JP2011513349A - N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3h−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1h−ピロール−3−カルボキサミドの結晶形およびその製造方法 - Google Patents
N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3h−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1h−ピロール−3−カルボキサミドの結晶形およびその製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、スニチニブの新規の結晶形およびその製造方法に関する。
Description
本発明はスニチニブ(Sunitinib;化学名:N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)の新規の結晶形およびその製造方法に関する。
ファイザー社から商標名Sutent(登録商標)として販売されているスニチニブは、腎細胞癌(RCC)や消化管間質性腫瘍(GIST)などの疾患の治療に用いられる受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である。この化合物の活性は、血小板由来増殖因子受容体や血管内皮細胞増殖因子受容体を含む複数の受容体型チロシンキナーゼを標的として細胞内シグナル伝達を阻害することに依存する。この2種類の受容体はいずれも腫瘍の血管新生や腫瘍細胞の増殖に関与するため、これらの標的受容体を同時に阻害することによって、腫瘍血管新生を抑制し、癌細胞を壊死させることができる。これらの作用により、最終的に腎細胞癌および消化管間質性腫瘍の退縮が見られることになる。
スニチニブおよび癌などの疾患に対するスニチニブの薬効はEP1255752に記載されている。さらに、スニチニブおよびその塩の医薬用途は、特にEP1255536やWO03/035009により知られている。
EP1255752は、スニチニブおよびその2種類の製造方法を開示している。この2種類の製造方法によれば、スニチニブはそれぞれ、黄緑色の固体および橙色の固体として得られるとされている。しかしながら、これらの製造方法を繰り返しても、黄緑色の固体は得られない。第2の方法によれば、スニチニブを得ることができる。
スニチニブおよび癌などの疾患に対するスニチニブの薬効はEP1255752に記載されている。さらに、スニチニブおよびその塩の医薬用途は、特にEP1255536やWO03/035009により知られている。
EP1255752は、スニチニブおよびその2種類の製造方法を開示している。この2種類の製造方法によれば、スニチニブはそれぞれ、黄緑色の固体および橙色の固体として得られるとされている。しかしながら、これらの製造方法を繰り返しても、黄緑色の固体は得られない。第2の方法によれば、スニチニブを得ることができる。
本発明は、N−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−[(5−フルオロ−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド(スニチニブ)の新規の多形体およびその製造方法に関する。スニチニブの化学構造は下記の通りである。
スニチニブは、超低吸湿性の黄色〜黄緑色の粉末として得られる。以下、スニチニブのこの結晶形を「多形体I」または「多形I」と表記する。この粉末は微粒子からなり、濾取が困難で、帯電性が高く、あらゆる種類の表面に強力に付着する傾向がある。
さらに本発明は、多形体Iの欠点は持たないが多形体Iよりわずかに吸湿性が高いスニチニブの多形体IIを提供する。
第3に、本発明は、吸湿性がなくかつ多形体Iの欠点を持たない、すなわち多形体IおよびIIの利点を合わせ持つスニチニブの多形体IIIを提供する。
さらに本発明は、多形体Iの欠点は持たないが多形体Iよりわずかに吸湿性が高いスニチニブの多形体IIを提供する。
第3に、本発明は、吸湿性がなくかつ多形体Iの欠点を持たない、すなわち多形体IおよびIIの利点を合わせ持つスニチニブの多形体IIIを提供する。
略語
Å オングストローム
DSC 示差走査熱量測定
DMSG 動的吸湿重量測定
IR 赤外線
RH 相対湿度
RT 室温
SCXRD 単結晶X線回折
XRPD 粉末X線回折
Å オングストローム
DSC 示差走査熱量測定
DMSG 動的吸湿重量測定
IR 赤外線
RH 相対湿度
RT 室温
SCXRD 単結晶X線回折
XRPD 粉末X線回折
スニチニブの多形体I
本発明の第1の実施形態は、上述した黄色〜黄緑色の固体に関し、以下これをスニチニブの多形体Iと表記する。多形体Iは、XRPDにおいて、回折角2θ=4.5±0.2°に特徴的なピークを示すことを特徴とし、詳細には回折角2θ=4.5±0.2°;9.1±0.2°;16.8±0.2°;および26.0±0.2°にピークを示す。
