其中使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱在6.40°±0.2°、9.57°±0.2°、12.85°±0.2°、12.97°±0.2°、13.07°±0.2°、18.58°±0.2°、19.21°±0.2°、19.54°±0.2°、21.79°±0.2°、24.18°±0.2°、26.31°±0.2°和35.90°±0.2°处有特征吸收峰。

优选的，所述盐酸奥达特罗的晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱在6.40°±0.2°、9.57°±0.2°、12.85°±0.2°、12.97°±0.2°、13.07°±0.2°、13.29°±0.2°、18.58°±0.2°、19.21°±0.2°、19.54°±0.2°、19.88°±0.2°、20.79°±0.2°、21.79°±0.2°、24.18°±0.2°、25.76°±0.2°、26.31°±0.2°、27.59°±0.2°、28.40°±0.2°、28.84°±0.2°、29.17°±0.2°、30.14°±0.2°、31.44°±0.2°、33.86°±0.2°和35.90°±0.2°处有特征吸收峰。

优选的，所述盐酸奥达特罗的晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱与图1基本一致。

本发明还有一个目的在于提供上述盐酸奥达特罗的晶型B的制备方法，包括如下步骤：

I.将盐酸奥达特罗粗品和有机溶剂投入反应容器中，搅拌，升温，使溶清，保温继续搅拌；

II.降低温度，加入晶种，搅拌，析晶，过滤，干燥，即得。

优选的，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMF、NMP、DMSO、甲苯、正丙醇中的一种或一种以上。

更优选的，所述有机溶剂为异丙醇或异丙醇-甲醇；其中异丙醇和甲醇的体积比为：

异丙醇：甲醇＝7:1～15:1；更优选的，异丙醇：甲醇＝10:1。

优选的，所述盐酸奥达特罗粗品和所述有机溶剂的重量体积比为：

盐酸奥达特罗粗品：所述有机溶剂＝1g:8ml～1g:15ml；

更优选的，所述盐酸奥达特罗粗品和所述有机溶剂的重量体积比为：

盐酸奥达特罗粗品：所述有机溶剂＝1g:11ml。

优选的，所述步骤I中，升温至50～55℃，溶清后保温搅拌20min～1h，优选0.5h。

优选的，所述步骤II中，降温至25～30℃，加入晶种后在25～30℃下搅拌1h～3h，优选2h。

上述制备方法中，所述晶种通过如下步骤制备：

I.将盐酸奥达特罗粗品和异丙醇投入反应容器中，搅拌，升温至50-55℃，使溶清，保温继续搅拌半小时；其中所述盐酸奥达特罗和异丙醇的重量体积比为：盐酸奥达特罗粗品：异丙醇＝1g:8ml～1g:15ml；

II.降低温度至25～30℃，保温30min～1h，优选0.5h；

III.再次升温至50～55℃，保温搅拌0.5h～3h，优选1h；

IV.再次降温至25～30℃，保温搅拌1h～3h，优选2h，过滤，干燥，即得。

上述盐酸奥达特罗粗品可以按照下面的实施例1的步骤1～3所述的方法制备得到。

本发明第三个目的在于提供一种药物组合物，包括上述的盐酸奥达特罗的晶型B或上述的制备方法制备得到的盐酸奥达特罗的晶型B，和药学上可以接受的辅料。

优选的，所述药物组合物为吸入气雾剂、吸入粉雾剂或吸入溶液。

此外，本发明还有一个目的在于提供上述盐酸奥达特罗的晶型B、上述制备方法制备得到的盐酸奥达特罗的晶型B、或上述药物组合物在制备治疗COPD药物中的用途。

本发明所述盐酸奥达特罗晶型B不易吸潮，稳定性较现有技术显著提高，从而有利于产品的质量控制以及后续的制剂加工。此外，本发明制备的奥达特罗晶型B在水中的溶解度与原研晶型相比显著提高，可改善其生物利用度从而大幅度提高药效。同时，本发明提供的所述晶型的制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制，具有较高的经济价值。

附图说明

下面结合附图，对本发明作进一步的说明。

图1为实施例1制备的盐酸奥达特罗晶型B的X衍射图谱。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。此外应理解，在阅读本文讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分试剂、原料、仪器购买情况如下：

6-苄氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基-4H-苯并[1,4]-噁嗪-3-酮，CAS 869478-11-5，纯度98％和2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺盐酸盐CAS 56490-93-8，纯度99％，均采购自上海有吉医药科技有限公司。

核磁共振仪：Bruker AVANCE III HD 500；

质谱仪：LTQ Orbitrap Elite；

液相色谱仪：Agilent 1260。

在下述实施例及对比例中，HPLC检测均按照如下方法进行：

色谱柱：Waters XBridge 5μm(4.6*250mm)；

流动相：A:0.1％庚烷磺酸钠(pH3.2)水溶液和B:乙腈，梯度洗脱程序如表1所示：

表1 HPLC梯度洗脱程序

Time(min)	A％	B％
			0	73	27
3	69	27
			23	49	51
43	35	65
			55	32	68
55.1	73	27
			60	73	27

