EA020067B1 - Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения - Google Patents

Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения Download PDF

Info

Publication number
EA020067B1
EA020067B1 EA201001243A EA201001243A EA020067B1 EA 020067 B1 EA020067 B1 EA 020067B1 EA 201001243 A EA201001243 A EA 201001243A EA 201001243 A EA201001243 A EA 201001243A EA 020067 B1 EA020067 B1 EA 020067B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sunitinib
polymorphic form
form iii
solution
polymorphic
Prior art date
Application number
EA201001243A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001243A1 (ru
Inventor
Несрин Мохамад
Роланд Бёзе
Рюдигер Латц
Ханс-Гюнтер Штригель
Original Assignee
Рациофарм Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рациофарм Гмбх filed Critical Рациофарм Гмбх
Publication of EA201001243A1 publication Critical patent/EA201001243A1/ru
Publication of EA020067B1 publication Critical patent/EA020067B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Abstract

В патенте описана новая полиморфная форма III Сунитиниба и способ её получения.

Description

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме Сунитиниба, обладающего химическим названием Н-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид, и к способу её получения.
Уровень техники и предпосылки создания изобретения
Сунитиниб, продающийся под торговым названием Сутент® фирмой Рй/ег Рйагша, является ингибитором рецепторной тирозинкиназы, который используют для лечения нарушений, таких как почечноклеточная карцинома (КСС) и желудочно-кишечная стромальная опухоль (ΟΙ8Τ). Его активность основана на ингибировании клеточных сигналов путем направленного воздействия на множество рецепторных тирозинкиназ, включая рецепторы тромбоцитарного фактора роста и рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста. Поскольку оба типа рецепторов участвуют в ангиогенезе опухолей и пролиферации опухолевых клеток, одновременное ингибирование этих мишеней приводит к уменьшению васкуляризации опухолей и к гибели раковых клеток. Эти эффекты приводят к наблюдающемуся в результате такого воздействия уменьшению величины почечноклеточной карциномы и желудочно-кишечной стромальной опухоли соответственно.
Сунитиниб и его фармацевтическое воздействие на нарушения, такие как рак, описаны в ЕР 1255752. Другие случаи применения Сунитиниба и его солей в медицине, в частности, описаны в ЕР 1255536 и \\Ό 03/035009.
В ЕР 1255752 раскрыт Сунитиниб и два способа его получения. По приведенным данным Сунитиниб получают в виде желто-зеленого твердого вещества и в виде оранжевого твердого вещества соответственно. Однако при повторении этих способов оказалось невозможным получение желто-зеленого твердого вещества. Соответственно, Сунитиниб может быть получен только вторым способом.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новой полиморфной форме Н-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида (Сунитиниб) и к способу её получения. Сунитиниб обладает следующей химической структурой:
Настоящее изобретение относится к полиморфной форме ΙΙΙ Сунитиниба, которая не гигроскопична и не обладает недостатками других полиморфных форм (I, II) Сунитиниба и тем самым объединяет их преимущества.
Аббревиатуры:
А - ангстрем
О8С - дифференциальная сканирующая калориметрия;
ΌΜ8Ο - методика динамического сорбционного гравиметрического определения влажности;
ИК - инфракрасный;
КН - относительная влажность;
КТ - комнатная температура;
8СХКО - рентгенография монокристалла;
ΧΚΡΌ - порошковая рентгенография.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - диаграмма ΧΚΡΌ Сунитиниба в полиморфной форме III;
фиг. 2 - диаграмма О8С Сунитиниба в полиморфной форме III;
фиг. 3 - фотографии Сунитиниба в полиморфных формах I, II и III;
фиг. 4 - Спектры комбинационного рассеяния Сунитиниба в полиморфных формах I, II и III; фиг. 5 - ИК-спектры Сунитиниба в полиморфных формах I, II и III.
Подробное описание изобретения
Полиморфная форма III Сунитиниба.
Настоящее изобретение относится к полиморфной форме III Сунитиниба.