さらにXRPDにおいて、回折角2θ=4.5±0.2°;9.1±0.2°;15.2±0.2°;16.8±0.2°;18.3±0.2°;20.4±0.2°;21.8±0.2°;22.9±0.2°;および26.0±0.2°にピークを示すこともスニチニブの多形体Iの特徴として挙げられる。
スニチニブの多形体IのXRPDパターンを図1に示す。
スニチニブの多形体Iのラマンスペクトルは、2927±2cm-1、1679±2cm-1、1585±2cm-1、1437±2cm-1、1334±2cm-1、1278±2cm-1および670±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体Iのラマンスペクトルを図8に示す。
スニチニブの多形体IのIRスペクトルは、2969±2cm-1、1479±2cm-1、1330±2cm-1、1189±2cm-1、797±2cm-1、667±2cm-1および609±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IのIRスペクトルを図9に示す。
スニチニブの多形体Iは低吸湿性である。DMSGにおいて、試料重量に対する吸湿量は最大でも1%程度であった。
本発明の第1の実施形態は、上述した黄色〜黄緑色の固体に関し、以下これをスニチニブの多形体Iと表記する。多形体Iは、XRPDにおいて、回折角2θ=4.5±0.2°に特徴的なピークを示すことを特徴とし、詳細には回折角2θ=4.5±0.2°;9.1±0.2°;16.8±0.2°;および26.0±0.2°にピークを示す。
さらにXRPDにおいて、回折角2θ=4.5±0.2°;9.1±0.2°;15.2±0.2°;16.8±0.2°;18.3±0.2°;20.4±0.2°;21.8±0.2°;22.9±0.2°;および26.0±0.2°にピークを示すこともスニチニブの多形体Iの特徴として挙げられる。
スニチニブの多形体IのXRPDパターンを図1に示す。
スニチニブの多形体Iのラマンスペクトルは、2927±2cm-1、1679±2cm-1、1585±2cm-1、1437±2cm-1、1334±2cm-1、1278±2cm-1および670±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体Iのラマンスペクトルを図8に示す。
スニチニブの多形体IのIRスペクトルは、2969±2cm-1、1479±2cm-1、1330±2cm-1、1189±2cm-1、797±2cm-1、667±2cm-1および609±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IのIRスペクトルを図9に示す。
スニチニブの多形体Iは低吸湿性である。DMSGにおいて、試料重量に対する吸湿量は最大でも1%程度であった。
種々の溶媒および2種以上の溶媒からなる混合溶媒からのスニチニブの結晶化および/または再結晶化により、驚くべきことに、さらなる新たな多形体が見出された。スニチニブの多形体Iは低吸湿性であるが、非常に微細な粒子であること、濾過性が悪いこと、あらゆる種類の表面へ付着すること、および帯電性を有することなどの不都合な特性があり、これが生薬製剤の開発などを含めた産業分野での作業性の妨げになっている。しかし、上記のさらなる新たなスニチニブ多形体の取り扱いにおいては、上述した濾過性、帯電性および付着性における問題は生じなかった。
スニチニブの多形体II
本発明の第2の実施形態は、スニチニブの多形体IIに関する。この結晶形は下記の特性を有する。
− 晶系 三斜晶系
− 空間群 P−1
− 格子定数 a=13.5±0.2Å
b=14.4±0.2Å
c=24.3±0.2Å
α=79±1°
β=81±1°
γ=89±1°
− 格子容積V 4598.85Å3
− 単位格子中の分子数 8
スニチニブの多形体IIは、XRPDにおいて、回折角2θ=3.8±0.2°に特徴的なピークを示すことを特徴とし、詳細には回折角2θ=3.8±0.2°;9.0±0.2°;14.0±0.2°;18.1±0.2°;および20.5±0.2°にピークを示す。
さらにXRPDにおいて、回折角2θ=3.8±0.2°;9.0±0.2°;14.0±0.2°;18.1±0.2°;20.5±0.2°;26.6±0.5°;および27.5±0.6°にピークを示すこともスニチニブの多形体IIの特徴として挙げられる。
スニチニブの多形体IIのXRPDパターンを図2に示す。
スニチニブの多形体IIのラマンスペクトルは、2929±2cm-1、1627±2cm-1、1583±2cm-1、1425±2cm-1、1328±2cm-1、1285±2cm-1、1264±2cm-1および669±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIのラマンスペクトルを図8に示す。
スニチニブの多形体IIのIRスペクトルは、1667±2cm-1、1476±2cm-1、1325±2cm-1、1147±2cm-1、794±2cm-1、668±2cm-1および608±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIのIRスペクトルを図9に示す。
スニチニブの多形体IIは多少の吸湿性を示す。DMSGにおいて、試料重量に対する吸湿量は6%を上回った。
