CN111601793B - 苯并二环烷烃衍生物的药学上可接受的盐及其多晶型物及其应用 - Google Patents

苯并二环烷烃衍生物的药学上可接受的盐及其多晶型物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苯并二环烷烃衍生物的药学上可接受的盐及其多晶型物及其应用。具体地，本发明提供了一种苯并二环烷烃衍生物或其药学上可接受盐的多晶型物及其应用。此外，本发明开公开了还该化合物的药物组合物及其应用。

Description

苯并二环烷烃衍生物的药学上可接受的盐及其多晶型物及其 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种苯并二环烷烃衍生物的药学上可接受的盐及其多晶型物及其应用。
背景技术
疼痛是临床上最常见、最困扰患者的症状。尤其对于术后、慢性疼痛性疾病及癌症患者。目前术后镇痛仍以纯阿片类镇痛药为主，呼吸抑制、恶心、呕吐、皮肤瘙痒等并发症伴随而来且发生率较高，给术后镇痛患者增添了新的烦恼。
近年来，地佐辛作为一种新型阿片类受体混合激动拮抗剂在国内外广泛应用，其镇痛效果好且不良反应少。地佐辛为人工合成的苯并二环烷烃结构的化合物，是一种混合型阿片受体激动-拮抗剂，使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对δ阿片受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。因此，被广泛应用于临床术后镇痛。
然而，地佐辛的一个主要缺点是其口服生物利用度差(不高于5％)，这导致了目前使用的地佐辛均为注射剂型，而地佐辛的另一个缺点在于其给药窗口小，在低剂量下效果不明显而随着剂量逐渐提高，其效果增强的同时不良反应的发生风险显著增大，因此为保证给药浓度的平稳，其在临床上基本为灌注给药，而注射剂不仅使用不方便，其起效时间短，大约为2-3小时，血药浓度降至有效水平之下，药物效果随即消失。此外，由于血药消除快导致大剂量给药在临床上增加了呼吸抑制、恶心、呕吐、皮肤瘙痒等不良反应的发生风险。
因此有必要开发新型地佐辛类似物，以提高口服生物利用度，延长起效时间，保持血药浓度恒定，降低临床上的不良反应，为临床患者提供了更好的药物选择和更好的依从性具有重要意义。本发明在前述工作的基础上开发了地佐辛类似物的多种盐型和晶型，有助于进一步的药物开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并二环烷烃衍生物的药学上可接受的盐及其多晶型及其应用。
本发明的第一方面，提供了一种式X化合物药学上可接受的盐或式X化合物及其药学上可接受盐的多晶型物：
Figure GPA0000289853940000031
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐。
在另一优选例中，所述式X化合物药学上可接受的盐或式X化合物及其药学上可接受盐的多晶型物为无水形式、水合物形式或溶剂合物形式。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自：硫酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐。
在另一优选例中，所述药学上可接受盐为马来酸盐，马来酸与式X化合物的摩尔比为(0.8-2.1)∶1，优选为1∶1。
在另一优选例中，所述药学上可接受盐为L-酒石酸盐，L-酒石酸与式X化合物的摩尔比为(0.8-2.1)∶1，优选为1∶1。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物马来酸盐的A型结晶，即晶型A，其X射线粉末衍射图在下组A1的衍射角2θ(°)值处具有峰：7.75±0.2、11.41±0.2、13.03±0.2、13.66±0.2、15.10±0.2、18.85±0.2、21.49±0.2、23.98±0.2、25.93±0.2。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组A2的衍射角2θ(°)值处的峰：10.66±0.2、12.43±0.2、15.55±0.2、16.84±0.2、17.92±0.2、20.17±0.2、27.40±0.2。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组A3的衍射角2θ(°)值处的峰：1.04±0.2、14.29±0.2、22.90±0.2、25.15±0.2、28.49±0.2、28.84±0.2、30.60±0.2、31.57±0.2、33.40±0.2、37.85±0.2。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图在选自组A1、A2和A3中的6个或更多个或全部(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图在表A所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表A所示：
表A
2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0
1.04 W 7.75 S 10.66 M
11.41 VS 12.43 M 13.03 S
13.66 S 14.29 W 15.10 VS
15.55 M 16.84 M 17.92 M
18.85 S 20.17 M 21.49 VS
22.90 W 23.98 VS 25.15 W
25.93 S 27.40 M 28.49 W
28.84 W 30.60 W 31.57 W
33.40 W 37.85 W
在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所表征。
在另一优选例中，所述晶型A中，马来酸与式X化合物的摩尔比为(0.8-2.1)∶1，较佳地(1.0-1.2)∶1，更佳地1∶1。
在另一优选例中，所述晶型A在198.32℃有一个放热峰(如图2)，100～192.82℃降解4.07％，192.82～295.11℃降解18.90％(如图3)。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物硫酸盐的B型结晶，即晶型B，其X射线粉末衍射图在下组B1的衍射角2θ(°)值处具有峰：7.66±0.2、13.57±0.2、15.36±0.2、18.01±0.2、20.47±0.2、21.02±0.2、21.35±0.2、23.17±0.2、31.05±0.2。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组B2的衍射角2θ(°)值处的峰：8.66±0.2、16.89±0.2、19.40±0.2、35.64±0.2。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组B3的衍射角2θ(°)值处的峰：13.94±0.2、16.28±0.2、17.43±0.2、20.08±0.2、20.76±0.2、22.10±0.2、22.76±0.2、24.03±0.2、24.72±0.2、25.25±0.2、26.30±0.2、26.54±0.2、28.31±0.2、28.47±0.2、28.90±0.2、32.16±0.2、36.27±0.2、39.10±0.2。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图在选自组B1、B2和B3中的6个或更多个或全部(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图在表B所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表B所示：
表B
2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0
7.66 VS 8.66 M 13.57 S
13.94 W 15.36 S 16.28 W
16.89 M 17.43 W 18.01 S
19.40 M 20.08 W 20.47 S
20.76 W 21.02 S 21.35 S
22.10 W 22.76 W 23.17 VS
24.03 W 24.72 W 25.25 W
26.30 W 26.54 W 28.31 W
28.47 W 28.90 W 31.05 S
32.16 W 35.64 M 36.27 W
39.10 W
在另一优选例中，所述晶型B的X射线粉末衍射图基本如图4所表征。
在另一优选例中，所述晶型B在167.07℃有一个放热峰(如图5)，在254.56℃有一个放热峰，100～295.08℃降解44.78％(如图6)。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物L-酒石酸盐的C型结晶，即晶型C，其X射线粉末衍射图在下组C1的衍射角2θ(°)值处具有峰：8.56±0.2、11.68±0.2、13.15±0.2、15.37±0.2、15.94±0.2、16.99±0.2、19.15±0.2、22.42±0.2、25.06±0.2、25.84±0.2。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图还包含在下组C2的衍射角2θ(°)值处的峰：4.33±0.2、11.08±0.2、12.22±0.2、13.87±0.2、20.62±0.2、32.44±0.2、37.06±0.2。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组C3的衍射角2θ(°)值处的峰：1.27±0.2、14.38±0.2、18.07±0.2、23.52±0.2、23.77±0.2、29.08±0.2。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图在选自组C1、C2和C3中的6个或更多个或全部(如6、7、8等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图在表C所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表C所示：
表C
2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0
1.27 W 4.33 M 8.56 VS
11.08 M 11.68 VS 12.22 M
13.15 S 13.87 M 14.38 W
15.37 S 15.94 S 16.99 VS
18.07 W 19.15 S 20.62 M
22.42 S 23.52 W 23.77 W
25.06 S 25.84 S 29.08 W
32.44 M 37.06 M
在另一优选例中，所述晶型C的X射线粉末衍射图基本如图7所表征。
在另一优选例中，所述晶型C中，L-酒石酸与式X化合物的摩尔比为(0.8-2.1)∶1，较佳地(1.0-1.2)∶1，更佳地1∶1。
在另一优选例中，所述晶型C在197.65℃有一个放热峰(如图8)，100～177.68℃降解4.16％，177.68～295.2℃降解31.36％(如图9)。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物磷酸盐的D-1型结晶，即晶型D-1，其X射线粉末衍射图在下组D-1-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：4.30±0.2、8.55±0.2、12.79±0.2、14.20±0.2、15.61±0.2、16.60±0.2、17.17±0.2、18.04±0.2、20.74±0.2、21.46±0.2、22.36±0.2、24.79±0.2、25.51±0.2、27.04±0.2、28.72±0.2。