Эта кристаллическая форма обладает следующими характеристиками: кристаллографическая система: моноклинная;
пространственная группа: Р 2ι/η;
параметры элементарной ячейки:
а = 4,97560(10) А;
Ь = 28,1365(6) А;
с= 14,5880(3) А;
β = 93,5130(10)°;
объем ячейки V: 2038,42(7) А3;
количество молекул в элементарной ячейке: 4.
Полиморфная форма III Сунитиниба характеризуется диаграммой ΧΚΡΌ, содержащей характери
- 1 020067 стический пик при 6,3±0,2 градусах 2-тета, в частности пики при 6,3±0,2; 22,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2тета.
Кроме того, полиморфную форму III Сунитиниба можно охарактеризовать диаграммой ΧΚΡΌ с пиками при 6,3±0,2; 14,0±0,2; 15,4±0,2, 18,9±0,2, 19,3±0,2; 22,2± 0,2; 24,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2-тета.
Диаграмма ΧΚΡΌ полиморфной формы III Сунитиниба приведена на фиг. 1.
Полиморфная форма III Сунитиниба характеризуется спектром комбинационного рассеяния, содержащим характеристические пики при 1674±2 см-1, 1569±2 см-1, 1414±2 см-1, 1327±2 см-1, 1297±2 см-1, 1259±2 см-1, 1030±2 см-1 и 666±2 см-1.
Спектр комбинационного рассеяния полиморфной формы III Сунитиниба приведен на фиг. 4.
Полиморфная форма III Сунитиниба характеризуется ИК-спектром, содержащим характеристические пики при 3435±2 см-1, 1670±2 см-1, 1473±2 см-1, 1294±2 см-1, 1194±2 см-1, 1146±2 см-1, 786±2 см-1, 663±2 см-1, 617±2-1 см.
ИК-спектр полиморфной формы III Сунитиниба приведен на фиг. 5.
Полиморфная форма III обладает очень низкой гигроскопичностью. По данным ΌΜ86 увеличение массы образца не происходит даже при относительной влажности равной 95%.
Полиморфная форма III предпочтительно дополнительно характеризуется отсутствием каких-либо молекул растворителя в кристалле.
Настоящее изобретение также относится к способу получения полиморфной формы III Сунитиниба, включающему стадии:
приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;
охлаждения раствора и предоставления Сунитинибу возможности кристаллизоваться;
удаления полученного осадка;
выдерживания фильтрата при комнатной температуре, пока Сунитиниб не закристаллизуется в форме темно-оранжевых иголок;
или альтернативно:
приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;
охлаждения раствора и внесения в него затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунитиниба;
предоставления полиморфной форме III возможности кристаллизоваться из раствора, содержащего затравку, при комнатной температуре в форме темно-оранжевых иголок.
Способ предпочтительно включает стадии:
приготовления суспензии Сунитиниба путем суспендирования Сунитиниба, находящегося в любой полиморфной или аморфной форме или в виде их смесей, предпочтительно в своей полиморфной форме I или II, в подходящем инертном растворителе, предпочтительно в органическом растворителе или в смеси двух или более органических растворителей;
нагревания суспензии, предпочтительно до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно с добавлением дополнительного количества растворителя, до образования прозрачного и насыщенного раствора;
охлаждения раствора и предоставления Сунитинибу возможности осадиться;
удаления полученного осадка, предпочтительно фильтрованием; выдерживания фильтрата при комнатной температуре, пока Сунитиниб не закристаллизуется в форме темно-оранжевых иголок;
или альтернативно:
приготовления суспензии Сунитиниба путем суспендирования Сунитиниба, находящегося в любой полиморфной или аморфной форме или их смесей, предпочтительно в своей полиморфной форме I или II в подходящем инертном растворителе, предпочтительно в органическом растворителе или в смеси двух или более органических растворителей;
нагревания насыщенной суспензии, предпочтительно до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, необязательно путем добавления дополнительного количества растворителя, до образования прозрачного и насыщенного раствора;
охлаждения раствора и внесения в него затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунитиниба;
предоставления полиморфной форме III Сунитиниба возможности кристаллизоваться из раствора, содержащего затравку, при комнатной температуре в форме темно-оранжевых иголок.