本発明の第2の実施形態は、スニチニブの多形体IIに関する。この結晶形は下記の特性を有する。
− 晶系 三斜晶系
− 空間群 P−1
− 格子定数 a=13.5±0.2Å
b=14.4±0.2Å
c=24.3±0.2Å
α=79±1°
β=81±1°
γ=89±1°
− 格子容積V 4598.85Å3
− 単位格子中の分子数 8
スニチニブの多形体IIは、XRPDにおいて、回折角2θ=3.8±0.2°に特徴的なピークを示すことを特徴とし、詳細には回折角2θ=3.8±0.2°;9.0±0.2°;14.0±0.2°;18.1±0.2°;および20.5±0.2°にピークを示す。
さらにXRPDにおいて、回折角2θ=3.8±0.2°;9.0±0.2°;14.0±0.2°;18.1±0.2°;20.5±0.2°;26.6±0.5°;および27.5±0.6°にピークを示すこともスニチニブの多形体IIの特徴として挙げられる。
スニチニブの多形体IIのXRPDパターンを図2に示す。
スニチニブの多形体IIのラマンスペクトルは、2929±2cm-1、1627±2cm-1、1583±2cm-1、1425±2cm-1、1328±2cm-1、1285±2cm-1、1264±2cm-1および669±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIのラマンスペクトルを図8に示す。
スニチニブの多形体IIのIRスペクトルは、1667±2cm-1、1476±2cm-1、1325±2cm-1、1147±2cm-1、794±2cm-1、668±2cm-1および608±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIのIRスペクトルを図9に示す。
スニチニブの多形体IIは多少の吸湿性を示す。DMSGにおいて、試料重量に対する吸湿量は6%を上回った。
本発明は、スニチニブの多形体IIの製造方法に関し、該方法は以下の工程:
− 任意の多形体もしくは非晶体、またはそれらの混合物として、好ましくは多形体Iとして存在するスニチニブを、1種の適切な不活性溶媒、好ましくは水または有機溶媒に、または2種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒に、好ましくは25℃〜溶媒または混合溶媒の還流温度の温度範囲で溶解する工程
− 必要であれば別の溶媒、好ましくは別の有機溶媒を加える工程
− 得られた溶液を、好ましくは減圧下、より好ましくは25℃〜溶媒または混合溶媒の還流温度の温度範囲で、最も好ましくは減圧下25〜60℃で濃縮する工程
− 析出した結晶を回収する、好ましくは濾取する工程
を含む。
− 任意の多形体もしくは非晶体、またはそれらの混合物として、好ましくは多形体Iとして存在するスニチニブを、1種の適切な不活性溶媒、好ましくは水または有機溶媒に、または2種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒に、好ましくは25℃〜溶媒または混合溶媒の還流温度の温度範囲で溶解する工程
− 必要であれば別の溶媒、好ましくは別の有機溶媒を加える工程
− 得られた溶液を、好ましくは減圧下、より好ましくは25℃〜溶媒または混合溶媒の還流温度の温度範囲で、最も好ましくは減圧下25〜60℃で濃縮する工程
− 析出した結晶を回収する、好ましくは濾取する工程
を含む。
結晶化は、1種の適切な不活性溶媒中、または2種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒中で行う。適切な不活性溶媒としては、例えば水、脂肪族および芳香族炭化水素(好ましくはヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン)、脂肪族アルコール(好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール)、エーテル(好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタン)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン)、ケトン(好ましくはアセトン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン)、エステル(好ましくは酢酸エチル)、塩化炭化水素(好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルム)、含窒素有機溶媒(好ましくはN−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル)などが挙げられる。特に好ましくは、アセトン、メチルエチルケトンおよびトルエンである。
また本発明は、スニチニブの多形体IIの別の製造方法を提供し、該方法は以下の工程:
−スニチニブの塩、好ましくはスニチニブの塩(例えばEP1255752 B1に開示されているもの)、さらに好ましくはスニチニブのリンゴ酸塩を、1種の適切な不活性溶媒、好ましくは水に、または2種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒に、必要であれば溶媒を25℃〜溶媒または混合溶媒の還流温度の温度範囲に加熱して、溶解する工程