在另一优选例中，所述晶型D-1的X射线粉末衍射图还包括在下组D-1-2的衍射角2θ(°)值处的峰：14.86±0.2、24.23±0.2、29.71±0.2、32.20±0.2。
在另一优选例中，所述晶型D-1的X射线粉末衍射图还包括在2个或2个以上下组D-1-3的衍射角2θ(°)值处的峰：1.20±0.2、10.00±0.2、13.39±0.2、30.92±0.2。
在另一优选例中，所述晶型D-1的X射线粉末衍射图在选自组D-1-1、D-1-2和D-1-3中的6个或更多个或全部(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中，所述晶型D-1的X射线粉末衍射图在表D-1所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表D-1所示：
表D-1
2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0
1.20 W 4.30 S 8.55 S
10.00 W 12.79 VS 13.39 W
14.20 S 14.86 M 15.61 VS
16.60 VS 17.17 S 18.04 VS
20.74 VS 21.46 VS 22.36 S
24.23 M 24.79 S 25.51 S
27.04 S 28.72 S 29.71 M
30.92 W 32.20 M
在另一优选例中，所述晶型D-1的X射线粉末衍射图基本如图10所表征。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物磷酸盐的D-2型结晶，即晶型D-2，其X射线粉末衍射图在下组D-2-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：4.31±0.2、12.97±0.2、14.11±0.2、14.56±0.2、15.14±0.2、16.15±0.2、17.26±0.2、20.32±0.2、21.85±0.2、24.10±0.2、25.42±0.2。
在另一优选例中，所述晶型D-2的X射线粉末衍射图还包括在下组D-2-2的衍射角2θ(°)值处的峰：8.66±0.2、23.14±0.2、26.99±0.2、29.62±0.2、37.81±0.2。
在另一优选例中，所述晶型D-2的X射线粉末衍射图还包括在2个或2个以上下组D-2-3的衍射角2θ(°)值处的峰：1.08±0.2、19.59±0.2、32.07±0.2。
在另一优选例中，所述晶型D-2的X射线粉末衍射图在选自组D-2-1、D-2-2和D-2-3中的6个或更多个或全部(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中，所述晶型D-2的X射线粉末衍射图在表D-2所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表D-2所示：
表D-2
Figure GPA0000289853940000061
Figure GPA0000289853940000071
在另一优选例中，所述晶型D-2的X射线粉末衍射图基本如图11所表征。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物氢溴酸盐的E型结晶，即晶型E，其X射线粉末衍射图在下组E1的衍射角2θ(°)值处具有峰：13.48±0.2、13.83±0.2、15.38±0.2、17.28±0.2、17.95±0.2、19.67±0.2、20.65±0.2、22.31±0.2、23.43±0.2、24.78±0.2、25.99±0.2、27.11±0.2、27.89±0.2、31.08±0.2、31.59±0.2。
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图还包括在下组E2的衍射角2θ(°)值处的峰：8.64±0.2、20.37±0.2、21.41±0.2、21.86±0.2、23.01±0.2、23.15±0.2、25.33±0.2、32.93±0.2、33.32±0.2、33.57±0.2、33.92±0.2。
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组E3的衍射角2θ(°)值处的峰：14.43±0.2、17.64±0.2、18.77±0.2、26.52±0.2、28.99±0.2、30.79±0.2、32.13±0.2。
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图在选自组E1、E2和E3中的6个或更多个或全部(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图在表E所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表E所示：
表E
2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0
8.64 M 13.48 S 13.83 VS
14.43 W 15.38 S 17.28 S
17.64 W 17.95 S 18.77 W
19.67 VS 20.37 M 20.65 VS
21.41 M 21.86 M 22.31 VS
23.01 M 23.15 M 23.43 S
24.78 VS 25.33 M 25.99 VS
26.52 W 27.11 S 27.89 S
28.99 W 30.79 W 31.08 S
31.59 S 32.13 W 32.93 M
33.32 M 33.57 M 33.92 M
在另一优选例中，所述晶型E的X射线粉末衍射图基本如图12所表征。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物富马酸盐的F型结晶，即晶型F，其X射线粉末衍射图在下组F1的衍射角2θ(°)值处具有峰：13.61±0.2、14.39±0.2、14.84±0.2、15.55±0.2、17.70±0.2、21.01±0.2、22.54±0.2、24.56±0.2、24.99±0.2。
在另一优选例中，所述晶型F的X射线粉末衍射图在表F所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表F所示：
表F
2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0
13.61 S 14.39 S 14.84 VS
15.55 VS 17.70 S 21.01 VS
22.54 VS 24.56 S 24.99 S
在另一优选例中，所述晶型F的X射线粉末衍射图基本如图14所表征。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物琥珀酸盐的G-1型结晶，即晶型G-1，其X射线粉末衍射图在下组G-1-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.78±0.2、12.94±0.2、14.47±0.2、14.98±0.2、15.31±0.2、17.59±0.2、19.63±0.2、21.82±0.2、22.57±0.2、24.25±0.2、25.29±0.2、26.02±0.2、26.65±0.2。
在另一优选例中，所述晶型G-1的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组G-1-2的衍射角2θ(°)值处的峰：4.68±0.2、5.65±0.2、7.33±0.2、11.26±0.2、11.65±0.2、12.16±0.2、18.37±0.2、18.58±0.2、28.90±0.2。
在另一优选例中，所述晶型G-1的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组G-1-3的衍射角2θ(°)值处的峰：1.15±0.2、1.88±0.2、16.28±0.2、20.86±0.2、23.39±0.2、28.33±0.2、30.98±0.2、32.39±0.2。
在另一优选例中，所述晶型G-1的X射线粉末衍射图在选自组G-1-1、G-1-2和G-1-3中的6个或更多个或全部(如6、7、8、9、10、11、12、13、14等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中，所述晶型G-1的X射线粉末衍射图在表G-1所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表G-1所示：
表G-1
2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0
1.15 W 1.88 W 4.68 M
5.65 M 7.33 M 10.78 VS
11.26 M 11.65 M 12.16 M
12.94 VS 14.47 VS 14.98 S
15.31 S 16.28 W 17.59 S
18.37 M 18.58 M 19.63 VS
20.86 W 21.82 VS 22.57 VS
23.39 W 24.25 S 25.29 S
26.02 S 26.65 S 28.33 W
28.90 M 30.98 W 32.39 W
在另一优选例中，所述晶型G-1的X射线粉末衍射图基本如图15所表征。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物琥珀酸盐的G-2型结晶，即晶型G-2，其X射线粉末衍射图在下组G-2-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.89±0.2、11.71±0.2、13.06±0.2、14.74±0.2、15.37±0.2、17.74±0.2、18.58±0.2、19.72±0.2、20.56±0.2、21.94±0.2、22.21±0.2、22.75±0.2、24.94±0.2、26.14±0.2。
在另一优选例中，所述晶型G-2的X射线粉末衍射图还包含在选自下组G-2-2的衍射角2θ(°)值处的峰：12.25±0.2。
在另一优选例中，所述晶型G-2的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组G-2-3的衍射角2θ(°)值处的峰：1.09±0.2、5.62±0.2、7.36±0.2、8.71±0.2、11.39±0.2、16.36±0.2、23.96±0.2、24.13±0.2、29.92±0.2、31.57±0.2、33.76±0.2。
在另一优选例中，所述晶型G-2的X射线粉末衍射图在选自组G-2-1、G-2-2和G-2-3中的6个或更多个或全部(如6、7、8、9、10、11、12、13、14等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中，所述晶型G-2的X射线粉末衍射图在表G-2所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表G-2所示：
表G-2
Figure GPA0000289853940000081
Figure GPA0000289853940000091
在另一优选例中，所述晶型G-2的X射线粉末衍射图基本如图16所表征。