Описанные выше операции кристаллизации проводят в подходящих инертных растворителях или в смесях двух или более подходящих инертных растворителей. Примерами таких подходящих инертных растворителей являются вода, алифатические и ароматические углеводороды (предпочтительно гексан, бензол, толуол или ксилол), алифатические спирты (предпочтительно метанол, этанол, пропанол, изопропанол), простые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или диметокси
- 2 020067 этан), циклические простые эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), кетоны (предпочтительно ацетон, метилизобутилкетон или метилэтилкетон), сложные эфиры (предпочтительно этилацетат), хлорированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан или хлороформ) или азотсодержащие органические растворители (предпочтительно Ν-метилпирролидон, диметилформамид или ацетонитрил). Кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон, а также толуол являются особенно предпочтительными.
В предпочтительном варианте осуществления способа получения полиморфной формы III Сунитиниба, предлагаемого в настоящем изобретении, внесение в раствор затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунитиниба проводят при температуре раствора, равной от примерно 40 до примерно 60°С, предпочтительно примерно 50°С. В этом варианте осуществления предпочтительными инертными растворителями являются кетоны, в особенности метилэтилкетон.
Сравнительный анализ трех полиморфных форм.
На фиг. 1 показано, что полиморфную форму III Сунитиниба можно надежно идентифицировать по её диаграмме ΧΚΡΌ.
Термограмма Э8С. приведенная на фиг. 2, содержит эндотермический сигнал примерно при 180°С, указывающий на происходящее в твердом состоянии изменение состояния полиморфной формы III Сунитиниба. Образовавшаяся форма обладает температурой плавления, равной примерно 226°С, которая близка к значению, обнаруживаемому для полиморфной формы II. Это свидетельствует о том, что полиморфную форму III можно превратить в полиморфную форму II посредством эндотермического процесса. Использованный выше термин примерно указывает на тот факт, что при измерениях для построения термограмм Э8С имеется неопределенность, составляющая порядка± 4°С.
Фотографии трех полиморфных форм Сунитиниба приведены на фиг. 3. Полиморфная форма III Сунитиниба представляет собой темно-оранжевые кристаллы игольчатой формы, тогда как полиморфные формы I и II получаются в виде порошков.
Полиморфная форма III совсем не гигроскопична.
Полиморфная форма III сочетает преимущества полиморфных форм I и II и поэтому представляет собой настоящее изобретение.
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не предназначены для наложения ограничений.
Примеры
ΧΚΡΌ снимали на дифрактометре 8ΤΘΕ 8ΤΑΌΕ Р (2003-10) в режиме пропускания с использованием полосы Си Καί в качестве источника излучения.
8СХКЭ снимали при следующих условиях:
программное обеспечение, управляющее дифрактометром: Вгикег ЛХ8 ΑΡΕΧ 2;
измерительное устройство: дифрактометратрехосный гониометр 81ешеп8 8шаг1 с двумерным детектором ΑΡΕΧ;
методика проведения измерений с помощью дифрактометра: система накопления данных ΑΡΕΧ 2/СО8МО сЬ1± 5°;
компьютерная обработка данных: Вгикег ΑΧ8 ΑΡΕΧ 2;
эмпирическая поправка на поглощение: Вгикег ΑΧ8 ΑΡΕΧ 2; компьютерный расчет структуры: Вгикег ΑΧ8 8ΗΕΕΤΧΤΕ;
компьютерное уточнение структуры: Вгикег ΑΧ8.
Исследования спектров комбинационного рассеяния проводили на спектрометре комбинационного рассеяния Вгикег Ш866 (ЕКЛ 106).
Исследования с помощью Э8С проводили посредством калориметра Э8С 204 Рйоешх (ΝΕΤΖ8ί.Ή Сега1е1аЬог ОшЬН) с использованием алюминиевых тиглей в атмосфере Ν2 (0,45 бар) при скорости охлаждения/нагревания, равной 5°С/мин.
Исследования с помощью ИК-спектроскопии проводили с помощью инфракрасного Фурье-ИК спектрометра Уапап 3100 ΕΤ-IК-8ρесί^отеΐе^ (БхсакЬиг 8епе5) с использованием методики отбора проб ΑΤΚ.