− 塩基、好ましくはNaOHを加える工程
− 析出した結晶を回収する、好ましくは濾取する工程
を含む。
溶媒としては、上記した適切な不活性溶媒を用いることができる。
−スニチニブの塩、好ましくはスニチニブの塩(例えばEP1255752 B1に開示されているもの)、さらに好ましくはスニチニブのリンゴ酸塩を、1種の適切な不活性溶媒、好ましくは水に、または2種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒に、必要であれば溶媒を25℃〜溶媒または混合溶媒の還流温度の温度範囲に加熱して、溶解する工程
− 塩基、好ましくはNaOHを加える工程
− 析出した結晶を回収する、好ましくは濾取する工程
を含む。
溶媒としては、上記した適切な不活性溶媒を用いることができる。
上記の反応は、塩基、好ましくはブレンステッド塩基の存在下で行う。適切なブレンステッド塩基としては、例えば金属水酸化物、金属炭酸塩またはアミンが挙げられ、好ましくはアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アンモニアまたは有機アミンが挙げられ、具体的には、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジンなどが挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウムである。塩基は、スニチニブの塩から遊離塩基型のスニチニブを得るのに十分な量を使用する。
スニチニブの多形体III
本発明の第3の実施形態は、スニチニブの多形体IIIに関する。この結晶形は下記の特性を有する。
− 晶系 単斜晶系
− 空間群 P21/n
− 格子定数 a=4.97560(10)Å
b=28.1365(6)Å
c=14.5880(3)Å
β=93.5130(10)°
− 格子容積V 2038.42(7)Å3
− 単位格子中の分子数 4
スニチニブの多形体IIIは、XRPDにおいて、回折角2θ=6.3±0.2°に特徴的なピークを示すことを特徴とし、詳細には回折角2θ=6.3±0.2°;22.2±0.2°;および26.4±0.2°にピークを示す。
さらにXRPDにおいて、回折角2θ=6.3±0.2°;14.0±0.2°;15.4±0.2°;18.9±0.2°;19.3±0.2°;22.2±0.2°;24.2±0.2°;および26.4±0.2°にピークを示すこともスニチニブの多形体IIIの特徴として挙げられる。
スニチニブの多形体IIIのXRPDパターンを図3に示す。
スニチニブの多形体IIIのラマンスペクトルは、1674±2cm-1、1569±2cm-1、1414±2cm-1、1327±2cm-1、1297±2cm-1、1259±2cm-1、1030±2cm-1および666±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIIのラマンスペクトルを図8に示す。
スニチニブの多形体IIIのIRスペクトルは、3435±2cm-1、1670±2cm-1、1473±2cm-1、1294±2cm-1、1194±2cm-1、1146±2cm-1、786±2cm-1、663±2cm-1および617±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIIのIRスペクトルを図9に示す。
多形体IIIの吸湿性は極めて低い。DMSGにおいて、相対湿度95%においても試料の重量増加は見られなかった。
さらに、多形体IIIは結晶内に溶媒分子を含まないという好ましい特徴を有する。
本発明の第3の実施形態は、スニチニブの多形体IIIに関する。この結晶形は下記の特性を有する。
− 晶系 単斜晶系
− 空間群 P21/n
− 格子定数 a=4.97560(10)Å
b=28.1365(6)Å
c=14.5880(3)Å
β=93.5130(10)°
− 格子容積V 2038.42(7)Å3
− 単位格子中の分子数 4
スニチニブの多形体IIIは、XRPDにおいて、回折角2θ=6.3±0.2°に特徴的なピークを示すことを特徴とし、詳細には回折角2θ=6.3±0.2°;22.2±0.2°;および26.4±0.2°にピークを示す。
さらにXRPDにおいて、回折角2θ=6.3±0.2°;14.0±0.2°;15.4±0.2°;18.9±0.2°;19.3±0.2°;22.2±0.2°;24.2±0.2°;および26.4±0.2°にピークを示すこともスニチニブの多形体IIIの特徴として挙げられる。
スニチニブの多形体IIIのXRPDパターンを図3に示す。
スニチニブの多形体IIIのラマンスペクトルは、1674±2cm-1、1569±2cm-1、1414±2cm-1、1327±2cm-1、1297±2cm-1、1259±2cm-1、1030±2cm-1および666±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIIのラマンスペクトルを図8に示す。
