CN103787987B - 替格瑞洛中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种替格瑞洛(Ticagrelor)中间体6-氯-4-[[N-(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(I)的制备方法，其包括如下步骤：以6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(II)为原料，经过缩合、烷基化、硝化和氯代组成的单元反应制备得到替格瑞洛中间体得到6-氯-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(I)。该制备方法工艺简洁、经济环保、化学及手性纯度高，可促进替格瑞洛原料药的经济技术发展。
Description
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新型抗凝血药替格瑞洛中间体的制备方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。
基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。
替格瑞洛的化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇。
替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反应次序和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的。
世界专利W09703084、W09905142、W00034283、WO0136421、WO0136438、WO0192263、WO2011017108、WO2012138981、WO2012172426、WO2012139455、和中国专利CN102675321等报道的合成路线是以中间体A为母环，先与五元环中间体C缩合，再与手性环丙胺中间体B链接制得替格瑞洛，即(A+C)+B法。
最近，世界专利WO2013037942、WO2012085665和欧洲专利EP2570405等报导了另一种替格瑞洛的合成路线，即以中间体A为母环，先与N-PG保护中间体B链接，得到中间体D(中间体D为N-PG保护的中间体I)。中间体D再与中间体C缩合，经过一系列转换最终制得替格瑞洛，即(A+B)+C法。相比于通常的(A+C)+B法，由于中间体B比较稳定，除氨基外无别的活性官能团，使后续的中间体D与中间体C的缩合反应、中间体C的官能团转化等均不会有多余副反应产生，从而有利于提高最终产品收率和质量。
上述文献公开的中间体D及替格瑞洛的制备方法，仍是以中间体A、B及C为基本结构单元的缩合反应。由于无法省略中间体A、B及C本身的制备过程，加上中间体A和B缩合时必须对中间体B的氨基进行PG-保护，所以整个制备路线较长，需进行保护和脱保护，不符合绿色化学的原子经济性要求。于是，寻求一种简洁、绿色和质量可控的新途径来合成中间体I，对于促进替格瑞洛原料药的经济技术发展有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的替格瑞洛中间体I的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，质量提高，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替格瑞洛中间体6-氯-4-[[N-(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(I)的制备方法，
该制备方法包括如下步骤：以6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(II)为原料，经过硝化反应、烷基化反应、缩合反应和氯代反应组成的单元反应制备得到替格瑞洛中间体6-氯-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(I)。
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
单元反应顺序为缩合、烷基化、硝化和氯代(方案一)：
单元反应顺序或为缩合、硝化、烷基化和氯代(方案二)：
缩合反应原料6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(II)与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)的投料摩尔比为1∶0.8-1.8，优选1：1.2-1.6。
缩合反应的温度为100-180℃，优选150-170℃。
烷基化反应的烷基化试剂为氯代正丙烷、溴代正丙烷或碘代正丙烷，优选溴代正丙烷。
烷基化反应的溶剂为水与有机溶剂所组成的混合溶剂，其中有机溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，优选甲醇或乙醇；水与有机溶剂的体积比为10-90％，优选40-60％。
硝化反应的硝化剂为硝酸、硝酸钾、硝酸铜或四氟硼酸硝，优选硝酸。
氯代反应的氯代剂为三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜，优选三氯氧磷。
本发明所涉及的替格瑞洛中间体I的制备方法，无需经过先制备中间体A，而是以易得的6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(II)为原料，经过经典的缩合、硝化、烷基化及氯代等单元反应，使其制备过程快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(II)的制备可参考《Bioorganic&Medicinal Chemistry》2009年第17卷第4612-4621页，由硫脲与氰基乙酸乙酯环合制得。
实施例一(缩合反应)：
于反应瓶中加入6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(II)(14.3g，0.1mol)、(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(中间体B)(25.4g，0.15mol)和醋酸25mL。升温至170℃，反应6小时，TLC检测原料基本消失。降温至50℃，加入水500mL，0-5℃搅拌反应24小时。过滤，滤饼用50％乙醇重结晶，50-55℃真空干燥，得类白色固体6-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(III)22.3g，收率75.3％。
实施例二(烷基化反应/方案一)：
于反应瓶中加入6-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(III)(2.96g，10mmol)、氢氧化钾溶液(0.1M，50mL)和甲醇25mL，室温滴加溴代正丙烷(1.53g，12.5mmol)的甲醇溶液25mL。室温搅拌反应15小时。减压回收溶剂，剩余物用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥，减压蒸馏得油状物6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2-(丙巯基)嘧啶(IV)2.9g，收率86.1％。
实施例三(硝化反应/方案一)：
于反应瓶中加入6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2-(丙巯基)嘧啶(IV)(1.7g，5mmol)和乙酸20ml，室温搅拌下滴加65％硝酸5ml，升温至30-35℃，缓慢搅拌至反应液呈黄绿色，有固体析出，降温至5-10℃，加入水20ml，搅拌2小时，过滤，冰水5mL洗涤滤饼，真空干燥2小时，得淡黄色固体6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)1.60g，收率83.8％。
实施例四(硝化反应/方案二)：
于反应瓶中加入6-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮(III)(2.96g，10mmol)和乙酸30ml，室温搅拌下滴加65％硝酸8ml，升温至30-35℃，缓慢搅拌至反应液呈黄绿色，有固体析出，降温至5-10℃，加入水50ml，搅拌2小时，过滤，冰水10mL洗涤滤饼，真空干燥2小时，得淡黄色固体6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-巯基嘧啶(VI)3.0g，收率88.2％。
实施例五(烷基化反应/方案二)：
于反应瓶中将6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-巯基嘧啶(VI)(1.7g，5mmol)加入到10mL水和10mL甲醇溶液中，室温下滴加溴代正丙烷(0.73g，6mmol)，搅拌15分钟后，缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液5mL并保持室温，继续搅拌反应约20小时，TLC检测反应完成。加水20mL，用稀盐酸调节pH至1.8-2.2，甲苯萃取三次，合并有机相，用食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收甲苯，得淡黄色固体6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)1.53g，收率80.1％。。
实施例六(氯化反应)：
于反应瓶中加入6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)(3.8g，10mmol)和三氯氧磷(5g)，冰浴下滴加N，N-二异丙基乙胺(2.5g)，并保持温度不超过25℃。加毕后升温至110-115℃，反应4小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，缓慢倾入50mL水中，搅拌15分钟后，用甲苯萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得黄色固体替格瑞洛中间体6-氯-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(I)3.5g，收率87.5％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种替格瑞洛中间体(6-氯-4-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶，I)的制备方法，
其特征在于该制备方法包括如下步骤：以6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮为原料，与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺发生缩合反应制得6-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮；所述6-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮与烷基化试剂发生烷基化反应制得6-羟基-4-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2-(丙巯基)嘧啶；所述6-羟基-4-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2-(丙巯基)嘧啶与硝化剂发生硝化反应制得6-羟基-4-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶；所述6-羟基-4-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶与氯代剂发生氯代反应制备得到替格瑞洛中间体6-氯-4-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(I)。
2.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应原料6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的投料摩尔比为1:0.8-1.8。
3.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应的温度为100-180℃。
4.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：烷基化反应的烷基化试剂为氯代正丙烷、溴代正丙烷或碘代正丙烷。
5.根据权利要求4所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：烷基化反应的溶剂为水与有机溶剂所组成的混合溶剂，其中有机溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，水与有机溶剂的体积比为10-90％。
6.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：硝化反应的硝化剂为硝酸、硝酸钾、硝酸铜或四氟硼酸硝。
7.根据权利要求1所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：氯代反应的氯代剂为三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜。
8.一种替格瑞洛中间体(6-氯-4-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶，I)的制备方法，
其特征在于该制备方法包括如下步骤：以6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮为原料，与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺发生缩合反应制得6-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮，而所述缩合反应产物6-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮与硝化剂发生硝化反应制得6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-巯基嘧啶；所述6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-巯基嘧啶与烷基化试剂发生烷基化反应制得6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶；所述6-羟基-4-[[N-(1R.2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶与氯代剂发生氯代反应制备得到替格瑞洛中间体6-氯-4-[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基环丙烷)-1-基]胺]-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(I)。
9.根据权利要求8所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：缩合反应原料6-氨基-2,3-二氢-2-硫代-4(1H)-嘧啶酮与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的投料摩尔比为1:0.8-1.8，缩合反应的温度为100-180℃，烷基化反应的烷基化试剂为氯代正丙烷、溴代正丙烷或碘代正丙烷，烷基化反应的溶剂为水与有机溶剂所组成的混合溶剂，其中有机溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，水与有机溶剂的体积比为10-90％。
10.根据权利要求9所述替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：硝化反应的硝化剂为硝酸、硝酸钾、硝酸铜或四氟硼酸硝，氯代反应的氯代剂为三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜。
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