Исследования с помощью ΌΜ8Ο проводили на приборе 8Р811-100п (Рго|ек( Мекйесйшк) при постоянной температуре, равной 25°С, и изменении КН, равной 5%/ч, включая условия постоянной влажности в течение 5 ч при 0% КН и в течение 2 ч при 50% КН.
Пример 1. Получение полиморфной формы II Сунитиниба.
Сунитиниб получали в соответствии с примером 35 (альтернативный синтез) в ЕР 1255752 В1. 0,25 г Сунитиниба смешивали с 50 мл ацетона и кипятили с обратным холодильником. Затем добавляли 5 мл толуола. Растворитель удаляли при 45°С при пониженном давлении, равном от 250 до 300 мм рт. ст., пока не происходило осаждение кристаллического твердого вещества. Продукт собирали фильтрованием, промывали с помощью 2 мл холодного толуола и сушили в течение 24 ч при комнатной температуре.
Пример 2. Получение полиморфной формы III Сунитиниба.
Сунитиниб получали в соответствии с примером 35 (альтернативный синтез) в ЕР 1255752 В1. Суспензию Сунитиниба готовили в смеси ацетона с толуолом (1:1 об./об.) при комнатной температуре (КТ).
- 3 020067
Суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, что приводило к полному растворению Сунитиниба. Раствору давали охладиться до температуры, меньшей температуры кипения, и затем дополнительно охлаждали снаружи смесью льда с хлоридом натрия в течение 24 ч. Баню со льдом не удаляли и смеси давали нагреться до КТ. Последующая кристаллизация при КТ в течение 48 ч приводила к образованию желтого осадка, который удаляли фильтрованием. Темно-оранжевый фильтрат выдерживали при КТ до образования темно-оранжевых иголок. Их отделяли и сушили в течение 24 ч при КТ.
Пример 3. Получение полиморфной формы III Сунитиниба.
Форму II Сунитиниба кипятили с обратным холодильником в ацетоне и получали насыщенный раствор. Нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывали в горячем состоянии и в прозрачный раствор вносили затравку формы III. Растворитель частично выпаривали в вакууме на водяной бане при температуре 30-40°С и оставшийся раствор охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали ацетоном и сушили в вакууме и получали свободное основание Сунитиниба в виде кристаллической формы III.
Пример 4. Получение полиморфной формы III Сунитиниба.
Свободное основание Сунитиниба в форме II кипятили с обратным холодильником (80°С) в метилэтилкетоне и получали насыщенный раствор (примерно 6,5 г основания и 20 мл метилэтилкетона). Нерастворившиеся твердые вещества отфильтровывали в горячем состоянии и в прозрачный раствор вносили затравку формы III (примерно 50°С). Растворитель частично выпаривали в вакууме на водяной бане при температуре 30-40°С и оставшийся раствор охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали метилэтилкетоном и сушили в вакууме и получали свободное основание Сунитиниба в виде кристаллической формы III.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Полиморфная форма III Сунитиниба, характеризующаяся пиками на ΧΚΡΌ диаграмме при 6,3±0,2; 22,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2-тета.
  2. 2. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся следующими характеристиками: кристаллографическая система: моноклинная;
    пространственная группа: Р 21/п;
    параметры элементарной ячейки:
    а = 4,97560(10) А;
    Ь = 28,1365(6) А;
    с= 14,5880(3) А;
    β = 93,5130(10)°;
    объем ячейки V: 2038,42(7) А3;
    количество молекул в элементарной ячейке: 4.
  3. 3. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся диаграммой ΧΚΡΌ, приведенной на фиг. 3.
  4. 4. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся диаграммой ΧΚΡΌ, которая имеет характеристические пики при 6,3±0,2; 14,0±0,2; 15,4±0,2, 18,9±0,2, 19,3±0,2; 22,2±0,2; 24,2±0,2 и 26,4±0,2 градусах 2-тета.