在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物的晶型I，其X射线粉末衍射图在组I-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：8.83±0.2、11.51±0.2、12.60±0.2、13.13±0.2、13.96±0.2、15.93±0.2、17.03±0.2、19.78±0.2、21.14±0.2、22.06±0.2、22.66±0.2、23.19±0.2、25.07±0.2。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组I-2的衍射角2θ(°)值处的峰：12.46±0.2、19.46±0.2、20.45±0.2、24.10±0.2、24.70±0.2、26.81±0.2、27.27±0.2、。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组I-3的衍射角2θ(°)值处的峰：17.75±0.2、19.98±0.2、26.19±0.2、26.48±0.2、27.91±0.2、28.17±0.2、28.53±0.2、30.08±0.2、30.76±0.2、31.79±0.2、32.15±0.2、34.05±0.2、36.01±0.2、37.04±0.2、37.44±0.2、38.38±0.2。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图在选自组I-1、I-2和I-3中的6个或更多个或全部(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15等)的2θ(°)值处具有峰。
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图在表I1所示的2θ(°)值处具有峰，各峰相对强度如表I1所示：
表I1
2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0 2θ(°) I/I0
8.83 S 11.51 S 12.46 M
12.60 VS 13.13 S 13.96 VS
15.93 S 17.03 VS 17.75 W
19.46 M 19.78 VS 19.98 W
20.45 M 21.14 S 22.06 S
22.66 VS 23.19 S 24.10 M
24.70 M 25.07 S 26.19 W
26.48 W 26.81 M 27.27 M
27.91 W 28.17 W 28.53 W
30.08 W 30.76 W 31.79 W
32.15 W 34.05 W 36.01 W
37.04 W 37.44 W 38.38 W
在另一优选例中，所述晶型I的X射线粉末衍射图基本如图17所表征。
由XRD可知，晶型I结晶度较高；偏光显微镜看出，晶型I形状为不规则柱状；由图18可知，在177.54℃和208.43℃分别有两个放热峰；DVS曲线表示样品几乎无吸湿性。晶型I稳定性较好。
在本发明的第二方面，提供了一种制备本发明第一方面所述的式X化合物药学上可接受盐、或式X化合物或其药学上可接受盐的多晶型物的方法，包括步骤：
(1)在溶剂中，将化合物X1脱保护，从而形成式X化合物；和
Figure GPA0000289853940000092
(2)任选地将式X化合物与酸进行成盐反应，从而形成药学上可接受的盐；
(3)任选地将步骤(1)或步骤(2)所形成的式X化合物或其药学上可接受的盐进行结晶处理，从而获得多晶型物。
在另一优选例中，步骤(1)中Pr各自独立地为氢或氮保护基，如Cbz或Fmoc。
在另一优优选例中，所述方法包括以下子方法中任一子方法：
(A)所述多晶型物为式X化合物马来酸盐的A型结晶，即晶型A，并且在步骤(3)中包括：在溶剂中，在马来酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型A。
在另一优选例中，步骤(A)中，所述溶剂选自下组：水、50％丙酮/50％水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、50％乙腈/50％水、甲醇或四氢呋喃，较佳地，所述溶剂为丙酮、甲醇、乙酸乙酯或乙腈。
在另一优选例中，步骤(A)中，马来酸与式X化合物的摩尔比为(1～2)∶1，较佳地为(1.0～1.2)∶1。
在另一优选例中，步骤(A)中，结晶处理方式为缓慢降温或反溶剂添加。
在另一优选例中，步骤(A)中，结晶处理温度为0-80℃。
在另一优选例中，步骤(A)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
(B)所述多晶型物为式X化合物硫酸盐的B型结晶，即晶型B，并且在步骤(3)中包括：溶剂中，在硫酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型B。
在另一优选例中，步骤(B)中，所述溶剂选自下组：水、50％丙酮/50％水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、50％乙腈/50％水、甲醇或四氢呋喃，较佳地，所述溶剂为丙酮、甲醇、乙酸乙酯或乙腈。
在另一优选例中，步骤(B)中，结晶处理方式为缓慢降温或反溶剂添加。
在另一优选例中，步骤(B)中，结晶处理温度为0-80℃。
在另一优选例中，步骤(B)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
(C)所述多晶型物为式X化合物L-酒石酸盐的C型结晶，即晶型C，并且在步骤(3)中包括：溶剂中，在L-酒石酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型C。
在另一优选例中，步骤(C)中，所述溶剂选自下组：水、50％丙酮/50％水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、50％乙腈/50％水、甲醇或四氢呋喃，较佳地，所述溶剂为丙酮、甲醇、乙酸乙酯或乙腈。
在另一优选例中，步骤(C)中，结晶处理方式为缓慢降温或反溶剂添加。
在另一优选例中，步骤(C)中，结晶处理温度为0-80℃。
在另一优选例中，步骤(C)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
(D-1)所述多晶型物为式X化合物磷酸盐的D-1型结晶，即晶型D-1，并且在步骤(3)中包括：溶剂中，在磷酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型D-1。
在另一优选例中，步骤(D-1)中，所述溶剂选自下组：水、50％丙酮/50％水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、50％乙腈/50％水、甲醇或四氢呋喃，较佳地，所述溶剂为丙酮、甲醇、乙酸乙酯或乙腈。
在另一优选例中，步骤(D-1)中，结晶处理方式为缓慢降温或反溶剂添加。
在另一优选例中，步骤(D-1)中，结晶处理温度为0-80℃。
在另一优选例中，步骤(D-1)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
(D-2)所述多晶型物为式X化合物磷酸盐的D-2型结晶，即晶型D-2，并且在步骤(3)中包括：溶剂中，在磷酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型D-2。
在另一优选例中，步骤(D-2)中，所述溶剂选自下组：水、50％丙酮/50％水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、50％乙腈/50％水、甲醇或四氢呋喃，较佳地，所述溶剂为丙酮、甲醇、乙酸乙酯或乙腈。
在另一优选例中，步骤(D-2)中，结晶处理方式为缓慢降温或反溶剂添加。
在另一优选例中，步骤(D-2)中，结晶处理温度为0-80℃。
在另一优选例中，步骤(D-2)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
(E)所述多晶型物为式X化合物氢溴酸盐的E型结晶，即晶型E，并且在步骤(3)中包括：溶剂中，在氢溴酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型E。
在另一优选例中，步骤(E)中，所述溶剂选自下组：水、50％丙酮/50％水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、50％乙腈/50％水、甲醇或四氢呋喃，较佳地，所述溶剂为乙酸乙酯。
在另一优选例中，步骤(E)中，结晶处理方式为缓慢降温。
在另一优选例中，步骤(E)中，结晶处理温度为0-80℃。
在另一优选例中，步骤(E)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
(F)所述多晶型物为式X化合物富马酸盐的F型结晶，即晶型F，并且在步骤(3)中包括：溶剂中，在富马酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型F。
在另一优选例中，步骤(F)中，所述溶剂选自下组：水、50％丙酮/50％水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、50％乙腈/50％水、甲醇或四氢呋喃，较佳地，所述溶剂为乙腈。
在另一优选例中，步骤(F)中，结晶处理方式为反溶剂添加。
在另一优选例中，步骤(F)中，结晶处理温度为0-80℃。
在另一优选例中，步骤(F)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
(G-1)所述多晶型物为式X化合物琥珀酸盐的G-1型结晶，即晶型G-1，并且在步骤(3)中包括：溶剂中，在琥珀酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型G-1。
在另一优选例中，步骤(G-1)中，所述溶剂选自下组：水、50％丙酮/50％水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、50％乙腈/50％水、甲醇或四氢呋喃，较佳地，所述溶剂为丙酮、甲醇或乙酸乙酯。
在另一优选例中，步骤(G-1)中，结晶处理方式为缓慢降温或反溶剂添加。
在另一优选例中，步骤(G-1)中，结晶处理温度为0-80℃。
在另一优选例中，步骤(G-1)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
(G-2)所述多晶型物为式X化合物琥珀酸盐的G-2型结晶，即晶型G-2，并且在步骤(3)中包括：溶剂中，在琥珀酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型G-2。
在另一优选例中，步骤(G-2)中，所述溶剂选自下组：水、50％丙酮/50％水、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、50％乙腈/50％水、甲醇或四氢呋喃，较佳地，所述溶剂为乙腈。
在另一优选例中，步骤(G-2)中，结晶处理方式为反溶剂添加。
在另一优选例中，步骤(G-2)中，结晶处理温度为0-80℃。
在另一优选例中，步骤(G-2)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
(I)所述多晶型物为式X化合的晶型I，并且在步骤(3)中包括：在溶剂中，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型I。
在另一优选例中，步骤(I)中，所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、丙二醇、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、甲苯、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，或其混合。优选为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
