CN101965342B - N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺的晶型及其制备方法 - Google Patents
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3h-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺的晶型及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及舒尼替尼的新晶型以及它们的制备方法
Description
技术领域
本发明涉及舒尼替尼(Sunitinib)(化学名称为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)的新晶型,及其制备方法。
发明背景
舒尼替尼,以商品名 由Pfizer Pharma销售,是一种受体酪氨酸激酶抑制剂,用来治疗如肾细胞癌(RCC)和胃肠道间质瘤(GIST)的疾病。其活性依赖于通过靶向多种受体酪氨酸激酶来抑制细胞信号传输,受体酪氨酸激酶包括血小板衍生的生长因子受体和血管内皮的生长因子受体。由于这两种受体都涉及肿瘤血管发生和肿瘤细胞增殖,同时抑制这些目标引起了肿瘤血管形成减少和癌细胞死亡。这些作用分别导致了最终观察到的肾细胞癌和胃肠道间质瘤的缩小。
舒尼替尼及其对病症如癌的治疗作用记载于EP 1255752中。舒尼替尼及其盐的其他医疗用途特别可以从EP 1255536和WO 03/035009获知。
EP 1255752公开了舒尼替尼及其两种制备方法。根据这些,得到的舒尼替尼分别为黄绿色固体以及橙色固体。但是,当重复这些方法时,不能得到黄绿色的固体。根据第二种方法,可以得到舒尼替尼。
发明内容
本发明涉及N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(舒尼替尼)的新的多晶形,及其制备方法。舒尼替尼的化学结构如下:
可以得到呈黄色至黄绿色的粉末的舒尼替尼,展现出非常低的吸湿性。在下文中,舒尼替尼的这种晶型会被称为“多晶型形式I”或“多晶型I”。这种粉末是细颗粒的,很难通过过滤收集的,高静电性的,并倾向于牢固地粘附至各种表面。
此外,本发明提供了舒尼替尼的多晶型形式II,其不表现出多晶型形式I的缺点,但吸湿性略微更高。
第三,本发明提供了舒尼替尼的多晶型形式III,其不是吸湿性的,并且不表现出多晶型形式I的缺点,因此结合了多晶型I和II的优点。
缩写
埃
DSC 差示扫描量热法
DMSG 动态吸湿重量分析法(dynamic moisture sorption gravimetry)
IR 红外
RH 相对湿度
RT 室温
SCXRD 单晶X射线衍射
XRPD X射线粉末衍射
附图说明
图1:多晶型形式I的舒尼替尼的XRPD图
图2:多晶型形式II的舒尼替尼的XRPD图
图3:多晶型形式III的舒尼替尼的XRPD图
图4:多晶型形式I的舒尼替尼的DSC图
图5:多晶型形式II的舒尼替尼的DSC图
图6:多晶型形式III的舒尼替尼的DSC图
图7:多晶型形式I、II和III的舒尼替尼的照片
图8:多晶型形式I、II和III的舒尼替尼的拉曼光谱
图9:多晶型形式I、II和III的IR光谱
发明详述
舒尼替尼的多晶型I
本发明的第一实施方式涉及如上所述的黄色至黄绿色的固体,其在下文中会称为舒尼替尼的多晶型I。其特征在于XRPD图具有在4.5±0.2度2θ处的特征峰,特别是具有在4.5±0.2;9.1±0.2;16.8±0.2和26.0±0.2度2θ处的峰。
此外,舒尼替尼的多晶型I的特征可以为这样的XRPD图,其具有在4.5±0.2;9.1±0.2;15.2±0.2;16.8±0.2;18.3±0.2;20.4±0.2;21.8±0.2;22.9±0.2和26.0±0.2度2θ处的峰。
舒尼替尼的多晶型I的XRPD图示于图1中。
舒尼替尼的多晶型I显示的拉曼光谱具有在2927±2cm-1、1679±2cm-1、1585±2cm-1、1437±2cm-1、1334±2cm-1、1278±2cm-1和670±2cm-1处的特征峰。
舒尼替尼的多晶型I的拉曼光谱示于图8中。
舒尼替尼的多晶型I显示的IR光谱具有在2969±2cm-1、1479±2cm-1、1330±2cm-1、1189±2cm-1、797±2cm-1、667±2cm-1和609±2cm-1处的特征峰。
舒尼替尼的多晶型I的IR光谱示于图9中。
舒尼替尼的多晶型I显示出低吸湿性。DMSG表明吸湿最大为样品重量的约1%。
出人意料的是,通过从不同的溶剂以及两种或更多种溶剂的混合物中结晶和/或重结晶舒尼替尼,发现了其它新的多晶形。虽然舒尼替尼的多晶型I显示了低的吸湿性,但是它具有以下的不利性质,如:极细的颗粒度(particularity)和糟糕的滤过性,对各种表面的粘性以及静电性质,这妨碍了工业可加工性,包括研发盖仑制剂(galenical formulation)。在舒尼替尼的其它的新的多晶型的处理过程中,没有遇到上述在滤过性、静电性和粘性方 面的问题。
舒尼替尼的多晶型II
本发明的第二个方面涉及舒尼替尼的多晶型II。该晶型具有下列特征:
·晶系 三斜
·空间群 P-1
·晶胞参数(cell metrics)
α=79±1°
β=81±1°
γ=89±1°
·晶胞体积V
·每单位晶胞的分子数 8
舒尼替尼的多晶型II的特征在于,XRPD图具有在3.8±0.2度2θ处的特征峰,特别具有在3.8±0.2;9.0±0.2;14.0±0.2;18.1±0.2和20.5±0.2度2θ处的峰。
此外,舒尼替尼的多晶型II的特征为可以为这样的XRPD图,其具有在3.8±0.2;9.0±0.2;14.0±0.2;18.1±0.2;20.5±0.2;26.6±0.5和27.5±0.6度2θ处的峰。
舒尼替尼的多晶型II的XRPD示于图2中。
舒尼替尼的多晶型II显示的拉曼光谱具有在2929±2cm-1、1627±2cm-1、1583±2cm-1、1425±2cm-1、1328±2cm-1、1285±2cm-1、1264±2cm-1和669±2cm-1处的特征峰。
舒尼替尼的多晶型II的拉曼光谱示于图8中。
舒尼替尼的多晶型II显示的IR光谱具有在1667±2cm-1、1476±2cm-1、1325±2cm-1、1147±2cm-1、794±2cm-1、668±2cm-1和608±2cm-1处的特征峰。
舒尼替尼的多晶型II的IR光谱示于图9中。
舒尼替尼的多晶型II显示一定的吸湿性。DMSG表明吸湿大于样品重量的6%。
本发明涉及制备舒尼替尼的多晶型II的方法,包括以下步骤:
·将以任一多晶形式或无定形形式或它们的混合物(优选多晶形I)存在的舒尼替尼溶解在合适的惰性溶剂中,优选溶解在水或有机溶剂或两种或更多种合适的惰性溶剂的混合物中,优选温度为25℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度,
·任选加入另一溶剂,优选另一种有机溶剂,
·浓缩溶液,优选在减压条件下,更优选在25℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度下,最优选在25至60℃的减压条件下,
·收集所得结晶沉淀物,优选通过过滤收集。
结晶在合适的惰性溶剂中或在两种或更多种合适的惰性溶剂的混合物中进行。这些合适的惰性溶剂的实例有:水、脂肪族和芳香族烃类(优选己烷、苯、甲苯或二甲苯)、脂肪族醇(优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、醚(优选乙醚、二异丙基醚或二甲氧基乙烷)、环状醚(cyclic ether)(优选四氢呋喃或二 烷)、酮(优选丙酮、甲基异丁基酮或甲乙酮)、酯(优选乙酸乙酯)、氯代烃类(chlorinated hydrocharbon)(优选二氯甲烷或氯仿)或者含氮的有机溶剂(优选N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或乙腈)。丙酮、甲乙酮和甲苯是特别优选的。
本发明提供了制备舒尼替尼的多晶型II的另一种方法,包括以下步骤:
·将舒尼替尼、优选舒尼替尼的盐(如EP 1255752B1中公开的那些)、更优选其苹果酸盐溶解在合适的惰性溶剂中,优选溶解在水或两种或更多种合适的惰性溶剂的混合物中,任选将溶剂加热至介于25℃和溶剂或溶剂混合物的回流温度之间的温度,
·加入碱,优选NaOH,
·收集所得晶体沉淀物,优选通过过滤收集。
作为溶剂,可以使用如上所述的合适惰性溶剂。
上述反应在碱存在下进行,优选布朗斯台德碱(Bronsted base)。合适的布朗斯台德碱的实例有:金属氢氧化物,金属碳酸盐或胺,优选碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、氨或有机胺,例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氨、二乙胺、三乙胺、二异丙胺或吡啶。优选氢氧化钠。碱的用量是足以从舒尼替尼的盐得到舒尼替尼的游离碱。
舒尼替尼的多晶型III
本发明的第三个实施方式涉及舒尼替尼的多晶型III。该晶型具有下列特征:
·晶系 单斜
·空间群 P21/n
·晶胞参数
β=93.5130(10)°
·晶胞体积V
·每单位晶胞的分子数4
舒尼替尼的多晶型III的特征在于,XRPD图具有在6.3±0.2度2θ处的特征峰,特别具有在6.3±0.2;22.2±0.2和26.4±0.2度2θ处的峰。
此外,舒尼替尼的多晶型III的特征可以为这样的XRPD图,其具有在6.3±0.2;14.0±0.2;15.4±0.2,18.9±0.2,19.3±0.2;22.2±0.2;24.2±0.2和26.4±0.2度2θ处的峰。
舒尼替尼的多晶型III的XRPD图示于图3中。
舒尼替尼的多晶型III显示的拉曼光谱具有在1674±2cm-1、1569±2cm-1、1414±2cm-1、1327±2cm-1、1297±2cm-1、1259±2cm-1、1030±2cm-1和666±2cm-1处的特征峰。
舒尼替尼的多晶型III的拉曼光谱示于图8中。
舒尼替尼的多晶型III显示的IR光谱具有在3435±2cm-1、1670±2cm-1、1473±2cm-1、1294±2cm-1、1194±2cm-1、1146±2cm-1、786±2cm-1、663±2cm-1、617±2cm-1处的特征峰。
舒尼替尼的多晶型III的IR光谱示于图9中。
多晶型III显示了非常低的吸湿性。在DMSG中,样品没有增重,即使在相对湿度为95%的条件下。
优选地,多晶型III的进一步的特征为在晶体中不存在任何溶剂分子。
本发明还涉及制备舒尼替尼的多晶型III的方法,包括以下步骤:
·在合适的惰性溶剂中制备舒尼替尼的澄清饱和溶液,
·冷却溶液,并使舒尼替尼结晶,
·除去所得沉淀物,
·室温保持滤液直到舒尼替尼以深橙色针状物的形式结晶,
或者:
·在合适的惰性溶剂中制备舒尼替尼的澄清饱和溶液,
·冷却溶液,并用舒尼替尼的多晶型III的晶体对其进行种晶,
·在室温下使多晶型III从已种晶的溶液中以深橙色针状物的形式结晶。
优选地,该方法包括下列步骤:
·通过将以任一多晶型形式或无定形形式或它们的混合物(优选其多晶型I或II)存在的舒尼替尼混悬在合适的惰性溶剂中,优选在有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物中,制备舒尼替尼的混悬液,
·加热该混悬液,优选加热至溶剂或溶剂混合物的回流温度,任选通过加入额外量的溶剂,直到得到澄清并饱和的溶液,
·冷却溶液,并使舒尼替尼沉淀,
·除去所得沉淀物,优选通过过滤收集,
·室温保持滤液直到舒尼替尼以深橙色针状物的形式结晶,
或者,
·通过将以任一多晶型形式或无定形形式或它们的混合物(优选多晶型I或II)存在的舒尼替尼混悬在合适的惰性溶剂中,优选在有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物中,制备舒尼替尼的混悬液,
·加热该饱和的混悬液,优选加热至溶剂或溶剂混合物的回流温度,任选通过加入额外量的溶剂,直到得到澄清并饱和的溶液,
·冷却溶液,并用舒尼替尼的多晶型III的晶体对其进行种晶,
·在室温下使舒尼替尼的多晶型III从已种晶的溶液以深橙色针状物的形式结晶。
上述结晶在合适的惰性溶剂中或在两种或更多种合适的惰性溶剂的混合物中进行。这些合适的惰性溶剂的实例有:水、脂肪族和芳香族烃类(优选己烷、苯、甲苯或二甲苯)、脂肪族醇(优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇)、醚(优选乙醚、二异丙基醚或二甲氧基乙烷)、环状醚(优选四氢呋喃或二 烷)、酮(优选丙酮、甲基异丁基酮或甲乙酮)、酯(优选乙酸乙酯)、氯代烃类(优选二氯甲烷或氯仿)或者含氮的有机溶剂(优选N-甲基吡咯烷酮、二甲基 甲酰胺或乙腈)。酮类如丙酮、甲乙酮以及甲苯是特别优选的。
在本发明的舒尼替尼的多晶型III的制备方法的一个优选的实施方式中,用舒尼替尼的多晶型III的晶体对溶液进行种晶在约40℃至约60℃、优选约50℃的溶液温度下进行。在这个实施方式中,优选的惰性溶剂是酮类,特别是甲乙酮。
3种多晶型的比较分析
图1、2和3显示舒尼替尼的多晶型I、II和III能够通过它们的XRPD图清楚地鉴别。
图4中的DSC热分析图显示了多晶型I的熔点为约244℃,这明显不同于图5中显示的多晶型II的熔点(224℃)。
图6的DSC热分析图显示在约180℃处的吸热信号,这表明舒尼替尼的多晶型III的固态形式的变化。所得晶型的熔点显示为约226℃,这与多晶型II的熔点类似。这证实了多晶型III可以经由吸热过程转变成多晶型II的事实。上文使用的术语“约”是因为在DSC热分析图的测量中在±4℃范围内存在着不确定性。
图7中显示了舒尼替尼的3种多晶形的照片。舒尼替尼的多晶型III显示为针形的深橙色晶体,而多晶型I和II得到的是粉末。多晶型II是浅橙色的,而多晶型I是黄色至黄绿色的。该图片还说明多晶型I的静电性质和粘性(该物质覆盖了玻璃容器的内表面),这使其难以处理,例如转移、称重、加工或与赋形剂混合。
DMSG数据显示多晶型I仅轻微吸湿,这明显比显著吸湿的多晶型II要好。多晶型III完全不吸湿。
多晶型I仅非常轻微地吸湿,多晶型II没有显示出多晶型I的不利的静电性质。因此,它们中的任一种都具有一定的有利的性质。例如,如果在用于肠胃外给药的药物制剂中使用,那么吸湿性不是问题,因为这些配制成液体。这样,对于制备肠胃外剂型,多晶型II优于多晶型I。另一方面,静电性质可以通过例如在湿法制粒过程中或在制备局部药物时添加合适的赋形剂予以克服。因此,对于固体或半固体剂型的制备,多晶型I可比多晶型II有优势。
多晶型III结合了多晶型I和II的优点,因此代表着本发明优选的实施 方式。
本发明进一步通过下面的非限制性实施例进行说明。
实施例
XRPD在STOE透射衍射仪STADE P(2003-10)上进行,使用铜辐射源的Kα1谱带。
SCXRD在以下测量条件下进行:
衍射仪控制软件: Bruker AXS APEX 2
衍射仪测量设备 Siemens Smart三轴测角仪,配有
APEX区域检测器系统
衍射仪测量方法 数据采集策略APEX 2/COSMO
chi±5°
计算数据还原(data reduction) Bruker AXS APEX 2
经验吸收校正 Bruker AXS APEX 2
计算结构解析 Bruker AXS SHELTXTL
(Computing structure solution)
计算结构精修 Bruker AXS
(Computing structure refinement)
拉曼光谱法在BrukerIFS66拉曼光谱仪(FRA 106)上进行。
DSC在DSC 204Phoenix热量计(NETZSCH GmbH)上进行,使用封闭的铝坩埚在N2氛围(0.45bar)下,冷却/加热速率为5℃/分钟。
IR光谱在Varian 3100FT-IR-光谱仪(Excalibur Series)上使用ATR取样技术进行。
DMSG使用SPS11-100n仪器(Projekt Messtechnik)进行,在25℃的恒温,RH每小时变化5%,包括等湿(isohumid)条件在0%RH保持5小时,在50%RH保持2小时。
实施例1:舒尼替尼的多晶型II的制备
舒尼替尼根据EP 1255752B1的实施例35(备选合成)得到。0.25g的舒尼替尼与50ml丙酮混合,并加热至回流。然后,加入5ml甲苯。在45℃在250至300mmHg的减压条件下除去溶剂,直到发生结晶固体的沉淀。 该产物通过过滤收集,用2ml的冷甲苯洗涤,并在室温干燥24小时。
实施例2:舒尼替尼的多晶型III的制备
舒尼替尼根据EP 1255752B1的实施例35(备选合成)得到。舒尼替尼的混悬液在室温(RT)在丙酮和甲苯的混合物(1∶1v/v)中制备。混悬液加热至回流保持1小时,导致舒尼替尼完全溶解。溶液冷却至低于沸腾温度,然后进一步用冰和氯化钠的混合物作为外部冷却进行冷却24小时。不更换冰浴,使混合物升温至室温。在室温进一步结晶48小时,得到黄色沉淀物,其通过过滤除去。深橙色滤液保持在室温下,直至深橙色针状物形成。这些针状物经分离并在室温干燥24小时。
实施例3:舒尼替尼的多晶型III的制备
舒尼替尼晶型II在丙酮中回流,得到饱和的溶液。趁热滤去不溶固体,并用晶型III对该澄清溶液进行种晶。溶剂在真空下使用水浴保温在30-40℃而部分蒸发,剩余溶液冷却至室温。沉淀物经过滤、用丙酮洗涤并经真空干燥,得到舒尼替尼游离碱,为晶型III。
实施例4:舒尼替尼的多晶型III的制备
舒尼替尼基本晶型(base form)II在甲乙酮中回流(80度C),得到饱和的溶液(约6.5g的碱和20ml的甲乙酮)。趁热滤去不溶固体,并用晶型III对该澄清溶液进行种晶(约50℃)。溶剂在真空下使用水浴保温在30-40℃而部分蒸发,剩余溶液冷却至室温。沉淀物经过滤、用甲乙酮洗涤并经真空干燥,得到舒尼替尼游离碱,为晶型III。
Claims (11)
1.舒尼替尼的多晶型III,其特征为在6.3±0.2;14.0±0.2;15.4±0.2;18.9±0.2;19.3±0.2;22.2±0.2;24.2±0.2和26.4±0.2度2θ处具有特征峰的XRPD图。
2.根据权利要求1的舒尼替尼的多晶型III,其特征为具有以下特征:
3.根据权利要求1或2的舒尼替尼的多晶型III,其特征为具有图3所示的XRPD图。
4.根据上述权利要求1或2的舒尼替尼的多晶型III,其特征为具有在1674±2cm-1、1569±2cm-1、1414±2cm-1、1327±2cm-1、1297±2cm-1、1259±2cm-1、1030±2cm-1和666±2cm-1处的特征峰的拉曼光谱。
5.根据权利要求4的舒尼替尼的多晶型III,其特征为具有图8所示的拉曼光谱。
6.根据权利要求1或2的舒尼替尼的多晶型III,其特征为具有在3435±2cm-1、1670±2cm-1、1473±2cm-1、1294±2cm-1、1194±2cm-1、1146±2cm-1、786±2cm-1、663±2cm-1、617±2cm-1处的特征峰的IR光谱。
7.根据权利要求6的舒尼替尼的多晶型III,其特征为具有图9所示的IR光谱。
8.制备权利要求1-7中任一项所述的舒尼替尼的多晶型III的方法,包括下列步骤:
●在合适的惰性溶剂中制备舒尼替尼的澄清饱和溶液,
●冷却该溶液,并使舒尼替尼结晶,
●除去所得沉淀物,
●室温保持滤液直到舒尼替尼以深橙色针状物的形式结晶,
或者:
●在合适的惰性溶剂中制备舒尼替尼的澄清饱和溶液,
●冷却溶液至温度范围为40℃至60℃,并用舒尼替尼的多晶型III的晶体对其进行种晶,
●在室温下使多晶型III从已种晶的溶液以深橙色针状物的形式结晶,其中,所述惰性溶剂选自水、己烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二烷、丙酮、甲基异丁基酮、甲乙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或乙腈,或其混合物。
9.根据权利要求8的方法,其中,所述惰性溶剂选自丙酮、甲乙酮、甲苯或其混合物。
10.根据权利要求1-7任一项的舒尼替尼的多晶型III在制备用于治疗癌症的药物制剂中的用途。
11.药物制剂,其包含根据权利要求1-7任一项的舒尼替尼的多晶型III。
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Families Citing this family (12)