流速：1.0ml/min；

柱温：30℃；

检测波长：220nm；

进样体积：10μL；

稀释液：乙腈。

在下述实施例和对比例中，X射线衍射的检测条件为：

仪器型号：Bruker D8 Advance

测试条件：X-射线源：Cu-K

工作电流：40mA

工作电压：40KV

检测器：PSD

初始角度：4°(2-θ)

结束角度：40°(2-θ)

增量：0.05°/step

扫描速度：1sec/step

实施例1盐酸奥达特罗晶型B的制备

1)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备

将100.6g(0.3mol)6-苄氧基-8-((R)-2-氯-1-羟基-乙基-4H-苯并[1,4]-噁嗪-3-酮和2LDMF加入至反应瓶中，搅拌，冰浴降温，降至0℃，加入400ml2N氢氧化钠水溶液，0～5℃保温反应四小时，将该反应液倒入至冰水中，0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得86g类白色固体控。收率96％，纯度HPLC：96.5％.

2)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮的制备

将步骤1)制备得到的52.5g(0.178mol)6-苄氧基-8-(R)-环氧乙烷基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，63g(0.351mol)2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺和500ml异丙醇加入至反应瓶中，回流反应24小时，降至20～30℃，然后加入30g(0.3mol)浓盐酸，0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用500ml无水甲醇打浆得60g类白色固体，收率：66.2％，纯度95.8％

3)盐酸奥达特罗粗品的制备

将步骤2)制备得到的60g(0.117mol)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮，600ml甲醇和8g10％钯碳加入至反应瓶中，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤除去催化剂，滤液50℃真空蒸干溶剂得49.1g白色泡状固体，收率：99.27％，纯度：95.3％。

4)盐酸奥达特罗晶种的制备

将步骤3)制备得到的1g盐酸奥达特罗粗品和9ml异丙醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时；降温至30℃，有固体析出，得到混悬液，保温半小时；然后再升温至50～55℃，保温搅拌1小时，然后再降温至25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得0.8g类白色固体，收率：80％，纯度：99.8％。晶体X射线粉末衍射数据与表2所示一致。

5)盐酸奥达特罗晶型B的制备

将5g步骤2)制备得到的盐酸奥达特罗粗品和45ml异丙醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.5g类白色固体，收率：90％，纯度：99.8％。

¹HNMR(DMSO-d₆)：δppm 1.19(d，6H)，2.90(m，3H)，3.14(m，1H)，3.74(s，3H)，4.60(m，2H)，5.15(m，1H)，6.10(d，1H)，6.37(d，1H)，6.58(d，1H)，6.90(d，2H)，7.15(d，2H)，8.58(m，1H)，8.89(m，1H)，9.33(s，1H)，10.65(s，1H).

MS(ESI)387m/z(M-HCl+H)⁺。

本实施例得到的盐酸奥达特罗晶型B的X射线衍射图谱如图1所示，具体结果见表2。

表2盐酸奥达特罗晶型B的X射线粉末衍射数据

按照《中国药典》(2005版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型B的引湿性，结果引湿性增重0.18％。室温下测定，晶体B在水中的溶解度为1000mg/10ml。

实施例2盐酸奥达特罗晶型B的制备

将5g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，50ml异丙醇和5ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入实施例1制备的晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.6g类白色固体，收率：92％，纯度：99.7％。

采用Bruker D8 Advance X射线衍射仪，本实施例的产物得到与图1基本一致的X射线衍射图谱(图谱略)。

按照《中国药典》(2005版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型B的引湿性，结果引湿性增重0.33％。室温下测定，晶体B在水中的溶解度为1000mg/10ml。

实施例3盐酸奥达特罗晶型B的制备

将4.3g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，60ml异丙醇和4ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得3.8g类白色固体，收率：88％，纯度：99.3％。

按照《中国药典》(2005版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型B的引湿性，结果引湿性增重0.25％。室温下测定，晶体B在水中的溶解度为1000mg/10ml。

实施例4盐酸奥达特罗晶型B的制备

将8g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，56ml异丙醇和8ml甲醇加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得7g类白色固体，收率：87％，纯度：99.4％。

实施例5盐酸奥达特罗晶型B的制备

将5g实施例1得到的盐酸奥达特罗粗品，55ml乙酸乙酯加入至反应瓶中，搅拌，升温至50～55℃，使溶清，保温搅拌半小时，降温至30℃，加入晶种，25～30℃保温搅拌2小时，过滤，滤饼50℃真空干燥得4.5g类白色固体，收率：90％，纯度：99.4％。

按照《中国药典》(2005版)二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验，测定本实施例制备得到的盐酸奥达特罗晶型B的引湿性，结果引湿性增重0.22％。室温下测定，晶体B在水中的溶解度为1000mg/10ml。