スニチニブの多形体IIIのIRスペクトルは、3435±2cm-1、1670±2cm-1、1473±2cm-1、1294±2cm-1、1194±2cm-1、1146±2cm-1、786±2cm-1、663±2cm-1および617±2cm-1に特徴的なピークを示す。
スニチニブの多形体IIIのIRスペクトルを図9に示す。
多形体IIIの吸湿性は極めて低い。DMSGにおいて、相対湿度95%においても試料の重量増加は見られなかった。
さらに、多形体IIIは結晶内に溶媒分子を含まないという好ましい特徴を有する。
また本発明は、スニチニブの多形体IIIの製造方法に関し、該方法は以下の工程:
− 適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程
− 上記の溶液を冷却してスニチニブを結晶化させる工程
− 生じた析出物を除去する工程
− スニチニブの濃橙色の針状結晶が形成されるまで濾液を室温で静置する工程
または、以下の工程:
− 適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程
− 上記の溶液を冷却し、これにスニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する工程
− 結晶核を添加した溶液から多形体IIIの濃橙色の針状結晶を室温にて形成させる工程
を含む。
− 適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程
− 上記の溶液を冷却してスニチニブを結晶化させる工程
− 生じた析出物を除去する工程
− スニチニブの濃橙色の針状結晶が形成されるまで濾液を室温で静置する工程
または、以下の工程:
− 適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程
− 上記の溶液を冷却し、これにスニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する工程
− 結晶核を添加した溶液から多形体IIIの濃橙色の針状結晶を室温にて形成させる工程
を含む。
上記の製造方法は、好ましくは以下の工程:
− 任意の多形体もしくは非晶体、またはそれらの混合物として、好ましくは多形体IまたはIIとして存在するスニチニブを、適切な不活性溶媒に、好ましくは1種の有機溶媒または2種以上の有機溶媒からなる混合溶媒に懸濁してスニチニブの懸濁液を調製する工程
− 調製した懸濁液を加熱し、好ましくは溶媒または混合溶媒の還流温度に加熱し、必要であれば溶媒を追加して、透明の飽和溶液を得る工程
− 上記の溶液を冷却してスニチニブを析出させる工程
− 生じた析出物を除去する、好ましくは濾去する工程
− スニチニブの濃橙色の針状結晶が形成されるまで濾液を室温で静置する工程
または、以下の工程:
− 任意の多形体もしくは非晶体、またはそれらの混合物として、好ましくは多形体IまたはIIとして存在するスニチニブを、適切な不活性溶媒に、好ましくは1種の有機溶媒または2種以上の有機溶媒からなる混合溶媒に懸濁してスニチニブの懸濁液を調製する工程
− 調製した飽和懸濁液を加熱し、好ましくは溶媒または混合溶媒の還流温度に加熱し、必要であれば溶媒を追加して、透明の飽和溶液を得る工程
− 上記の溶液を冷却し、これにスニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する工程
− 結晶核を添加した溶液からスニチニブの多形体IIIの濃橙色の針状結晶を室温にて形成させる工程
を含む。
− 任意の多形体もしくは非晶体、またはそれらの混合物として、好ましくは多形体IまたはIIとして存在するスニチニブを、適切な不活性溶媒に、好ましくは1種の有機溶媒または2種以上の有機溶媒からなる混合溶媒に懸濁してスニチニブの懸濁液を調製する工程
− 調製した懸濁液を加熱し、好ましくは溶媒または混合溶媒の還流温度に加熱し、必要であれば溶媒を追加して、透明の飽和溶液を得る工程
− 上記の溶液を冷却してスニチニブを析出させる工程
− 生じた析出物を除去する、好ましくは濾去する工程
− スニチニブの濃橙色の針状結晶が形成されるまで濾液を室温で静置する工程
または、以下の工程:
− 任意の多形体もしくは非晶体、またはそれらの混合物として、好ましくは多形体IまたはIIとして存在するスニチニブを、適切な不活性溶媒に、好ましくは1種の有機溶媒または2種以上の有機溶媒からなる混合溶媒に懸濁してスニチニブの懸濁液を調製する工程
− 調製した飽和懸濁液を加熱し、好ましくは溶媒または混合溶媒の還流温度に加熱し、必要であれば溶媒を追加して、透明の飽和溶液を得る工程
− 上記の溶液を冷却し、これにスニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する工程
− 結晶核を添加した溶液からスニチニブの多形体IIIの濃橙色の針状結晶を室温にて形成させる工程
を含む。
上記したそれぞれの結晶化は、1種の適切な不活性溶媒中、または2種以上の適切な不活性溶媒からなる混合溶媒中で行う。適切な不活性溶媒としては、例えば水、脂肪族および芳香族炭化水素(好ましくはヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン)、脂肪族アルコール(好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール)、エーテル(好ましくはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはジメトキシエタン)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサン)、ケトン(好ましくはアセトン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン)、エステル(好ましくは酢酸エチル)、塩化炭化水素(好ましくはジクロロメタンまたはクロロホルム)、含窒素有機溶媒(好ましくはN−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル)などが挙げられる。アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン、およびトルエンが特に好ましい。
本発明におけるスニチニブの多形体IIIの製造方法の好ましい実施形態によれば、スニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する際の溶液の温度は、約40〜60℃、好ましくは約50℃である。この実施形態における不活性溶媒としては、ケトンが好ましく、特にメチルエチルケトンが好ましい。
3つの多形体の比較分析
図1、図2および図3が示すように、スニチニブの多形体I、IIおよびIIIは、XRPDパターンにより明確に識別することができる。
図4のDSCサーモグラムから、多形体Iの融点は約244℃であり、図5に示す多形体IIの融点(224℃)とは顕著に異なることがわかる。
図6のDSCサーモグラムには、約180℃に吸熱シグナルが見られ、これはスニチニブの多形体IIIの固体状態における形態が変化したことを示している。変化後の結晶体の融点は約226℃で、この値は多形体IIの融点に近い。これは、多形体IIIが吸熱過程を経て多形体IIに変化し得ることを示す証拠となる。上記で「約」を使用したのは、DSCサーモグラムの測定において、±4℃の範囲の不確実性が存在するためである。
図1、図2および図3が示すように、スニチニブの多形体I、IIおよびIIIは、XRPDパターンにより明確に識別することができる。
図4のDSCサーモグラムから、多形体Iの融点は約244℃であり、図5に示す多形体IIの融点(224℃)とは顕著に異なることがわかる。
図6のDSCサーモグラムには、約180℃に吸熱シグナルが見られ、これはスニチニブの多形体IIIの固体状態における形態が変化したことを示している。変化後の結晶体の融点は約226℃で、この値は多形体IIの融点に近い。これは、多形体IIIが吸熱過程を経て多形体IIに変化し得ることを示す証拠となる。上記で「約」を使用したのは、DSCサーモグラムの測定において、±4℃の範囲の不確実性が存在するためである。
スニチニブの3つの多形体の写真を図7に示す。スニチニブの多形体IIIが濃橙色の針状結晶であるのに対して、多形体IおよびIIは粉末として得られる。多形体IIは薄橙色で、多形体Iは黄色〜黄緑色である。またこの写真には、多形体Iの帯電性や付着性が示されており(この物質はガラス容器の内面を覆っている)、こういった特徴から、多形体Iは、例えば運搬、重量測定、加工または賦形剤との混合等を行う際の取り扱いが難しくなっている。
DMSGのデータが示すように、多形体Iの吸湿性はごくわずかであり、これは、明確に吸湿性を示す多形体IIに対して多形体Iが明らかに有利な点である。多形体IIIは吸湿性が全くない。
多形体Iの吸湿性はごくわずかであり、多形体IIは多形体Iの持つ不都合な帯電性を示さない。したがって、いずれの多形体にも何らかの有利な特性がある。例えば、これらの多形体を非経口用の医薬製剤に用いる場合には、液体として調製されることから、吸湿性は問題にならない。したがって、非経口用製剤の製造においては、多形体IIの方が多形体Iよりも有利である。一方、帯電性の問題は、例えば湿式造粒工程中または局所製剤の製造時に、適切な賦形剤を加えることによって克服することが可能である。従って、固形製剤または半固形製剤の製造においては、多形体Iの方が多形体IIより有利なことがある。
多形体IIIは、多形体IおよびIIの利点を合わせ持つため、本発明の好ましい実施形態である。
多形体Iの吸湿性はごくわずかであり、多形体IIは多形体Iの持つ不都合な帯電性を示さない。したがって、いずれの多形体にも何らかの有利な特性がある。例えば、これらの多形体を非経口用の医薬製剤に用いる場合には、液体として調製されることから、吸湿性は問題にならない。したがって、非経口用製剤の製造においては、多形体IIの方が多形体Iよりも有利である。一方、帯電性の問題は、例えば湿式造粒工程中または局所製剤の製造時に、適切な賦形剤を加えることによって克服することが可能である。従って、固形製剤または半固形製剤の製造においては、多形体Iの方が多形体IIより有利なことがある。
多形体IIIは、多形体IおよびIIの利点を合わせ持つため、本発明の好ましい実施形態である。