在另一优选例中，步骤(I)中，结晶方式为缓慢挥发或混悬震摇。
在另一优选例中，步骤(I)中，0-80℃，较佳地为25-50℃。
在另一优选例中，步骤(I)中，结晶处理时间为0.5小时-10天。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：
(a)本发明第一方面中任一所述的式X化合物药学上可接受盐、或式X化合物或其药学上可接受盐的多晶型物；以及(b)药学可接受的载体。
本发明第四方面提供了如本发明第一方面所述的式X化合物药学上可接受盐、或式X化合物或其药学上可接受盐的多晶型物、或如本发明第三方面所述药物组合物在制备治疗疼痛药物中的应用。
本发明第五方面提供了一种治疗疼痛的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的本发明第一方面所述的式X化合物药学上可接受盐、或式X化合物或其药学上可接受盐的多晶型物，或如本发明第三方面所述药物组合物。
在另一优选例中，所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛，由神经痛(任选为带状疱疹后神经痛或三叉神经痛)引起的疼痛，由糖尿病神经病变引起的疼痛、口腔疼痛、与关节炎或骨关节炎相关的疼痛，或与癌症或其治疗相关的疼痛。
在另一优选例中，所述疼痛为神经性疼痛或伤害性疼痛。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1晶型A的X射线粉末衍射图谱
图2晶型A的差示扫描量热分析图谱
图3晶型A的热重分析图谱
图4晶型B的X射线粉末衍射图谱
图5晶型B的差示扫描量热分析图谱
图6晶型B的热重分析分析图谱
图7晶型C的X射线粉末衍射图谱
图8晶型C的差示扫描量热分析图谱
图9晶型C的热重分析分析图谱
图10晶型D-1的X射线粉末衍射图谱
图11晶型D-2的X射线粉末衍射图谱
图12晶型E的X射线粉末衍射图谱
图13晶型E的差示扫描量热分析图谱
图14晶型F的X射线粉末衍射图谱
图15晶型G-1的X射线粉末衍射图谱
图16晶型G-2的X射线粉末衍射图谱
图17晶型I的X射线粉末衍射图谱
图18晶型I的差示扫描量热分析图谱
图19晶型I的热重分析分析图谱
图20晶型I的DVS图谱
图21晶型I的的显微镜图
图22晶型A在60℃放置一周后的XRPD图
图23晶型A在40℃/75％RH放置一周后的XRPD图
图24晶型C在60℃放置一周后的XRPD图
图25晶型C在40℃/75％RH放置一周后的XRPD图
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现了一类苯并二环烷烃衍生物，与现有地佐辛相比，药效时间延长3倍以上，口服生物利用度大幅度提高，血药浓度恒定，引起的副作用更小，为临床患者提供了更好的药物选择和更好的依从性。研究还发现，式X化合物的一系列游离碱多晶型物、其盐以及盐的多晶型物不仅具有较好的物理化学稳定性，还具有较好的体内、体外相关药理活性，因此具有进一步开发成为药物的可能。
术语
如本发明所用，“本发明的晶体”、“本发明的晶型”、“本发明的多晶型物”等可互换使用。
式X化合物
在本发明中，式X化合物与地佐辛相比，药效时间延长3倍以上，口服生物利用度大幅度提高，血药浓度恒定，引起的副作用更小。
本发明还包括式X化合物药学上可接受盐、或式X化合物游离碱或其药学上可接受盐的多晶型物。
在本发明中，所述的药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐。
多晶型物
固体不是以无定形的形式就是以结晶的形式存在。在结晶形式的情况下，分子定位于三维晶格格位内。当化合物从溶液或浆液中结晶出来时，它可以不同的空间点阵排列结晶(这种性质被称作“多晶型现象”)，形成具有不同的结晶形式的晶体，这各种结晶形式被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物可在一个或多个物理属性方面(如溶解度和溶解速率、真比重、晶形、堆积方式、流动性和/或固态稳定性)彼此不同。
结晶
可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization，第三版，J W Mullens，Butterworth-Heineman Ltd.，1993，ISBN 0750611294。
本发明所述的“悬浮搅拌”是指将式X化合物和相应的酸或相应酸的溶液在合适的溶剂中混合形成浑浊液，或者将式X化合物与合适的溶剂混合形成浑浊液后搅拌得到晶体的一种方法。合适的溶剂可以为水或有机溶剂。
本发明所述的“缓慢挥发”是指将式X化合物的溶液或含式X化合物和相应酸的溶液置于一定温度下缓慢挥发掉溶剂，得到晶体的一种方法。
本发明所述的“反溶剂添加”是指向式X化合物的一种溶液中加入另一种合适溶剂后析出得到晶体的一种方法。
假如期望盐的形成与结晶同时发生，如果盐在反应介质中比原料溶解度小，那么加入适当的酸或碱可导致所需盐的直接结晶。同样，在最终想要的形式比反应物溶解度小的介质中，合成反应的完成可使最终产物直接结晶。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
如本文所用，术语“室温”一般指4-30℃，较佳地指20±5℃。
本发明的多晶型物
如本文所用，术语“本发明的多晶型物”包括式X化合物或其药学上可接受盐(如盐酸盐、马来酸盐)，或其各种溶剂合物的多晶型物，还包括相同的盐或溶剂合物的不同多晶型物。
“式X化合物的多晶型物”与“式X化合物游离碱的多晶型物”可互换使用。
优选的本发明多晶型物包括(但并不限于)：
(i)晶型A、B、C、D-1、D-2、E、F、G-1、G-2(盐的晶型)；
(ii)晶型I(式X化合物游离碱的晶型)。
多晶型物的鉴定和性质
本发明在制备式X化合物的多晶型物后，采用如下多种方式和仪器对其性质进行了研究。
X射线粉末衍射
测定晶型的X射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。例如使X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明的式X化合物或其药学上可接受的盐的多晶型物，具有特定的晶型形态，在X-射线粉末衍射(XRPD)图中具有特定的特征峰。
示差扫描量热分析
又称“差示量热扫描分析”(DSC)，是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
式X化合物的药物组合物及其应用
通常，本发明式X化合物药学可接受的盐或式X化合物的多晶型物可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。例如，适合口服给药的剂型包括胶囊、片剂、颗粒剂以及糖浆等。这些制剂中包含的本发明的化合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由活性化合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与活性化合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。活性化合物可与上述载体形成溶液或是混悬液。
本发明的组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
本发明提供了本发明第一方面所述的式X化合物药学上可接受盐、或式X化合物或其药学上可接受盐的多晶型物可用于制备治疗疼痛的药物。
在另一优选例中，所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛，由神经痛(任选为带状疱疹后神经痛或三叉神经痛)引起的疼痛，由糖尿病神经病变引起的疼痛、口腔疼痛、与关节炎或骨关节炎相关的疼痛，或与癌症或其治疗相关的疼痛。
在另一优选例中，所述疼痛为神经性疼痛或伤害性疼痛。
如本文所用，“治疗有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，“药学可接受的载体”是指无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料，其与患者相兼容，最好为哺乳动物，更优选为人，其适合将活性试剂输送到目标靶点而不终止试剂的活性。
如本文所用，“患者”是指一种动物，最好为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”是指温血脊椎类哺乳动物，包括如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪和人类。
如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症(例如癌症)。治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
本发明的药物组合物或所述药用组合物中含有的式X化合物药学上可接受盐、或式X化合物或其药学上可接受盐的多晶型物的治疗有效量优选为0.1mg-5g/kg(体重)。
本发明的主要优点在于：
本发明人发现，式X化合物的多晶型物以及盐也具有较好的物理化学性质和突出的相关药理活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
试剂与仪器
本发明中，化合物的结构和纯度通过核磁共振(1HNMR)和、或液质联用质谱(LC-MS)来确定。1HNMR：BrukerAVANCE-400核磁仪，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS：Agilent1200 HPLC System、6140MS液质联用质谱仪(购自安捷伦)，柱子WatersX-Bridge，150×4.6mm，3.5μm。制备高效液相色谱(pre-HPLC)：用Waters PHW007，柱子XBridge C18，4.6*150mm，3.5um。
采用ISCO Combiflash-Rf75或Rf200型自动过柱仪，Agela 4g、12g、20g、40g、80g、120g一次性硅胶柱。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)，检测反应使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm，薄层色谱法分离纯化产品使用的硅胶板采用的规格是0.4mm-0.5mm。硅胶一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200-300目碱性氧化铝为载体。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
如本文所用，DMF表示二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲基亚砜，THF表示四氢呋喃，DIEA表示N，N-二异丙基乙胺，EA表示乙酸乙酯，PE表示石油醚。BINAP表示(2R，3S)-2，2’-双二苯膦基-1，1’-联萘，NBS表示N-溴代丁二酰亚胺，NCS表示N-氯代丁二酰亚胺，Pd2(dba)3表示三(二亚苄基丙酮)二钯，Pd(dppf)C12表示[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯。
乙腈ACN，甲醇MeOH，乙醇EtOH，异丙醇IPA，丙酮ACE，乙酸乙酯EA，甲基叔丁基醚
MTBE，四氢呋喃THF，水H2O，50％乙腈50％ACN。
如本文所用，室温指的是约20±5℃。
通用方法