对比例1盐酸奥达特罗的制备

按照公开号CN102827097的中国发明专利申请记载的方法(实施例1)制备盐酸奥达特罗，步骤如下所示：

将5.33克(11.2毫摩尔)6-苄氧基-8-{(R)-1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮在120毫升甲醇中的悬浮液与0.8克钯/炭(10％)混合，加热至50℃，在3巴氢气压下氢化。然后抽滤催化剂，并蒸干滤液。将残余物溶于20毫升异丙醇中，并加入2.5毫升溶于异丙醇的5摩尔盐酸，该产物用200毫升二乙醚沉淀，抽滤并干燥。

但是在抽滤时，发现盐酸奥达特罗极易吸潮转变为油状物，无法得到稳定的结晶产品。

对比例2盐酸奥达特罗的制备

按照公开号CN101208316A的中国发明专利申请实施例1记载的方法制备盐酸奥达特罗。产率63-70％，纯度：98.5％。

制备得到的盐酸奥达特罗的晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱在11.91°±0.2°、15.19°±0.2°、16.88°±0.2°、17.34°±0.2°、19.04°±0.2°、19.71°±0.2°、21.02°±0.2°、21.35°±0.2°、22.15°±0.2°、23.21°±0.2°、28.41°±0.2°、29.79°±0.2°和30.71°±0.2°处有特征吸收峰。该晶体室温下在水中的溶解度为900mg/10ml。

按照现有技术制备得到的盐酸奥达特罗，晶型与本发明的不同，在水中的溶解度也不及本发明的晶型B。

总之，本发明提供了一种盐酸奥达特罗的新晶型，该晶型不易吸潮，稳定性和在水中的溶解度显著提高，便于产品的质量控制、后续的制剂加工，同时可提高药效。同时，本发明提供的所述晶型的制备工艺简洁，有利于工业化生产中的成本控制，具有较高的经济价值。

Claims

1.一种盐酸奥达特罗的晶型B，其特征在于，所述盐酸奥达特罗的晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线衍射图谱在6.40°±0.2°、9.57°±0.2°、12.85°±0.2°、12.97°±0.2°、13.07°±0.2°、13.29°±0.2°、18.58°±0.2°、19.21°±0.2°、19.54°±0.2°、19.88°±0.2°、20.79°±0.2°、21.79°±0.2°、24.18°±0.2°、25.76°±0.2°、26.31°±0.2°、27.59°±0.2°、28.40°±0.2°、28.84°±0.2°、29.17°±0.2°、30.14°±0.2°、31.44°±0.2°、33.86°±0.2°和35.90°±0.2°处有特征吸收峰。

2.权利要求1所述的盐酸奥达特罗的晶型B的制备方法，包括如下步骤：

I. 将盐酸奥达特罗粗品和有机溶剂投入反应容器中，搅拌，升温至50~55℃，溶清后保温搅拌20min~1h；

其中，所述盐酸奥达特罗粗品和所述有机溶剂的重量体积比为：

盐酸奥达特罗粗品：所述有机溶剂=1g:8ml~1g:15ml；

所述有机溶剂为异丙醇或异丙醇-甲醇；其中异丙醇和甲醇的体积比为：

异丙醇：甲醇=7:1~15:1；

II. 降温至25~30℃，加入晶种后在25~30℃下搅拌1h~3h，析晶，过滤，干燥，即得；

所述晶种通过如下步骤制备：

I. 将盐酸奥达特罗粗品和异丙醇投入反应容器中，搅拌，升温至50~55℃，使溶清，保温继续搅拌半小时；其中所述盐酸奥达特罗和异丙醇的重量体积比为：

盐酸奥达特罗粗品：异丙醇=1g:8ml~1g:15ml；

II. 降低温度至25~30℃，保温30min~1h；

III. 再次升温至50~55℃，保温搅拌0.5h~3h；

IV. 再次降温至25~30℃，保温搅拌1h~3h ，过滤，干燥，即得。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为异丙醇-甲醇；其中异丙醇和甲醇的体积比为：

异丙醇：甲醇=10:1。

4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸奥达特罗粗品和所述有机溶剂的重量体积比为：

盐酸奥达特罗粗品：所述有机溶剂=1g:11ml。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，溶清后保温搅拌0.5h。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，加入晶种后在25~30℃下搅拌2h。

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述晶种制备中，所述步骤II中，降低温度至25~30℃，保温0.5h。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述晶种制备中，所述步骤III中，再次升温至50~55℃，保温搅拌1h。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述晶种制备中，所述步骤IV中，再次降温至25~30℃，保温搅拌2h。

10.一种药物组合物，包括权利要求1所述的盐酸奥达特罗的晶型B，和药学上可以接受的辅料。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为吸入气雾剂、吸入粉雾剂或吸入溶液。