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
XRPDは、STOE透過回折装置STADE P(2003−10)を用い、X線源として銅のKα1線を使用して測定を行った。
SCXRDは以下の条件下で測定を行った。
回折計制御ソフトウェア: Bruker AXS APEX 2
回折測定装置 APEX2次元検出器システムを備えた
Siemens Smart3軸ゴニオメーター
回折測定法 データ収集方法APEX 2/COSMO
カイ(chi)±5°
コンピュータによるデータ整理 Bruker AXS APEX 2
経験的吸収補正 Bruker AXS APEX 2
コンピュータによる構造決定 Bruker AXS SHELTXTL
コンピュータによる構造精密化 Bruker AXS
SCXRDは以下の条件下で測定を行った。
回折計制御ソフトウェア: Bruker AXS APEX 2
回折測定装置 APEX2次元検出器システムを備えた
Siemens Smart3軸ゴニオメーター
回折測定法 データ収集方法APEX 2/COSMO
カイ(chi)±5°
コンピュータによるデータ整理 Bruker AXS APEX 2
経験的吸収補正 Bruker AXS APEX 2
コンピュータによる構造決定 Bruker AXS SHELTXTL
コンピュータによる構造精密化 Bruker AXS
ラマン分光測定は、Bruker IFS66ラマン分光計(FRA 106)を用いて行った。
DSCは、アルミニウム製密閉容器をセットしたDSC 204 Phoenix熱量計(NETZSCH Geratelabor社)を用いて、窒素雰囲気下(0.45バール)5℃/分の降温/昇温速度条件で行った。
IR分光測定は、Varian 3100 FT−IR分光計(Excalibur Series)を用いて、ATRサンプリング法により行った。
DMSGは、機種SPS11−100n(Projekt Messtechnik社)を用いて、25℃の一定温度のもと、0%RHで5時間および50%RHで2時間の湿度一定時間を設けながら、RHを5%/時の速度で変化させる条件で行った。
DSCは、アルミニウム製密閉容器をセットしたDSC 204 Phoenix熱量計(NETZSCH Geratelabor社)を用いて、窒素雰囲気下(0.45バール)5℃/分の降温/昇温速度条件で行った。
IR分光測定は、Varian 3100 FT−IR分光計(Excalibur Series)を用いて、ATRサンプリング法により行った。
DMSGは、機種SPS11−100n(Projekt Messtechnik社)を用いて、25℃の一定温度のもと、0%RHで5時間および50%RHで2時間の湿度一定時間を設けながら、RHを5%/時の速度で変化させる条件で行った。
実施例1:スニチニブの多形体IIの製造
EP1255752 B1の実施例35(代替の合成方法)の方法に従い、スニチニブを得た。スニチニブ0.25gをアセトン50mlと混合して加熱還流した。次いでトルエン5mlを加え、結晶性固体が析出するまで、250〜300mmHgの減圧下、45℃で溶媒を留去した。生成物を濾取して、冷却したトルエン2mlで洗浄し、室温で24時間乾燥させた。
EP1255752 B1の実施例35(代替の合成方法)の方法に従い、スニチニブを得た。スニチニブ0.25gをアセトン50mlと混合して加熱還流した。次いでトルエン5mlを加え、結晶性固体が析出するまで、250〜300mmHgの減圧下、45℃で溶媒を留去した。生成物を濾取して、冷却したトルエン2mlで洗浄し、室温で24時間乾燥させた。
実施例2:スニチニブの多形体IIIの製造
EP1255752 B1の実施例35(代替の合成方法)の方法に従い、スニチニブを得た。アセトンおよびトルエン(1:1 v/v)からなる混合溶媒を用いて、スニチニブの懸濁液を室温で調製した。この懸濁液を1時間加熱還流して、スニチニブを完全に溶解させた。この溶液を沸点以下まで冷却し、さらに氷と塩化ナトリウムとの混合物を寒剤として用い、外部から24時間冷却した。氷浴は交換しないまま、この混合物を室温まで戻した。室温で48時間静置してさらなる結晶化を進め、これにより生じた黄色の析出物を濾去した。得られた濃橙色の濾液を、濃橙色の針状結晶が形成されるまで、室温で静置した。得られた針状結晶を単離して、室温で24時間乾燥させた。
EP1255752 B1の実施例35(代替の合成方法)の方法に従い、スニチニブを得た。アセトンおよびトルエン(1:1 v/v)からなる混合溶媒を用いて、スニチニブの懸濁液を室温で調製した。この懸濁液を1時間加熱還流して、スニチニブを完全に溶解させた。この溶液を沸点以下まで冷却し、さらに氷と塩化ナトリウムとの混合物を寒剤として用い、外部から24時間冷却した。氷浴は交換しないまま、この混合物を室温まで戻した。室温で48時間静置してさらなる結晶化を進め、これにより生じた黄色の析出物を濾去した。得られた濃橙色の濾液を、濃橙色の針状結晶が形成されるまで、室温で静置した。得られた針状結晶を単離して、室温で24時間乾燥させた。
実施例3:スニチニブの多形体IIIの製造