X射线粉末衍射：本发明中，上述晶型的粉末X衍射图谱是通过本领域的已知方法，使用D8 ADVANCE X射线粉末衍射分析仪采集。仪器测试条件如下表所示：
参数 XRPD
X射线源 Cu K(λ＝1.54056Angstrom)
光管设定 40千伏，40毫安
检测器 PSD
扫描范围(°2Theta) 4°～40°
扫描步长(°2Theta) 0.05
扫描速率 1秒/步
在粉末X衍射图中，各峰的位置由2θ(°)确定。可以理解，不同的仪器和、或条件可导致产生的数据会略有不同，各峰的位置和相对强度会有变化。峰的强度划分仅仅反映了各位置上峰的近似大小。在本发明中，各晶型均以其峰高最高的衍射峰作为基峰，定义其相对强度为100％，作为I0(晶型I的2θ(°)值为13.96的峰为基峰，晶型A的2θ(°)值为23.981的峰为基峰，晶型B的2θ(°)值为23.169的峰为基峰，晶型C的2θ(°)值为16.989的峰为基峰，晶型D-1的2θ(°)值为21.463的峰为基峰，晶型D-2的2θ(°)值为21.85的峰为基峰，晶型E的2θ(°)值为22.307的峰为基峰，晶型F的2θ(°)值为21.006的峰为基峰，晶型G-1的2θ(°)值为10.781的峰为基峰，晶型G-2的2θ(°)值为14.74的峰为基峰)，其它各峰以其峰高与基峰峰高的比值作为其相对强度I、I0，各峰相对强度的划分定义如下表所示：
相对强度I/I0(％) 定义
50～100 VS(很强)
25～50 S(强)
10～25 M(中等)
1～10 W(弱)
本发明的盐或其晶型通过HPLC/IC或1H NMR确定酸碱摩尔比。
高效液相色谱：本发明中，高效液相色谱(HPLC)在Agilentl260HPLC上采集。
TGA和DSC图谱分别在TGA Q500 V20.10 Build 36热重分析仪和DSC Q2000 V24.4Build 116差示扫描量热仪上采集，仪器测试条件如下表所示：
参数 TGA DSC
方法 线性升温 线性升温
样品盘 铂金盘，敞开 铝盘，压盖
温度范围 25℃-设定温度 25℃-设定温度
扫描速率(℃/分钟) 10 10
保护气体 氮气 氮气
动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVSIntrinsic上采集，仪器测试条件如下表所示：
参数 设定值
温度 25℃
样品量 10～20毫克
保护气体 氮气，0.1MPa
dm/dt 0.01％/分钟
最小dm/dt平衡时间 5分钟
最大平衡时间 120分钟
RH范围 0％RH～95％RH
RH梯度 5％RH
可以理解的是，使用与上述仪器作用相同的其他类型的仪器或使用不同与本发明中使用的测试条件时，可能会得到另外的数值，因此，所引用的数值不应视为绝对的数值。
由于仪器的误差或操作人员的区别，本领域技术人员能理解，以上用于表征晶体的物理性质的参数可能有微小的差别，所以上述的参数仅用于辅助表征本发明提供的多晶型物，而不能视为是对本发明的多晶型物的限制。
中间体制备
中间体3a的制备
Figure GPA0000289853940000171
步骤1：2升三颈烧瓶中加入干燥的四氢呋喃300mL，冰浴冷却，甲基溴化镁(350mL，3M，1050mmol)置于恒压滴定漏斗中滴入反应瓶。化合物1a.1(60.7g，344.73mmol)溶于300mL干燥四氢呋喃，并在5-10℃于1小时内滴入反应液，混合体系在0-10℃搅拌3小时，LC-MS跟踪至反应完全。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，分离有机层，EA分三次萃取水相，合并有机层，经水、饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥后减压浓缩得到化合物1a.2(67g)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：N/A。
步骤2：1L三颈烧瓶中分别加入化合物1a.2(67g，348.5mmol)，对甲苯磺酸(59g，343mmol)和500mL干甲苯，混合物搅拌回流3h。浓缩反应液去除甲苯，加入300mLEA溶解残留物，经饱和碳酸氢钠溶液(100mL*3)与饱和食盐水(100mL)洗涤，分离有机层并用无水Na2S04干燥，减压浓缩得到油状化合物1a.3(60g)，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：N/A。
步骤3：2L四颈烧瓶中加入1a.3(45g，258.3mmol)，碳酸钾(65g，470.3mmol)和干二氯甲烷500mL，体系经冰浴冷却。m-CPBA(60g，348.3mmol)溶于500mL二氯甲烷，冰浴下于1.5h内将该溶液逐滴加入烧瓶，0-10℃反应1h，LC-MS跟踪至结束。反应液分别用150mL饱和碳酸氢钠与100mL饱和硫代硫酸钠洗涤，分离有机层，经无水Na2S04干燥后，减压浓缩得到约400mL残留物。冰浴下向残留物中加入三氟硼烷乙醚溶液(360mg，49％，260mmol)，升至室温搅拌20分钟。用饱和碳酸氢钠(100mL*2)与100mL饱和食盐水洗涤，分离有机层，干燥，减压浓缩得到37.4g黄色油状物1a.4。MS m/z(ESI)：N/A。
步骤4：在1L三颈烧瓶中加入1a.4(19.4g，101.98mmol)，1，5-二溴戊烷(70g，304.43mmol)和甲苯120mL，经冰/乙醇浴冷却。将反应瓶置于黑暗处避光，加入TBAB(3.25g，10.08mmol)，搅拌并在-2～-10℃滴加氢氧化钠溶液(35％，200g，1.75mol)，升温至0-10℃搅拌2小时，再于10-20℃反应2小时。LC-MS跟踪至反应结束。向体系中加水100mL，甲苯萃取(200mL*3)，有机层经2N HCl(100mL*3)、饱和食盐水(100mL*2)洗涤和无水Na2S04干燥后浓缩去除甲苯，减压蒸馏去除1，5-二溴戊烷，剩下的残留物由制备液相色谱纯化得黄色油状化合物1a.5(12.8g，37％)。MS m/z(ESI)：356.1[M+NH4]+。
步骤5：在2L的三颈烧瓶中加入1a.5(59.2g，174.5mmol)和干燥DMF 600mL，搅拌，冰浴下分批加入钠氢(15g，60％，375mmol)。反应体系缓慢升温至100℃，搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应结束。停止加热，冰浴冷却并用饱和氯化铵溶液淬灭，向混合溶液中加水2L，分离有机层，EA萃取(400mL*3)后合并有机层，经水(500mL*2)、饱和食盐水(500mL)洗涤和无水Na2S04干燥，浓缩，再由制备液相色谱纯化得白色固体1a.6(24g，51.1％)。MS m/z(ESI)：259.2[M+H]+。
步骤6：在500mL的三颈烧瓶中加入1a.6(5.9g，22.84mmol)，盐酸羟胺(15.9g，228.8mmol)和吡啶100mL，体系在135℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应结束。减压浓缩反应液去除吡啶，向残留物中加水100mL，EA萃取(100mL*2)后合并有机层，经饱和食盐水100mL洗涤，无水Na2S04干燥后浓缩。浓缩物用石油醚/EA＝1∶1打浆，过滤得白色固体1a.7(4.93g，79％)。MS m/z(ESI)：274.2[M+H]+。
步骤7：在1L的高压釜中加入1a.7(20g，73.16mmol)，RaneyNi(23g)，乙醇400mL和氨水160mL(28％-30％)，体系在60atm氢气下于60℃搅拌48小时。反应液经硅藻土过滤，浓缩滤液去除溶剂。向残留物中加入EA400mL和盐酸/1，4-二氧六环(4M，40mL)，室温搅拌2小时。反应液过滤，EA洗涤滤饼，干燥得到白色固体21g。白色固体用500mLEA溶解，冰浴下逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)。分离有机层，水层经EA萃取(300mL)，合并有机层，干燥，减压浓缩后得油状化合物1a.8(17.4g，91.7％)。MS m/z(ESI)：260.3[M+H]+。
步骤8：1a.8(41.6g，160.38mmol)溶解在820mL甲醇中，加入L-酒石酸(24.1g，160.57mmol)，室温搅拌1小时。体系中加入(+)-(L)-晶种，静置两天，过滤，滤液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液/EA游离成自由碱，再浓缩并加入20体积的甲醇使其溶解，同时加入D-酒石酸(17.6g，117.26mmol)，室温搅拌1小时。接(-)-(D)-晶种静置1天，过滤，滤饼经甲醇重结晶得白色固体1a.9(17g，25.9％)。MS m/z(ESI)：410[M+H]+。
步骤9：在250mL圆底烧瓶中加入1a.9(5.01g，12.235mmol)，Cbz-Cl(2.62g，15.307mmol)，碳酸钾(5.57g，40.381mmol)，四氢呋喃50mL和水50mL，混合物在室温下搅拌3小时。LC-MS跟踪至反应结束。体系中加水200mL，EA萃取(100mL*2)，合并有机层，饱和食盐水100mL洗涤，无水Na2S04干燥后浓缩，中压制备液相色谱纯化得白色固体化合物1a.10(5.7g，96.8％)。MS m/z(ESI)：482.3[M+H]+。
步骤10：在250mL圆底烧瓶中加入1a.10(5.7g，11.8mmol)和干燥的二氯甲烷80mL，冰浴下加入三溴化硼(5.9g，23.55mmol)，搅拌升至室温反应3小时。LC-MS跟踪至反应结束。饱和氯化铵溶液淬灭反应，分离有机层，水层经二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2S04干燥后浓缩，中压制备液相色谱纯化得白色固体化合物2a(3.77g，68.2％)。MS m/z(ESI)：394.3[M+H]+。
步骤11：50mL的三口烧瓶中加入2a(4g，10.54mmol)，二(对硝基苯)碳酸酯(3.53g，11.6mmol)，DIPEA(2.74g，21.2mmol)和50mL四氢呋喃，混合物在室温搅拌下过夜。LC-MS跟踪至反应结束。浓缩反应液去除溶剂，加100mLEA溶解残留物，分别经1M氢氧化钠溶液(100mL*4)，1M盐酸溶液(100mL*4)和100mL饱和食盐水洗涤，分离有机层，无水Na2S04干燥，浓缩，得5.9g黄色固体化合物3a。MS m/z(ESI)：N/A。
实施例1式X化合物的制备
Figure GPA0000289853940000181
步骤1：100mL的圆底烧瓶中分别加入化合物3a(7.45g，13.68mmol)，氧杂环丁烷-3-胺(1g，13.68mmol)，四氢呋喃40mL和DMAP(2.8g，23.26mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS跟踪至反应完全。反应液浓缩并经combi-flash(0-100％的EA/正己烷)纯化得无色油状化合物X1(5.27g，80.6％)。MS m/z(ESI)：479.3[M+H]+。
步骤2：500mL的圆底烧瓶中加入化合物X1(5.27g，11.01mmol)，EA250mL和钯/炭(5％)1.05g，混合物在氢气氛围下于50℃搅拌过夜。LC-MS跟踪至反应完全。反应液经硅藻土过滤，浓缩，得式X化合物游离碱(3.5g，92.3％)，为白色固体。MS m/z(ESI)：345.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，4.68(s，3H)，4.48(s，2H)，3.11-2.92(m，2H)，2.58(d，J＝16.7Hz，1H)，2.17-1.93(m，2H)，1.82-1.69(m，1H)，1.62-1.33(m，7H)，1.23(s，3H)，1.17-0.96(m，1H)，0.78-0.53(m，2H).
实施例2式X化合物晶型A的制备
称取150mg按实施例1方法制得的式X化合物游离碱加至玻璃样品瓶中，50℃条件下，加入525μL 1.0M马来酸溶液，加入3mL乙腈保温反应6h，溶液为澄清状态；2.6h后，缓慢降温至0℃，溶液仍为澄清状态；加入反溶剂MTBE后，有油状固体析出，离心分离得固体，再加入MTBE后，有絮状固体析出，离心分离得固体，50℃干燥12h，挥干溶剂即得固体产物。所得固体产物的粉末X衍射图如图1所示(2θ角已标出)，酸碱摩尔比为1∶1，在本申请中定义为晶型A。晶型A在198.32℃有一个放热峰(如图2)，100～192.82℃降解4.07％，192.82～295.11℃降解18.90％(如图3)。
实施例3式X化合物晶型B的制备
称取100mg按实施例1方法制得的式X化合物游离碱加至玻璃样品瓶中，50℃条件下，加入695μL 0.5M硫酸溶液，加入1mL甲醇保温反应6h，溶液为澄清状态；2.6h后，缓慢降温至0℃，溶液仍为澄清状态；加入反溶剂MTBE后，有固体析出，离心分离得固体，50℃干燥12h，挥干溶剂即得固体产物。所得固体产物的粉末X衍射图如图4所示(2θ角已标出)，在本申请中定义为晶型B。晶型B在167.07℃有一个放热峰(如图5)，在254.56℃有一个放热峰，100～295.08℃降解44.78％(如图6)。
实施例4式X化合物晶型C的制备
称取150mg按实施例1方法制得的式X化合物游离碱加至玻璃样品瓶中，50℃条件下，加入525μL 1.0M L-酒石酸溶液，加入3mL丙酮保温反应6h，溶液为混浊状态；2.6h后，缓慢降温至0℃，固体析出增多，离心分离得固体，50℃干燥12h，挥干溶剂即得固体产物。所得固体产物的粉末X衍射图如图7所示(2θ角已标出)，酸碱摩尔比为1∶1。在本申请中定义为晶型C。晶型C在197.65℃有一个放热峰(如图8)，100～177.68℃降解4.16％，177.68～295.2℃降解31.36％(如图9)。
实施例5式X化合物的盐及盐的晶型的制备
称取20mg～40mg按实施例1方法制得的式X化合物游离碱，按照酸和游离碱摩尔比1.2∶1的比例加入相应的酸，后加入1ml相应溶剂，加热超声使澄清，40℃保温反应6h，后缓慢降温使析出固体，离心收集固体。澄清溶液尝试反溶剂添加的方法诱导析晶，所得固体挥干溶剂后用于XRPD测试。具体处理方法与实验现象见表1和表2。
表1实验现象
Figure GPA0000289853940000191
Figure GPA0000289853940000201
注1：N/A为未得到固体物2：/为无试验数据
表2处理方法
Figure GPA0000289853940000202
Figure GPA0000289853940000211
注1：N/A为未得到固体物2：/为无试验数据
表3成盐结果汇总
Figure GPA0000289853940000212
注1：N/A为未得到固体物2：/为无试验数据
实施例6式X化合物游离碱晶型I的制备
称取约10mg按实施例1方法制得的式X化合物游离碱至玻璃小瓶中，分别加入适量的乙酸乙酯，得到近饱和溶液，超声使其充分溶解后，过滤后再向澄清溶剂中加入20-200uL相应溶剂，放置在室温下缓慢挥发。当溶剂完全挥干后，收集所得固体并进行XRPD测试。所得粉末X衍射图如图17所示(2θ角已标出)，在本申请中定义为式X化合物游离碱晶型I。由XRD可知，晶型I结晶度较高；偏光显微镜看出，晶型I形状为不规则柱状；由图18可知，在177.54℃和208.43℃分别有两个放热峰；DVS曲线表示样品几乎无吸湿性。晶型I稳定性较好。
实施例7式X化合物游离碱晶型I的制备
采用不同的溶剂体系共设置了9个25℃混悬震摇试验。分别称取约20mg按实施例1方法制得的式X化合物游离碱至玻璃小瓶中，加入1mL表4中有机试剂(其中THF、ACE、ACN、MeOH和EA称量20mg样品，滴加有机试剂0.2mL)，盖紧瓶盖，用封口膜封口防止液体挥发，置于50℃，225r/min条件下震摇一天。后取出，于4℃，14000/min条件下离心15min，倾倒上清液，将固体置于室温条件下缓慢挥发过夜，收集所得固体并进行XRPD测试。
表4 50℃混合震摇实验
溶剂 震摇1天固体晶型 溶剂 震摇1天固体晶型
MeOH 完全溶解 EtOH 晶型I
ACN 晶型I EtOAc 晶型I
MTBE 晶型I H2O 晶型I
IPA 晶型I THF 晶型I
ACE 溶解完全
实施例8式X化合物游离碱晶型I的制备
采用不同的溶剂体系共设置了9个25℃混悬震摇试验。分别称取约15mg按实施例1方法制得的式X化合物游离碱至玻璃小瓶中，加入1mL表5中有机试剂(其中THF、ACE、ACN、MeOH和EA称量30mg样品，滴加有机试剂0.4mL)，盖紧瓶盖，用封口膜封口防止液体挥发，置于25℃，25r/min条件下震摇。后取出，于4℃，14000r/min条件下离心15min，倾倒上清液，将固体置于室温条件下缓慢挥发过夜，收集所得固体并进行XRPD测试。试验结果如表5所示。
表5 25℃混合震摇实验
溶剂 震摇1天固体晶型 震摇7天固体晶型
MeOH 晶型I 溶解
EtOH 晶型I 无定型
ACN 晶型I 晶型I
EtOAc 晶型I 溶解
MTBE 晶型I 晶型I
ACE 溶解 溶解
IPA 晶型I 晶型I
H2O 晶型I 晶型I
THF 溶解 晶型I
实施例9稳定性实验
分别称取适量样品在60℃条件下以及40℃70％RH放置，同时将另一组样品在5℃条件下密封保存作为对照，于3天和7天分别检测晶型和纯度变化。结果如表6，图22、23、24和25所示，两种盐型在60℃条件下以及40℃70％RH条件下，有新增杂质，总杂较稳定，晶型未发生改变。
表6含量和有关物质结果
Figure GPA0000289853940000221
-：低于检测限；NA：不检测
实施例10溶解性实验
室温下对晶型A和晶型C及游离碱样品在0.1M HCL、pH4.5、pH6.8的缓冲液及水中的溶解度进行测试。试验中，分别绘制了晶型A和晶型C及游离碱的标曲。随后，分别称取适量的晶型A和晶型C及游离碱样品，分别加入适量的溶媒，室温振摇24h后，离心，取上清液，测定溶解度，结果如表7，(浓度的单位为mg/ml)，两种盐型在pH4.5，pH6.8，0.1M HCL中的溶解性与游离碱样品有明显提高，其中晶型C提高显著。
表7室温下盐型与游离碱的溶解度的测试结果(单位为mg/ml)
Figure GPA0000289853940000231
实施例11大鼠体内试验
应用LC-MS/MS法测定大鼠灌胃给予式X化合物后不同时刻血浆中的药物浓度，研究式X化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：
试验动物：健康成年雄性SD大鼠(体重200-300g，3只，禁食)，由上海斯莱克实验动物有限公司提供；
给药方式与剂量：SD大鼠灌胃给药，16mg/kg或24mg/kg，10mL/kg，5％1，2-Propanediol(1，2-丙二醇，上海泰坦科技股份有限公司，批号：P1057349)。
血样采集：首先对给药前挑选符合实验要求的动物，称重标记。采集血样前，绑定大鼠，每一只给药的大鼠在预定的采血时间点，分别于给药前，给药后的0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8h采血，共9个时间点)，通过眼眦静脉采血约150μL。血液转移至预先加入K2EDTA的1.5mL试管中。采完的血样放在湿冰上，4℃条件下2000g离心5min，取出血浆，整个过程在采血后15min内完成。所有的样品都需要存放于-70℃冰箱直到样品分析。
应用LC-MS/MS法测定药物浓度，地佐辛和式X化合物在相同剂量和给药方式下，大鼠体内的药代动力学性质参数如表8和表9所示，Frel为相对生物利用度，其计算公式为：(AUC化合物/AUC地佐辛)*100。mpk表示mg/kg。
表8对大鼠口服给药后地佐辛后药代动力学参数(地佐辛给药剂量为10mpk)
化合物 AUC(hr*ng/mL)
地佐辛 58.6
表9对大鼠口服给药测试化合物后的地佐辛药代动力学参数(给药剂量等量于地佐辛10mpk)
化合物编号 AUC(hr*ng/mL) Frel(％)
式X化合物游离碱 104 177
由表8和表9对比可知，相对于地佐辛口服给药，本发明式X化合物具有较好的药代动力学性质，相对生物利用度得到大幅度提高，药效时间延长2倍以上，降低了给药剂量和给药次数，引起的副作用更小。
实施例12对hERG钾离子通道的抑制作用
2.1细胞培养
2.1.1本试验所用的细胞为转染有hERG cDNA与稳定表达hERG通道的CHO细胞系(由丹麦Sophion Bioscience公司提供)，细胞代数为P15。细胞培养在含有下列成分的培养基中(皆来源于Invitrogen)：Ham’s F12培养基，10％(v/v)灭活的胎牛血清，100μl/ml潮霉素B，100μl/ml Geneticin。
2.1.2 CHO hERG细胞生长于含上述培养液的培养皿中，并在37℃、含5％CO2的培养箱中进行培养。电生理实验之前24到48小时，CHO hERG细胞被转移放置于培养皿中的圆形玻璃片上，并在以上相同的培养液及培养条件下生长。每个圆形玻璃片上CHO hERG细胞的密度需要达到绝大多数细胞是独立、单个的要求。
2.2实验溶液下列溶液(由Sophion推荐)用于电生理记录。本试验所用试剂由Sigma提供。
表10细胞內液与外液的组成成分
试剂 外液(mM) 內液(mM)
CaCl2 2 5.37
MgCl2 1 1.75
KCl 4 120
NaCl 145 -
Glucose 10 -
HEPES 10 10
EGTA - 5
Na-ATP - 4
PH 7.4(用NaOH调节) 7.25(用KOH调节)
渗透压 渗透压～305mOsm 渗透压～295mOsm
2.3电生理记录系统
本实验采用手动膜片钳系统(HEKA EPC-10信号放大及数字转换系统，购自德国HEKA Electronic)作全细胞电流的记录。表面生长有CHO hERG细胞的圆形玻璃片被放置于倒置显微镜下的电生理记录槽中。记录槽内以细胞外液作持续灌流(大约每分钟1毫升)。实验过程采用常规全细胞膜片钳电流记录技术。如无特殊说明，实验都是在常规室温下进行(～25℃)。细胞钳制在-80mV的电压下。细胞钳制电压去极化到+20mV以激活hERG钾通道，5秒后再钳制到-50mV以消除失活并产生尾电流。尾电流峰值用作hERG电流大小的数值。上述步骤记录的hERG钾电流在记录槽内持续的细胞外液灌流下达到稳定后则可以叠加灌流待测试药物，直到药物对hERG电流抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流记录线重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后以细胞外液灌流冲洗直到hERG电流回复到加药物之前的大小。一个细胞上可以测试一个或多个药物，或者同一种药物的多个浓度，但是在不同药物之间需要以细胞外液冲洗。Cisapride(西沙比利，购自Sigma)被用于实验中作为阳性对照以保证所使用的细胞质量正常。
2.4化合物处理和稀释
化合物先用DMSO溶解成10mM的浓度，然后再直接用细胞外液将化合物1000倍稀释成最终的10μM测试浓度。化合物测试液中DMSO的最终浓度为等于0.1％。阳性对照Cisapride(西沙比利)的测试浓度为0.1μM。所有贮备液和测试溶液都经过常规的5-10分钟的超声和振荡以保证化合物完全溶解。
2.5数据分析
试验数据由HEKA Patchmaster(V2x73.2)，Microsoft Excel以及Graphpad Prism5.0提供的数据分析软件进行分析。
表11对hERG钾离子通道的抑制作用
化合物编号 hERG抑制率/10μM
式X化合物游离碱 20.59％
从表11可以看出，式X化合物游离碱对hERG钾离子通道的抑制活性很小，因此对钾离子通道具有选择性抑制作用。
实施例13对CYP酶的抑制作用
1.预热0.1M磷酸钾盐缓冲液(K-buffer)，pH 7.4：
100mM K-Buffer：混合9.5mLA储备液和40.5mL B储备液，然后加超纯水至500mL，用KOH或H3PO4滴定pH至7.4。
储备液A(1M磷酸二氢钾：136.5g磷酸二氢钾溶解于1L超纯水中；
储备液B(1M磷酸氢二钾)：174.2g磷酸氢二钾溶解于1L超纯水中。
2.在96孔板中配制测试化合物和参考抑制剂的连续的稀释液(400×)：
2.1 8μL 10mM测试化合物中加入12μL CAN(乙腈)。
2.2配制单独的抑制剂溶液作为对照：8μL抑制剂DMSO储备液中加入12μL CAN。
2.3用DMSO∶ACN混合溶剂(v/v：40∶60)配制1∶3连续稀释液。
3.配4×NADPH辅酶(66.7mg NADPH溶于10mL 0.1M K-buffer，pH7.4)
4.配4×底物(每个亚型配制2mL)具体配制如下面表格所示(肝微粒体需要在冰上加)。
5.在冰上配制0.2mg/mL肝微粒体溶液(每10μL 20mg/mL的肝微粒体加入990μL0.1M K-buffer)。
6.在冰上加200μL 0.2mg/mL肝微粒体于96孔板中，然后加入1μL测试化合物和参考化合物于相应的孔位中。
7.在冰上将以下溶液加入96孔板中(复孔)
7.1加入30μL 2×测试化合物和参考化合物的0.2mg/mL肝微粒体混合溶液；
7.2加入15μL 4×底物溶液。
8.在37℃预热96孔板和NADPH溶液5分钟。
9.加入15μL预热后的8mM NADPH溶液于实验板上启动反应。
10.在37℃孵育实验，3A4亚型孵育5min。
11.加120μL含有内标的ACN终止反应。
12.混合后，在振荡器上(IKA，MTS 2/4)震动实验板5min(600rpm/min)，然后在3750rpm转速下离心15min(Allegra X-12R centrifuge)。
13.取离心后的每个孔中的上清样品50μL加入含70μL屈臣氏水的96孔板中，混合以后进行LC/MS分析。
表12 CYP3A4抑制作用测试体系
Figure GPA0000289853940000261
表13亚型3A4三种规格的配制方法
Figure GPA0000289853940000262
表14对CYP3A4的抑制作用
化合物编号 CYP3A4(M)抑制率/1μM
式X化合物游离碱 23.8％
从表14可以看出，本发明式X化合物游离碱对CYP3A4的抑制活性很小。
实施例14药物组合物
由以下组分制备晶型A的片剂：
Figure GPA0000289853940000263
按常规方法，将晶型A、淀粉混合过筛，再与上述其它组分混合均匀，直接压片。
实施例15药物组合物
由以下组分制备晶型I的胶囊：
Figure GPA0000289853940000264
按常规方法，将晶型I、淀粉混合过筛，再与上述其他组分混合均匀，装入普通透明胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (22)

1.一种式X化合物的药学上可接受盐，
Figure QLYQS_1
其特征在于，所述药学上可接受盐选自：硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、或琥珀酸盐。
2.如权利要求1所述的式X化合物的药学上可接受盐，其特征在于，所述药学上可接受盐选自：马来酸盐、或L-酒石酸盐。
3.如权利要求1所述的式X化合物的药学上可接受盐，其特征在于，式X化合物的药学上可接受盐为多晶型物，所述多晶型物选自下组：
式X化合物马来酸盐的A型结晶，即晶型A，其X射线粉末衍射图在下组A1的衍射角2θ(°)值处具有峰：7.75±0.2、11.41±0.2、13.03±0.2、13.66±0.2、15.10±0.2、18.85±0.2、21.49±0.2、23.98±0.2、25.93±0.2；
式X化合物硫酸盐的B型结晶，即晶型B，其X射线粉末衍射图在下组B1的衍射角2θ(°)值处具有峰：7.66±0.2、13.57±0.2、15.36±0.2、18.01±0.2、20.47±0.2、21.02±0.2、21.35±0.2、23.17±0.2、31.05±0.2；
式X化合物L-酒石酸盐的C型结晶，即晶型C，其X射线粉末衍射图在下组C1的衍射角2θ(°)值处具有峰：8.56±0.2、11.68±0.2、13.15±0.2、15.37±0.2、15.94±0.2、16.99±0.2、19.15±0.2、22.42±0.2、25.06±0.2、25.84±0.2；
式X化合物磷酸盐的D-1型结晶，即晶型D-1，其X射线粉末衍射图在下组D-1-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：4.30±0.2、8.55±0.2、12.79±0.2、14.20±0.2、15.61±0.2、16.60±0.2、17.17±0.2、18.04±0.2、20.74±0.2、21.46±0.2、22.36±0.2、24.79±0.2、25.51±0.2、27.04±0.2、28.72±0.2；
式X化合物磷酸盐的D-2型结晶，即晶型D-2，其X射线粉末衍射图在下组D-2-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：4.31±0.2、12.97±0.2、14.11±0.2、14.56±0.2、15.14±0.2、16.15±0.2、17.26±0.2、20.32±0.2、21.85±0.2、24.10±0.2、25.42±0.2；
式X化合物氢溴酸盐的E型结晶，即晶型E，其X射线粉末衍射图在下组E1的衍射角2θ(°)值处具有峰：13.48±0.2、13.83±0.2、15.38±0.2、17.28±0.2、17.95±0.2、19.67±0.2、20.65±0.2、22.31±0.2、23.43±0.2、24.78±0.2、25.99±0.2、27.11±0.2、27.89±0.2、31.08±0.2、31.59±0.2；
式X化合物富马酸盐的F型结晶，即晶型F，其X射线粉末衍射图在下组F1的衍射角2θ(°)值处具有峰：13.61±0.2、14.39±0.2、14.84±0.2、15.55±0.2、17.70±0.2、21.01±0.2、22.54±0.2、24.56±0.2、24.99±0.2；
式X化合物琥珀酸盐的G-1型结晶，即晶型G-1，其X射线粉末衍射图在下组G-1-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.78±0.2、12.94±0.2、14.47±0.2、14.98±0.2、15.31±0.2、17.59±0.2、19.63±0.2、21.82±0.2、22.57±0.2、24.25±0.2、25.29±0.2、26.02±0.2、26.65±0.2；
式X化合物琥珀酸盐的G-2型结晶，即晶型G-2，其X射线粉末衍射图在下组G-2-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：10.89±0.2、11.71±0.2、13.06±0.2、14.74±0.2、15.37±0.2、17.74±0.2、18.58±0.2、19.72±0.2、20.56±0.2、21.94±0.2、22.21±0.2、22.75±0.2、24.94±0.2、26.14±0.2。
4.如权利要求3所述的式X化合物的药学上可接受盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：1.04±0.2、7.75±0.2、10.66±0.2、11.41±0.2、12.43±0.2、13.03±0.2、13.66±0.2、14.29±0.2、15.10±0.2、15.55±0.2、16.84±0.2、17.92±0.2、18.85±0.2、20.17±0.2、21.49±0.2、22.90±0.2、23.98±0.2、25.15±0.2、25.93±0.2、27.40±0.2、28.49±0.2、28.84±0.2、30.60±0.2、31.57±0.2、33.40±0.2、37.85±0.2；
所述晶型B的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：7.66±0.2、8.66±0.2、13.57±0.2、13.94±0.2、15.36±0.2、16.28±0.2、16.89±0.2、17.43±0.2、18.01±0.2、19.40±0.2、20.08±0.2、20.47±0.2、20.76±0.2、21.02±0.2、21.35±0.2、22.10±0.2、22.76±0.2、23.17±0.2、24.03±0.2、24.72±0.2、25.25±0.2、26.30±0.2、26.54±0.2、28.31±0.2、28.47±0.2、28.90±0.2、31.05±0.2、32.16±0.2、35.64±0.2、36.27±0.2、39.10±0.2；
所述晶型C的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：1.27±0.2、4.33±0.2、8.56±0.2、11.08±0.2、11.68±0.2、12.22±0.2、13.15±0.2、13.87±0.2、14.38±0.2、15.37±0.2、15.94±0.2、16.99±0.2、18.07±0.2、19.15±0.2、20.62±0.2、22.42±0.2、23.52±0.2、23.77±0.2、25.06±0.2、25.84±0.2、29.08±0.2、32.44±0.2、37.06±0.2；
所述晶型D-1的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：1.20±0.2、4.30±0.2、8.55±0.2、10.00±0.2、12.79±0.2、13.39±0.2、14.20±0.2、14.86±0.2、15.61±0.2、16.60±0.2、17.17±0.2、18.04±0.2、20.74±0.2、21.46±0.2、22.36±0.2、24.23±0.2、24.79±0.2、25.51±0.2、27.04±0.2、28.72±0.2、29.71±0.2、30.92±0.2、32.20±0.2；
所述晶型D-2的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：1.08±0.2、4.31±0.2、8.66±0.2、12.97±0.2、14.11±0.2、14.56±0.2、15.14±0.2、16.15±0.2、17.26±0.2、19.59±0.2、20.32±0.2、21.85±0.2、23.14±0.2、24.10±0.2、25.42±0.2、26.99±0.2、29.62±0.2、32.07±0.2、37.81±0.2；
所述晶型E的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：8.64±0.2、13.48±0.2、13.83±0.2、14.43±0.2、15.38±0.2、17.28±0.2、17.64±0.2、17.95±0.2、18.77±0.2、19.67±0.2、20.37±0.2、20.65±0.2、21.41±0.2、21.86±0.2、22.31±0.2、23.01±0.2、23.15±0.2、23.43±0.2、24.78±0.2、25.33±0.2、25.99±0.2、26.52±0.2、27.11±0.2、27.89±0.2、28.99±0.2、30.79±0.2、31.08±0.2、31.59±0.2、32.13±0.2、32.93±0.2、33.32±0.2、33.57±0.2、33.92±0.2；
所述晶型F的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：13.61±0.2、14.39±0.2、14.84±0.2、15.55±0.2、17.70±0.2、21.01±0.2、22.54±0.2、24.56±0.2、24.99±0.2；
所述晶型G-1的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：1.15±0.2、1.88±0.2、4.68±0.2、5.65±0.2、7.33±0.2、10.78±0.2、11.26±0.2、11.65±0.2、12.16±0.2、12.94±0.2、14.47±0.2、14.98±0.2、15.31±0.2、16.28±0.2、17.59±0.2、18.37±0.2、18.58±0.2、19.63±0.2、20.86±0.2、21.82±0.2、22.57±0.2、23.39±0.2、24.25±0.2、25.29±0.2、26.02±0.2、26.65±0.2、28.33±0.2、28.90±0.2、30.98±0.2、32.39±0.2；
所述晶型G-2的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：1.09±0.2、5.62±0.2、7.36±0.2、8.71±0.2、10.89±0.2、11.39±0.2、11.71±0.2、12.25±0.2、13.06±0.2、14.74±0.2、15.37±0.2、16.36±0.2、17.74±0.2、18.58±0.2、19.72±0.2、20.56±0.2、21.94±0.2、22.21±0.2、22.75±0.2、23.96±0.2、24.13±0.2、24.94±0.2、26.14±0.2、29.92±0.2、31.57±0.2、33.76±0.2。
5.如权利要求3所述的式X化合物的药学上可接受盐，其特征在于，
所述晶型A的X射线粉末衍射图基本如图1所表征；
所述晶型B的X射线粉末衍射图基本如图4所表征；
所述晶型C的X射线粉末衍射图基本如图7所表征；
所述晶型D-1的X射线粉末衍射图基本如图10所表征；
所述晶型D-2的X射线粉末衍射图基本如图11所表征；
所述晶型E的X射线粉末衍射图基本如图12所表征；
所述晶型F的X射线粉末衍射图基本如图14所表征；
所述晶型G-1的X射线粉末衍射图基本如图15所表征；
所述晶型G-2的X射线粉末衍射图基本如图16所表征。
6.一种式X化合物游离碱的多晶型物，其特征在于，
Figure QLYQS_2
所述式X化合物游离碱的多晶型物为式X化合物的晶型I，所述晶型I的X射线粉末衍射图在组I-1的衍射角2θ(°)值处具有峰：8.83±0.2、11.51±0.2、12.60±0.2、13.13±0.2、13.96±0.2、15.93±0.2、17.03±0.2、19.78±0.2、21.14±0.2、22.06±0.2、22.66±0.2、23.19±0.2、25.07±0.2。
7.根据权利要求6所述的式X化合物游离碱的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图在以下的衍射角2θ(°)值处具有峰：8.83±0.2、11.51±0.2、12.46±0.2、12.60±0.2、13.13±0.2、13.96±0.2、15.93±0.2、17.03±0.2、17.75±0.2、19.46±0.2、19.78±0.2、19.98±0.2、20.45±0.2、21.14±0.2、22.06±0.2、22.66±0.2、23.19±0.2、24.10±0.2、24.70±0.2、25.07±0.2、26.19±0.2、26.48±0.2、26.81±0.2、27.27±0.2、27.91±0.2、28.17±0.2、28.53±0.2、30.08±0.2、30.76±0.2、31.79±0.2、32.15±0.2、34.05±0.2、36.01±0.2、37.04±0.2、37.44±0.2、38.38±0.2。
8.如权利要求6所述的式X化合物游离碱的多晶型物，其特征在于，所述晶型I的X射线粉末衍射图基本如图17所表征。
9.一种式X化合物的药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在溶剂中，将化合物X1脱保护，从而形成式X化合物；和
Figure QLYQS_3
(2)将式X化合物与酸进行成盐反应，获得式X化合物的药学上可接受的盐；所述药学上可接受盐为：硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、或琥珀酸盐；
其中Pr各自独立地为氢、Cbz或Fmoc。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，式X化合物的药学上可接受盐为权利要求3～5中任一项所述多晶型物，所述多晶型物选自以下任一种：
所述多晶型物为晶型A，采用以下方法制备所述晶型A：在溶剂中，在马来酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型A，其中，所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙腈；或
所述多晶型物为晶型B，采用以下方法制备所述晶型B：溶剂中，在硫酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型B；其中，所述溶剂为甲醇；或
所述多晶型物为晶型C，采用以下方法制备所述晶型C：溶剂中，在L-酒石酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型C；其中，所述溶剂为丙酮、甲醇、乙酸乙酯或乙腈；或
所述多晶型物为晶型D-1，采用以下方法制备所述晶型D-1：溶剂中，在磷酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型D-1；其中，所述溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙腈；或
所述多晶型物为晶型D-2，采用以下方法制备所述晶型D-2：溶剂中，在磷酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型D-2；其中，所述溶剂为甲醇；或
所述多晶型物为晶型E，采用以下方法制备所述晶型E：溶剂中，在氢溴酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型E；其中，所述溶剂为乙酸乙酯；或
所述多晶型物为晶型F，采用以下方法制备所述晶型F：溶剂中，在富马酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型F；其中，所述溶剂为乙腈；或
所述多晶型物为晶型G-1，采用以下方法制备所述晶型G-1：溶剂中，在琥珀酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型G-1；其中，所述溶剂为丙酮、甲醇或乙酸乙酯；或
所述多晶型物为晶型G-2，采用以下方法制备所述晶型G-2：溶剂中，在琥珀酸存在下，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型G-2；其中，所述溶剂为乙腈。
11.一种式X化合物的游离碱的多晶型物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在溶剂中，将化合物X1脱保护，从而形成式X化合物；和
Figure QLYQS_4
(2)将式X化合物进行结晶处理，获得式X化合物的游离碱的多晶型物；
其中Pr各自独立地为氢、Cbz或Fmoc。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述多晶型物为权利要求6～8中任一项所述晶型I，采用以下方法制备晶型I：在溶剂中，对式X化合物进行结晶处理，从而形成晶型I，其中所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
13.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(a)权利要求1-5任一项所述的式X化合物的药学上可接受盐；以及
(b)药学可接受的载体。
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：
(a)权利要求6～8任一项所述的式X化合物游离碱的多晶型物；以及
(b)药学可接受的载体。
15.权利要求1-5任一项所述的式X化合物的药学上可接受盐在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述疼痛为术后疼痛、由神经痛引起的疼痛，由糖尿病神经病变引起的疼痛、口腔疼痛、与关节炎或骨关节炎相关的疼痛，或与癌症或其治疗相关的疼痛。
17.权利要求6～8任一项所述的式X化合物游离碱的多晶型物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述疼痛为术后疼痛、由神经痛引起的疼痛，由糖尿病神经病变引起的疼痛、口腔疼痛、与关节炎或骨关节炎相关的疼痛，或与癌症或其治疗相关的疼痛。
19.权利要求13所述的药物组合物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途。
20.权利要求14所述的药物组合物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的用途。
21.根据权利要求19或20所述的用途，其特征在于，所述疼痛为术后疼痛、由神经痛引起的疼痛，由糖尿病神经病变引起的疼痛、口腔疼痛、与关节炎或骨关节炎相关的疼痛，或与癌症或其治疗相关的疼痛。
22.如权利要求15、17、19或20所述的用途，其特征在于，所述疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。
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