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DK3039424T3 (da) | 2013-08-28 | 2020-08-31 | Crown Bioscience Inc Taicang | Genekspressionssignaturer, der er prædiktive for et individs respons på en multikinaseinhibitor, og fremgangsmåder til anvendelse af disse |
RU2567535C1 (ru) * | 2014-10-01 | 2015-11-10 | Олег Ростиславович Михайлов | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ |
CN106884206A (zh) * | 2017-03-17 | 2017-06-23 | 青岛大学 | 一种有机非线性光学晶体用籽晶的生长方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1439005A (zh) * | 2000-02-15 | 2003-08-27 | 苏根公司 | 吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 |
CN1671693A (zh) * | 2002-02-15 | 2005-09-21 | 法马西亚和厄普乔恩公司 | 吲哚满酮衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA02006263A (es) | 1999-12-22 | 2004-02-26 | Sugen Inc | Metodos de modulacion de la funcion de la cinasa de tirosina c-kit de la proteina con compuestos de indolinona. |
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CN1439005A (zh) * | 2000-02-15 | 2003-08-27 | 苏根公司 | 吡咯取代的2-二氢吲哚酮蛋白激酶抑制剂 |
CN1671693A (zh) * | 2002-02-15 | 2005-09-21 | 法马西亚和厄普乔恩公司 | 吲哚满酮衍生物的制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
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---|
Early Amidation Approach to 3-[(4-Amido)pyrrol-2-yl]-2-indolinones;Jerad M. Manley, et al.;《J. Org. Chem.》;20030711;第68卷(第16期);第6447-6450页 * |
Jerad M. Manley, et al..Early Amidation Approach to 3-[(4-Amido)pyrrol-2-yl]-2-indolinones.《J. Org. Chem.》.2003,第68卷(第16期),第6447-6450页. |
Ji-Quan Wang, et al..Synthesis of [18F]SU11248, a new potential PET tracer for imaging cancer tyrosine kinase.《Bioorganic & * |
Ji-QuanWang et al..Synthesis of [18F]SU11248 |
Medicinal Chemistry Letters》.2005,第15卷第4380–4384页. * |
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