CN103833733B - 一种替尼类药物新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,一方面涉及舒尼替尼的新晶型,所述舒尼替尼晶型为“基本上纯净的”晶型B或晶型C,另一方面涉及舒尼替尼L‑苹果酸盐的新晶型,所述舒尼替尼L‑苹果酸盐晶型为“基本上纯净的”晶型D;这些晶型是非吸湿的,有利于工业化生产中操作和/或制备制剂;本发明还提供了这些晶型的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种替尼类药物新晶型及其制备方法。
背景技术
舒尼替尼,其结构如式(I)所示,其L-苹果酸盐结构如式(II)所示:
可用于治疗晚期肾细胞癌等疾病。
药物多晶型是药品研发中的常见现象,是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、流动性、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同,这些性质的差异可以影响生产工艺,也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等产生不同的影响。
美国专利US6573293公开了舒尼替尼及其制备方法,美国申请US20030069298中公开了舒尼替尼的L-苹果酸盐及其晶型I、晶型II和这些晶型的制备方法,但是这些晶型存在一些缺陷,如吸湿、热力学不稳定;晶型I通过在乙腈浆液中制备,难以工业化大规模生产和得到高纯度产品。
因此,需要对舒尼替尼和/或其盐的结晶行为进行全面的考察,以得到满足生产工艺要求或制剂要求的更有效晶型。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供了舒尼替尼的基本上纯净的新晶型,这些新晶型包括舒尼替尼晶型B、晶型C;它们是稳定的,非吸湿的,有利于工业化操作和生产。
本发明第二方面提供了舒尼替尼L-苹果酸盐新晶型,其以基本上纯净的晶型D存在,该晶型是稳定的,非吸湿的;是一种有利于开发制剂的晶型。
本发明第三方面提供了所述新晶型的制备方法,所述制备方法可以把任意存在形式的舒尼替尼或其盐转变为另一种预期的存在形式的舒尼替尼或其盐,所述制备方法获得的晶型以基本上纯净的晶型存在。
术语定义
“晶型”是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和/或构象。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型,即其晶型的纯度至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少85%,或至少90%,或至少93%,或至少95%,或至少98%,或至少99%,或至少99.5%,或至少99.6%,或至少99.7%,或至少99.8%,或至少99.9%,或晶型中含有其它晶型,所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20%,或少于10%,或少于5%,或少于3%,或少于1%,或少于0.5%,或少于0.1%,或少于0.01%。
“基本上不含”一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20%,或少于10%,或少于5%,或少于4%,或少于3%,或少于2%,或少于1%,或少于0.5%,或少于0.1%,或少于0.01%。
X-射线粉末衍射“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少有50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少95%,或至少99%的峰显示在图中。
“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100%时,其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
“溶解溶剂”是指在该溶剂中,舒尼替尼或其盐的溶解度大于1克/升,大于2克/升,大于3克/升,大于4克/升,大于5克/升,大于6克/升,大于7克/升,大于8克/升,大于9克/升,大于10克/升,大于15克/升,大于20克/升,大于30克/升,大于40克/升,大于50克/升,大于60克/升,大于70克/升,大于80克/升,大于90克/升,或者大于100克/升。在一些实施例中,舒尼替尼或其盐在溶解溶剂中的溶解度大于其在不良溶剂中的溶解度。在某些实施例中,以在溶解溶剂中的溶解度为计算基础,舒尼替尼或其盐在溶解溶剂和不良溶剂中的溶解度相差大约10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,或者90%。在某些实施例中,舒尼替尼或其盐在溶解溶剂中的溶解度比在不良溶剂中的溶解度大约高10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,或者90%。
“不良溶剂”是指能够促进溶液过饱和和/或结晶化的溶剂。在一些实施例中,舒尼替尼或其盐在不良溶剂中的溶解度小于0.001克/升,小于0.1克/升,小于0.0克/升,小于0.3克/升,小于0.4克/升,小于0.5克/升,小于0.6克/升,小于0.7克/升,小于0.8克/升,小于1克/升,小于2克/升,小于3克/升,小于4克/升,小于5克/升,小于6克/升,小于7克/升,小于8克/升,小于9克/升,或小于10克/升。
“室温”是指温度在大约18℃-30℃,或大约20℃-25℃,或大约22℃。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时,“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
在本发明的上下文中,当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时,表示每一个数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。每当公开一个具有N值的数字时,任何具有N+/-1%,N+/-2%,N+/-3%,N+/-5%,N+/-7%,N+/-8%,N+/-10%,N+/-15%或N+/-20%值的数字会被明确地公开,其中“+/-”是指加或减。每当公开一个数值范围中的一个下限,RL,和一个上限,RU,时,任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确地公开。特别是,包含了该范围内的以下数值:R=RL+K*(RU-RL),其中K是一个按1%的增量增加的从1%到100%的变量;如:1%、2%、3%、4%、5%、50%、51%、52%...95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外,还特别包含了在此公开了的上述以两个R数字定义的数值范围。
在本发明的上下文中,X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
发明详述
第一方面,本发明提供了舒尼替尼的基本上纯净的晶型B、晶型C,它们是稳定的,非吸湿的,非常有利于工业化操作和生产。
基本上纯净的舒尼替尼晶型B,具有如下特性:其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.76度的位置有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.76、17.51和26.11度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.76、17.20、17.51和26.11度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为3.96、8.76、17.51、21.28、26.11和28.04度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为3.96、8.76、9.25、9.56、10.34、15.77、17.19、17.51、17.91、19.43、20.36、21.28、25.00、25.53、26.11、26.83和28.04度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为3.96、4.34、8.76、9.25、9.56、10.34、10.73、15.77、17.19、17.51、17.91、19.43、20.36、21.28、24.55、25.00、25.53、26.11、26.83、28.04、35.62和39.62度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为3.96、4.34、7.85、8.76、9.25、9.56、10.34、10.73、11.81、13.08、13.80、15.77、17.19、17.51、17.91、19.43、19.85、20.36、21.28、24.55、25.00、25.53、26.11、26.83、28.04、31.67、35.62、39.62和43.51度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.76度的位置有峰,并且此峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.76度的位置有峰,并且此峰的相对强度大于99%;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图2所示,其中衍射角2θ为8.76度的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图2所示,其中衍射角2θ为8.76度的峰的相对强度大于99%。
晶型B还可以用其它方式表征,例如,在一些实施例中,其差示扫描量热测定(DSC)在185℃-230℃处具有吸热峰;在一些实施例中,其吸热峰峰顶值大约在224.7℃。
基本上纯净的舒尼替尼晶型C,具有如下特性:其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为9.04度的位置有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为9.04度的位置有峰,并且此峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为9.04度的位置有峰,并且此峰的相对强度大于99%;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为9.04、25.95和27.01度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为9.04、16.88、25.95和27.01度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为9.04、16.60、16.88、25.95和27.01度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为4.55、7.60、9.04、16.88、16.60、18.31、25.95和27.01度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为4.55、7.17、7.60、9.04、10.28、11.69、14.39、15.18、16.60、16.88、18.31、19.12、20.38、21.80、23.01、23.80、25.95和27.01度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为4.02、4.55、7.17、7.60、9.04、10.28、11.69、14.39、13.00、13.71、15.18、16.60、16.88、18.31、19.12、20.38、21.80、23.01、23.80、25.95、27.01、29.46、32.94、34.50、42.31和44.37度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图3所示,其中衍射角2θ为9.04度的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图3所示,其中衍射角2θ为9.04度的峰的相对强度大于99%。
晶型C还可以用其他方式检测,例如,在一些实施例中,其DSC图在227℃-250℃处有吸热峰,在一些实施例中,其吸热峰峰顶值大约在241.5℃。
第二方面,本发明提供了舒尼替尼L-苹果酸盐的基本上纯净的晶型D,晶型D是稳定的,非吸湿的;是一种有利于开发制剂的晶型。
基本上纯净的舒尼替尼L-苹果酸盐晶型D,具有如下特性:其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为27.21度的位置有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为27.21度的位置有峰,并且此峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为27.21度的位置有峰,并且此峰的相对强度大于99%;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为27.21、14.92和22.55度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为27.21、14.92、9.29、22.55、12.27、7.75和23.94度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为27.21、14.92、9.29、22.55、12.27、7.75、23.94、3.13和6.11度的位置的一处或多处有峰;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图4所示,其中衍射角2θ为27.21度的峰的相对强度大于50%,或者大于60%,或者大于70%,或者大于80%,或者大于90%,或者大于99%;
在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图基本上如图4所示,其中衍射角2θ为27.21度的峰的相对强度大于99%。
舒尼替尼L-苹果酸盐晶型D还可以用其他方式表征:例如,在一些实施例中,其差示扫描量热测定(DSC)在40℃到120℃和155℃到175℃处具有吸热峰;在一些实施例中,在48℃到88℃处和160℃到175℃处具有吸热峰;在一些实施例中,其DSC吸热峰峰顶值在大约85.6℃和大约172℃处;在一些实施例中,其DSC基本上如图5所示;在一些实施例中,其红外光谱(IR)谱图包含的峰以厘米-1表示,在大约3903、3870、3854、3839、3822、3751、3735、3690、3676、3649、3421、3041、1868、1715、1674、1576、1541、1521、1477、1439、1386、1327、1262、1240、1199、1147、1096、1034、924、902、880、871、851、798、775、758、719、695、668、608、585、557、569、547、517、508、497、486、475、461、449、428、418、408。
本发明中,X-射线粉末衍射图检测条件为:Cu靶kα,波长在X-射线粉末衍射图中,纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度,横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ;DSC检测条件:氮气氛下,扫描速度10度/分钟,实验温度范围从室温到200℃;傅立叶变换红外光谱(IR)由Nicolet IS10光谱仪测定,溴化钾压片上表征,室内温度20℃。
所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差,而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别,所述实验误差或差别的数值可能是大约+/-1个单位,大约+/-0.8个单位,大约+/-0.5个单位,大约+/-0.3个单位或大约+/-0.1个单位,因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热图(DSC)有实验误差,在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,吸热峰的位置和峰值可能会略有差别,实验误差或差别的数值可能是大约+/-5个单位,大约+/-4个单位,大约+/-3个单位,大约+/-2个单位或大约+/-1个单位,因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型的红外光谱(IR),在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间,IR可能会存在实验误差,略有差别,实验误差或差别的数值可能是大约小于等于+/-4个单位到+/-8个单位,或者大约小于等于+/-1个单位,或者大约小于等于+/-0.5个单位,因此所给出的数值不能视为绝对的。
第三方面,本发明提供了所述新晶型的制备方法,所述制备方法可以把任意存在形式的舒尼替尼或其盐转变为另一种预期的存在形式的舒尼替尼或其盐,所述制备方法获得的舒尼替尼或其盐以基本上纯净的晶型存在。
舒尼替尼晶型B的制备方法包括:将包含任意形式的舒尼替尼溶于溶解溶剂,加入不良溶剂中,析出晶体,并收集晶体。
舒尼替尼晶型C的制备方法包括:将包含任意形式的舒尼替尼溶于溶解溶剂,将此含舒尼替尼的溶液加入到不良溶剂中,析出晶体,并收集晶体。
在一些实施例中,将舒尼替尼在一定温度下溶于溶解溶剂中,此温度可为环境温度至溶剂沸点温度的任意值;在一些实施例中,将舒尼替尼在溶解溶剂沸点温度下溶于溶解溶剂中。
在一些实施例中,析出晶体过程中,为了进一步提高析出晶体的质量或产率,还可连续性地降低体系温度或者梯度降温而降低体系温度。
所述环境温度是指溶解所处位置及其周围位置环境的温度。
所述连续性地降低体系温度是指直接地连续地降低体系温度至预定温度。
所述梯度降温是指降低体系温度至某一温度,维持此温度一段时间;然后降低体系温度至某一温度,维持一段时间;如此重复操作,直至体系达到目标温度。
所述溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈或其组合,所述不良溶剂包括丙酮、水、甲醇、乙醇或其组合。
在一些实施例中,将包含任意形式的舒尼替尼溶于溶解溶剂,当溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈或其组合,不良溶剂选自丙酮、水或其组合时,所得产物晶型为晶型B。在某些实施例中,将包含任意形式的舒尼替尼溶于溶解溶剂,当溶解溶剂为二甲基甲酰胺,不良溶剂为丙酮和水时,所得产物晶型为晶型B。
在另外一些实施例中,当溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈或其任意组合,不良溶剂选自丙酮、水、或其任意组合,将含舒尼替尼的溶液加入到不良溶剂中时,所得产物晶型为晶型C。
制备舒尼替尼L-苹果酸盐晶型D的方法包括:将任意形式的舒尼替尼L-苹果酸盐溶于溶解溶剂,然后喷雾干燥,收集所得固体。所述溶解溶剂选自极性溶剂;在某些实施例中,所述溶解溶剂选自二甲基亚砜、水或其组合。
在一些实施例中,喷雾干燥的进口温度为120℃到200℃,流速为1ml/min-50ml/min(毫升/分钟)。
舒尼替尼粗品可以按照已有公开的专利或者文献中报道的方法进行制备,比如非限制性地可以根据美国专利US6573293公开的方法制备。
所述基本上纯净的舒尼替尼晶型B、晶型C可以用于进一步制备舒尼替尼L-苹果酸盐,这些晶型在稳定性、流动性方面具有良好的性能,有利于储存和生产工艺中操作;所述基本上纯净的舒尼替尼晶型还可用于制备治疗肾细胞癌等疾病的药物。
所述基本上纯净的舒尼替尼L-苹果酸盐晶型D可以制备成口服药的各种固体剂型,包括胶囊,片剂等。在这些剂型中,活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合,如聚维酮,甘露醇,硬脂酸镁,羧甲基纤维素钠等。
附图说明
图1示实施例1所得舒尼替尼的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
图2示舒尼替尼晶型B的X-射线粉末衍射图。
图3示舒尼替尼晶型C的X-射线粉末衍射图。
图4示舒尼替尼L-苹果酸盐晶型D的X-射线粉末衍射图。
图5示舒尼替尼L-苹果酸盐晶型D的差示扫描量热谱图(DSC)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中,g表示克,ml表示毫升,min表示分钟。
实施例1
参照美国专利US6573293例80的方法,将75克N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺,51克5-氟-2-羟吲哚,20克四氢吡咯和750毫升乙醇加入到三口瓶中,在75℃下搅拌3小时(反应过程中有大量固体析出),降温至15℃-20℃并搅拌30分钟,过滤,300毫升乙醇洗涤,固体干燥,得到舒尼替尼粗品;取舒尼替尼粗品5克加入到25毫升乙醇中,75℃搅拌2小时,然后降温至15℃-20℃搅拌30分钟,过滤(过滤时滤过性较差),乙醇洗涤,得到的固体60℃真空干燥12小时,得到产品4.01克;检测分析晶型,如图1所示;见图1。
实施例2
取舒尼替尼5克,溶于50毫升二甲基甲酰胺,室温下滴加丙酮水溶液100毫升,搅拌2小时,过滤(滤过性较好),丙酮洗涤,收集固体,60℃真空干燥12小时,得到产品3.98克;检测分析为晶型B,见图2。
实施例3
取舒尼替尼5克,加热至50℃,溶于40毫升二甲基甲酰胺,趁热过滤,滤液降温至室温,滴加丙酮水溶液100毫升,连续性降温至0℃-10℃搅拌2小时,过滤,丙酮洗涤,收集固体,60℃真空干燥12小时,得到产品3.92克;检测分析为晶型B。
实施例4
取舒尼替尼5克,溶于50毫升二甲基甲酰胺,室温下滴加乙醇水溶液100毫升,析出固体,搅拌2小时,过滤(过滤时滤过性较好),乙醇洗涤,收集固体,60℃真空干燥12小时,得到产品3.99克,检测分析为晶型C,见图3。
实施例5
取舒尼替尼5克,溶于50毫升二甲基甲酰胺,室温下滴入到150毫升丙酮水溶液中,析出固体,搅拌2小时,过滤,丙酮洗涤,收集固体,60℃真空干燥12小时,得到产品4.00克,检测分析为晶型C。
实施例6
取舒尼替尼5克和L-苹果酸1.7克加入反应容器中,加入50毫升二甲基甲酰胺,升温至70℃搅拌1小时,降温至15℃-20℃,析出固体,过滤,丙酮洗涤,干燥,取所得产物2克,溶于100毫升水中,以进口温度180℃、流速40毫升/分喷雾干燥得到产品1.81克,检测分析为晶型D,其X-射线粉末衍射图见图4,其差示扫描量热图见图5。
实施例7
取2克舒尼替尼L-苹果酸盐,溶于100毫升水中,以进口温度150℃,流速5毫升/分喷雾干燥得到产品1.83克;检测分析数据,与例6中的晶型一致。
实施例8引湿性考察
按照现行中国药典的规定,设计实验,结果如下表1所示,晶型B、晶型C、晶型D引湿性极低。
表1:晶型引湿性考察结果
实施例9晶型D稳定性考察
实验方法:根据中国药典2010年版附录XIX C的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,对晶型D使用双层PE袋封口包装后进行加速实验,放置条件:40℃±2℃,相对湿度:75%±5%恒温恒湿箱;30℃±2℃,相对湿度:65%±5%恒温恒湿箱;放置时间:6个月;在1、2、3、6个月时分别考察外观、水分、晶型。
实验结果:在6个月的加速实验时间内,在不同时间点取样检测,具体水分含量如下表2所示,可以看出水分无增加趋势,含量小于0.5%。
表2:晶型D放置6个月水分变化情况
晶型D的外观无变化,均为黄白色粉末;晶型D的X-射线粉末衍射检测显示晶型没有变化。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。
Claims (12)
1.一种舒尼替尼晶型,所述晶型为晶型B或晶型C,
a)其中所述晶型B的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.96±0.2、4.34±0.2、8.76±0.2、10.34±0.2、15.77±0.2、17.51±0.2、19.43±0.2、21.28±0.2、26.11±0.2度的位置有峰;或
b)其中所述晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为4.55±0.2、7.60±0.2、9.04±0.2、16.60±0.2、16.88、18.31±0.2、25.95±0.2、27.01±0.2的位置有峰。
2.根据权利要求1所述的舒尼替尼晶型,所述晶型B的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.96±0.2、4.34±0.2、8.76±0.2、10.34±0.2、15.77±0.2、17.19±0.2、17.51±0.2、17.91±0.2、19.43±0.2、20.36±0.2、21.28±0.2、26.11±0.2度的位置有峰,其中衍射角2θ为8.76±0.2度的峰的相对强度大于50%。
3.根据权利要求1所述的舒尼替尼晶型,所述晶型B的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.96±0.2、4.34±0.2、8.76±0.2、9.25±0.2、9.56±0.2、10.34±0.2、15.77±0.2、17.19±0.2、17.51±0.2、17.91±0.2、19.43±0.2、20.36±0.2、21.28±0.2、25.00±0.2、25.53±0.2、26.11±0.2、26.83±0.2和28.04±0.2度的位置有峰,其中衍射角2θ为8.76±0.2度的峰的相对强度大于50%。
4.根据权利要求1所述的舒尼替尼晶型,所述晶型B的X-射线粉末衍射图中在2θ为3.96±0.2、4.34±0.2、8.76±0.2、9.25±0.2、9.56±0.2、10.34±0.2、10.73±0.2、15.77±0.2、17.19±0.2、17.51±0.2、17.91±0.2、19.43±0.2、20.36±0.2、21.28±0.2、24.55±0.2、25.00±0.2、25.53±0.2、26.11±0.2、26.83±0.2、28.04±0.2、35.62±0.2和39.62±0.2度的位置有峰,其中衍射角2θ为8.76±0.2度的峰的相对强度大于50%。
5.根据权利要求1所述的舒尼替尼晶型,所述晶型B的X-射线粉末衍射图如图2所示,其中衍射角2θ为8.76±0.2度的峰的相对强度大于50%。
6.根据权利要求1所述的舒尼替尼晶型,所述晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为4.55±0.2、7.17±0.2、7.60±0.2、9.04±0.2、10.28±0.2、14.39±0.2、16.60±0.2、16.88±0.2、18.31±0.2、20.38±0.2、25.9±0.25和27.01±0.2度的位置有峰,其中衍射角2θ为9.04±0.2度的峰的相对强度大于50%。
7.根据权利要求1所述的舒尼替尼晶型,所述晶型C的X-射线粉末衍射图中在2θ为4.55±0.2、7.17±0.2、7.60±0.2、9.04±0.2、10.28±0.2、11.69±0.2、14.39±0.2、15.18±0.2、16.60±0.2、16.88±0.2、18.31±0.2、19.12±0.2、20.38±0.2、21.80±0.2、23.01±0.2、23.80±0.2、25.95±0.2和27.01±0.2度的位置有峰,其中衍射角2θ为9.04±0.2度的峰的相对强度大于50%。
8.根据权利要求1所述的舒尼替尼晶型,所述晶型C的X-射线粉末衍射图如图3所示,其中衍射角2θ为9.04±0.2度的峰的相对强度大于50%。
9.权利要求1-5任一所述的舒尼替尼晶型B的制备方法,包含将舒尼替尼溶于溶解溶剂,加入不良溶剂,析出晶体,并收集晶体;其中所述溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈或其组合,所述不良溶剂包括丙酮、水或其组合。
10.根据权利要求9所述的舒尼替尼晶型B的制备方法,包含将舒尼替尼溶于溶解溶剂,加入不良溶剂,析出晶体,并收集晶体;其中所述溶解溶剂为二甲基乙酰胺,所述不良溶剂包括丙酮、水或其组合。
11.权利要求1、6-8任一所述的舒尼替尼晶型C的制备方法,将含舒尼替尼的溶液加入到不良溶剂中,析出晶体,并收集晶体;其中所述溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈或其组合,所述不良溶剂包括丙酮、水或其组合。
12.根据权利要求11所述的舒尼替尼晶型C的制备方法,将含舒尼替尼的溶液加入到不良溶剂中,析出晶体,并收集晶体;其中所述溶解溶剂为二甲基甲酰胺,所述不良溶剂包括丙酮、水或其组合。
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