スニチニブの多形体IIをアセトン中で還流し、飽和溶液を得た。溶液が熱い間に不溶物を濾去し、得られた透明な溶液に多形体IIIの結晶核を添加した。30〜40℃に調節された水浴を用いて溶媒の一部を減圧留去し、残留液を室温まで冷却した。析出物を濾取してアセトンで洗浄し、これを真空下で乾燥させることにより、結晶体IIIとして遊離塩基型のスニチニブを得た。
スニチニブの多形体IIをアセトン中で還流し、飽和溶液を得た。溶液が熱い間に不溶物を濾去し、得られた透明な溶液に多形体IIIの結晶核を添加した。30〜40℃に調節された水浴を用いて溶媒の一部を減圧留去し、残留液を室温まで冷却した。析出物を濾取してアセトンで洗浄し、これを真空下で乾燥させることにより、結晶体IIIとして遊離塩基型のスニチニブを得た。
実施例4:スニチニブの多形体IIIの製造
スニチニブの多形体II(塩基型)をメチルエチルケトン中で還流し(80℃)、飽和溶液(塩基約6.5gおよびメチルエチルケトン20ml)を得た。溶液が熱い間に不溶物を濾去し、得られた透明な溶液に多形体IIIの結晶核を添加した(約50℃)。30〜40℃に調節された水浴を用いて溶媒の一部を減圧留去し、残留液を室温まで冷却した。析出物を濾取してメチルエチルケトンで洗浄し、これを真空下で乾燥させることにより、結晶体IIIとして遊離塩基型のスニチニブを得た。
スニチニブの多形体II(塩基型)をメチルエチルケトン中で還流し(80℃)、飽和溶液(塩基約6.5gおよびメチルエチルケトン20ml)を得た。溶液が熱い間に不溶物を濾去し、得られた透明な溶液に多形体IIIの結晶核を添加した(約50℃)。30〜40℃に調節された水浴を用いて溶媒の一部を減圧留去し、残留液を室温まで冷却した。析出物を濾取してメチルエチルケトンで洗浄し、これを真空下で乾燥させることにより、結晶体IIIとして遊離塩基型のスニチニブを得た。
Claims (15)
- 粉末X線回折(XRPD)において回折角2θ=4.5±0.2°にピークを示すこと、または融点が244±4℃であることを特徴とするスニチニブの多形体I。
- XRPDにおいて回折角2θ=4.5±0.2°;9.1±0.2°;16.8±0.2°;および26.0±0.2°にピークを示すことを特徴とする請求項1に記載の多形体I。
- 図1のXRPDパターンを示すことを特徴とする先行する請求項のいずれか1項に記載の多形体I。
- XRPDにおいて回折角2θ=3.8±0.2°にピークを示すこと、または融点が224±4℃であることを特徴とするスニチニブの多形体II。
- XRPDにおいて回折角2θ=3.8±0.2°;9.0±0.2°;14.0±0.2°;18.1±0.2°;および20.5±0.2°にピークを示すことを特徴とする請求項4に記載の多形体II。
- 図2のXRPDパターンを示すことを特徴とする請求項4または5に記載の多形体II。
- 以下の工程:
− スニチニブを適切な不活性溶媒に溶解する工程、
− 得られた溶液を濃縮する工程、および
− 析出した結晶を回収する工程、
または、以下の工程:
− スニチニブの塩を適切な不活性溶媒に溶解する工程、
− 塩基を加える工程、および
− 析出した結晶を回収する工程
を含む、請求項4〜6のいずれか1項に記載のスニチニブの多形体IIの製造方法。 - XRPDにおいて回折角2θ=6.3±0.2°にピークを示すこと、または示差走査熱量測定(DSC)において180±4℃に吸熱シグナルを示すことを特徴とするスニチニブの多形体III。
- XRPDにおいて回折角2θ=6.3±0.2°;22.2±0.2°;および26.4±0.2°にピークを示すことを特徴とする請求項8に記載の多形体III。
- 図3のXRPDパターンを示すことを特徴とする請求項8または9に記載の多形体III。
- 以下の工程:
− 適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程、
− 上記の溶液を冷却してスニチニブを結晶化させる工程、
− 生じた析出物を除去する工程、および
− スニチニブの濃橙色の針状結晶が形成されるまで濾液を室温で静置する工程、
または、以下の工程:
− 適切な不活性溶媒を用いて、スニチニブの透明な飽和溶液を調製する工程、
− 上記の溶液を冷却し、これにスニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する工程、および
− 結晶核を添加した溶液から多形体IIIの濃橙色の針状結晶を室温にて形成させる工程
を含む、請求項8〜10のいずれか1項に記載のスニチニブの多形体IIIの製造方法。 - 前記不活性溶媒がケトン、好ましくはメチルエチルケトンである請求項11に記載の方法。
- スニチニブの多形体IIIの結晶核を添加する前に、前記溶液を約40〜60℃の温度範囲に冷却する請求項11または12に記載の方法。
- 医薬製剤の製造のための、請求項1〜3、4〜6および8〜10のいずれか1項に記載のスニチニブの多形体I、多形体IIおよび/または多形体IIIの使用。
- 請求項1〜3、4〜6および8〜10のいずれか1項に記載のスニチニブの多形体I、多形体IIおよび/または多形体IIIを含む医薬製剤。
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