  5. 5. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся спектром комбинационного рассеяния, содержащим характеристические пики при 1674±2 см-1, 1569±2 см-1, 1414±2 см-1, 1327±2 см-1, 1297±2 см-1, 1259±2 см-1, 1030±2 см-1 и 666±2 см-1.
  6. 6. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся спектром комбинационного рассеяния, приведенным на фиг. 4.
  7. 7. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся ИК-спектром, содержащим характеристические пики при 3435±2 см-1, 1670±2 см-1, 1473±2 см-1, 1294±2 см-1, 1194±2 см-1, 1146±2 см-1, 786±2 см-1, 663±2 см-1, 617±2 см-1.
  8. 8. Полиморфная форма III Сунитиниба по п.1, характеризующаяся ИК-спектром, приведенным на фиг. 5.
  9. 9. Способ получения полиморфной формы III Сунитиниба по п.1, включающий стадии: приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;
    охлаждения раствора и предоставления Сунитинибу возможности кристаллизоваться;
    удаления полученного осадка;
    выдерживания фильтрата при комнатной температуре, пока Сунитиниб не закристаллизуется в форме темно-оранжевых иголок;
    или альтернативно:
    приготовления прозрачного насыщенного раствора Сунитиниба в подходящем инертном растворителе при нагревании;
    охлаждения раствора и внесения в него затравочных кристаллов полиморфной формы III Сунити
    - 4 020067 ниба;
    предоставления полиморфной форме III возможности кристаллизоваться из раствора, содержащего затравку, при комнатной температуре в форме темно-оранжевых иголок.
  10. 10. Способ по п.9, в котором инертным растворителем является кетон, предпочтительно метилэтилкетон.
  11. 11. Способ по п.9 или 10, в котором раствор охлаждают до температуры в диапазоне от примерно 40 до примерно 60°С и затем в него вносят затравочные кристаллы полиморфной формы III Сунитиниба.
  12. 12. Применение полиморфной формы III Сунитиниба по п.1 для приготовления фармацевтического препарата, ингибирующего рецепторную тирозинкиназу.
  13. 13. Фармацевтический препарат для ингибирования рецепторной тирозинкиназы, содержащий полиморфную форму III Сунитиниба по п.1.
EA201001243A 2008-03-06 2009-03-05 Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения EA020067B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08004143A EP2098521A1 (en) 2008-03-06 2008-03-06 Crystal forms of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrolle-3-carboxamide and methods for their prepparation
PCT/EP2009/001568 WO2009109388A1 (en) 2008-03-06 2009-03-05 Crystal forms of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide and methods for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001243A1 EA201001243A1 (ru) 2011-04-29
EA020067B1 true EA020067B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=39590734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001243A EA020067B1 (ru) 2008-03-06 2009-03-05 Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20110034703A1 (ru)
EP (3) EP2098521A1 (ru)
JP (1) JP2011513349A (ru)
KR (1) KR101604501B1 (ru)
CN (1) CN101965342B (ru)
AU (1) AU2009221458A1 (ru)
CA (1) CA2714441A1 (ru)
EA (1) EA020067B1 (ru)
ES (1) ES2478821T3 (ru)
IL (1) IL207984A (ru)
PL (1) PL2247585T3 (ru)
PT (1) PT2247585E (ru)
SI (1) SI2247585T1 (ru)
WO (1) WO2009109388A1 (ru)
ZA (1) ZA201005796B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2567535C1 (ru) * 2014-10-01 2015-11-10 Олег Ростиславович Михайлов КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009067686A2 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Sunitinib hemi-l-malate, polymorphs and preparation thereof, polymorphs of racemic sunitinib malate, compositins containing sunitinib base and malic acid and preparation thereof
EP2280960A1 (en) * 2008-04-16 2011-02-09 Natco Pharma Limited Novel polymorphic forms of sunitinib base
EP2313371B1 (en) 2008-06-13 2012-08-15 Medichem, S.A. Process for preparing a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
AU2009286520A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Generics [Uk] Limited Crystalline form of sunitinib and processes for its preparation
JP2012500838A (ja) * 2008-08-25 2012-01-12 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド スニチニブの新規な多形およびその調製方法
CA2788709A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline forms of l-malic acid salt of sunitinib
WO2011100325A2 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Sicor Inc. Polymorphs of sunitinib salts
WO2013188283A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-19 Bayer Healthcare Llc Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing sunitinib
CN103833733B (zh) * 2012-11-21 2017-08-25 广东东阳光药业有限公司 一种替尼类药物新晶型
PT3039424T (pt) 2013-08-28 2020-09-03 Crown Bioscience Inc Taicang Assinaturas de expressão genética que permitem prever a resposta de um sujeito a um inibidor multiquinase e métodos de utilização do mesmo
CN106884206A (zh) * 2017-03-17 2017-06-23 青岛大学 一种有机非线性光学晶体用籽晶的生长方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060814A2 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2003070725A2 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1255536T3 (da) 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
EP3168218B1 (en) * 2001-08-15 2018-11-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060814A2 (en) * 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2003070725A2 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Process for preparing indolinone derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MANLEY JERAD M ET AL.: "Early amidation approach to 3-[(4-amido)pyrrol-2-yl]-2-indolinones." THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY 8 AUG 2003, vol. 68, no. 16, 8 August 2003 (2003-08-08), pages 6447-6450, XP007905198 ISSN: 0022-3263 * IR spectra * the whole document *
WANG ET AL.: "Synthesis of [F]SU11248, a new potential PET tracer for imaging cancer tyrosine kinase" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 15, no. 19, 1 October 2005 (2005-10-01), pages 4380-4384, XP005038914 ISSN: 0960-894X page 4383 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2567535C1 (ru) * 2014-10-01 2015-11-10 Олег Ростиславович Михайлов КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ

Also Published As

Publication number Publication date
EA201001243A1 (ru) 2011-04-29
WO2009109388A8 (en) 2010-10-07
CA2714441A1 (en) 2009-09-11
US20110034703A1 (en) 2011-02-10
KR101604501B1 (ko) 2016-03-17
WO2009109388A1 (en) 2009-09-11
ES2478821T3 (es) 2014-07-23
SI2247585T1 (sl) 2014-08-29
EP2247585B1 (en) 2014-04-30
PL2247585T3 (pl) 2014-09-30
CN101965342B (zh) 2014-07-30
EP2604603A1 (en) 2013-06-19
EP2247585A1 (en) 2010-11-10
IL207984A (en) 2016-07-31
EP2098521A1 (en) 2009-09-09
CN101965342A (zh) 2011-02-02
KR20100125300A (ko) 2010-11-30
IL207984A0 (en) 2010-12-30
PT2247585E (pt) 2014-07-17
AU2009221458A1 (en) 2009-09-11
ZA201005796B (en) 2011-04-28
JP2011513349A (ja) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020067B1 (ru) Полиморфная форма iii n-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1н-пиррол-3-карбоксамида и способ её получения
AU2009315614B2 (en) New crystal form of sunitinib malate
US20090048327A1 (en) Polymorphs of Pyrrole Substituted 2-Indolinone Protein Kinase Inhibitors
EA016592B1 (ru) Трициклические производные изохинолина для лечения ожирения
US9884856B2 (en) Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof
CA2709083A1 (en) Polymorphic forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone
AU2011210327A1 (en) Crystalline forms of L-malic acid salt of sunitinib
EA028171B1 (ru) Способ получения высокочистой калиевой соли азилсартана медоксомила
AU2004215407B2 (en) Polymorphs of pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
JP2020536944A (ja) ３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態
US9365559B2 (en) Crystal form of Dabrafenib and preparation method of use thereof
CN108430987B (zh) Pi3k抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
EA031526B1 (ru) Новая соль 3-[(3-{[4-(4-морфолинилметил)-1h-пиррол-2-ил]метилен}-2-оксо-2,3-дигидро-1h-индол-5-ил)метил]-1,3-тиазолидин-2,4-диона, ее получение и содержащие ее композиции
CN111601793B (zh) 苯并二环烷烃衍生物的药学上可接受的盐及其多晶型物及其应用
CN108752318B (zh) 一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM