CN103936767B - 一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 - Google Patents

一种制备化合物(1r,2s,6s,7s)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备化合物(1R,2S,6S,7S)‑4,4‑二甲基‑9‑苯甲基‑3,5,8‑三氧杂‑9‑氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法。所述方法包括步骤：（1）将化学结构如式1所示的化合物和锌粉在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式2所示的化合物；（2）将化学结构如式2所示的化合物和苄基羟胺或其盐在无机碱存在的条件下在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式3所示的化合物；和（3）将化学结构如式3所示的化合物在碱存在的条件下在氯苯中回流，得到化学结构如式4所示的化合物；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶或三乙胺。

Description

一种制备化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5, 8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法
技术领域
本发明涉及化学合成，尤其涉及一种化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的合成方法及其纯化方法。
背景技术
化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷经过氢化开环可制备式（5）化合物，式（5）化合物是抗凝血药替卡格雷的重要中间体，其合成具有重要经济价值。
文献J.Chem.Soc.Pekin Trans.1，1994，P613-614报道了由式（1）化合物经三步反应“一锅法”合成式（4）的方法：式（1）化合物与锌粉在乙醇中回流1h，过滤，常温下向滤液投入苄基羟胺或其盐酸盐、碳酸钠，15mim反应完全，然后将所得油状物在氯苯中135℃回流30min，所得混合物过硅胶柱（洗脱液：乙酸乙酯/正己烷=1/2）得到产品，收率62%。文献投料量小（毫克级），后处理需要过硅胶柱，收率也不高；当反应放大到10g规模时，按文献操作在氯苯中135℃回流，反应液迅速由浅黄色变为深褐色至黑色，并析出大量难溶的黑色油渣。将反应液浓缩，收集所有残留物过硅胶柱，得到类白色至浅黄的固体，收率为35-60%。文献的方法实验结果重现性也差，后处理需要过柱纯化产品，不适合于工业化生产。
因此，本领域迫切需要提供一种安全、经济、易于放大、且收率较高的制备化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种制备化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法。
本发明的另一个目的是提供上述化合物的一种经济实惠、操作简单的纯化方法。
在本发明的第一方面，提供了一种化学结构如式4所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
（1）将化学结构如式1所示的化合物和锌粉在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式2所示的化合物；
（2）将化学结构如式2所示的化合物和苄基羟胺或其盐在无机碱存在的条件下在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式3所示的化合物；和
（3）将化学结构如式3所示的化合物在碱存在的条件下在氯苯中回流，得到化学结构如式4所示的化合物；
所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶或三乙胺；
。
在另一优选例中，步骤（3）的回流温度为100-130℃；更佳地，为105-115 ℃。
在另一优选例中，步骤（3）的回流时间为3-4.5小时。
在另一优选例中，所述质子性溶剂选自乙醇、甲醇；所述苄基羟胺的盐为其盐酸盐。
在本发明的第二方面，提供了一种化学结构如式4所示的化合物的纯化方法，所述方法包括步骤：
（i）将化学结构如式4所示的化合物溶解于有机溶剂中，得到溶液1；
（ii）将溶液1冷却至室温并保持0.5-2小时；和
（iii）在零下5至0℃保持4-7小时，得到化学结构如式4所示的化合物的结晶固体。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或正己烷；更佳地，所述醇选自甲醇或乙醇。
在另一优选例中，步骤（ii）中在室温保持0.8-1.5小时；更佳地，保持1小时；步骤（iii）在零下5至0℃保持5-6小时。
在本发明的第三方面，提供了一种化学结构如式5所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
（a）将化学结构如式1所示的化合物和锌粉在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式2所示的化合物；
（b）将化学结构如式2所示的化合物和苄基羟胺或其盐在无机碱存在的条件下在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式3所示的化合物；
（c）将化学结构如式3所示的化合物在碱存在的条件下在氯苯中回流，得到化学结构如式4所示的化合物；和
（d）将化学结构如式4所示的化合物经氢化开环得到化学结构如式5所示的化合物；
所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶或三乙胺；
据此，本发明提供了一种安全、经济、易于放大、且收率较高的制备化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现现有技术提供的“一锅法”反应的步骤3中，氯苯回流体系的回流温度与回流体系中是否加入无机碱对反应收率具有显著的影响。通过对反应条件的筛选，本发明找到了适合于该“一锅法”的较理想条件。在此基础上，完成了本发明。
具体地，本发明提供的式4化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的制备方法包括步骤：
第一步，以式1化合物为原料，在锌粉和质子性溶剂加热回流的条件下制备式2化合物；
第二步，将第一步的反应液过滤，所得含式2化合物的滤液在无机碱存在下，室温下与苄基羟胺或其盐反应制备式3化合物；
第三步，将第二步所得反应液过滤、浓缩，所得含式3化合物的油状物溶于氯苯，在有一定量的碱存在下加热回流制备式4化合物；或者将第二步所得反应液直接浓缩，所得含式3化合物的油状物以氯苯为溶剂，在有一定量的碱存在下加热回流制备式4化合物；
上述第一步中使用的质子性溶剂选自乙醇、甲醇。
上述第二步中使用的苄基羟胺的盐为其盐酸盐；所述无机碱选自为碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
上述第三步中涉及的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶或三乙胺；优选碳酸钾或碳酸钠。
上述第三步中涉及的氯苯回流体系的回流温度为100℃-135℃；优选为105℃-115℃；回流时间可以根据回流温度进行本领域常规的调整，例如在3-4.5小时。
进一步地，本发明提供的式4化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基 -3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的制备方法中还包括第四步，也可以说是式4化合物的纯化方法，即将上述第三步所得反应液过滤，所得含式4化合物的滤液蒸干得式4化合物的粗品，将所得粗品以醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或正己烷等作为重结晶溶剂重结晶即得到高纯度的式4化合物；所述醇溶剂选自甲醇或乙醇。
在本发明的一种实施方式中，式4化合物的制备过程如下：
在本发明的一个实施方式中，式4化合物通过下述步骤进行纯化：
第一步，将式4化合物溶解于有机溶剂中，得到溶液1；所述有机溶剂选自醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或正己烷；
第二步，将溶液1冷却至室温并保持0.5-2小时；
第三步，在零下5至0℃保持4-7小时（较佳地，保持5-6小时），得到式4化合物的结晶固体。
上述第一步可以是将将式4化合物和有机溶剂混合，加热使式4化合物溶解，加热温度最高至有机溶剂回流温度。
上述第二步中将溶液1自然冷却至室温，在室温保持的时间较佳为0.8-1.5小时；更佳保持1小时。
上述第三步中在零下5至0℃较佳保持5-6小时。
如本文所用，“室温”是指15-30℃，优选为20-25℃。
本发明涉及的化合物结构式如下：
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的制备化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的方法总收率得到很大提高，反应后处理简单，易于大工业生产。
2、本发明提供的化合物(1R,2S,6S,7S)-4,4-二甲基-9-苯甲基-3,5,8-三氧杂-9-氮杂三环[5.2.1.02.6]葵烷的纯化方法经济实惠、操作简单。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是 指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
取9.0g式（1）化合物，用143ml95%乙醇溶解，投入250ml反应瓶，机械搅拌。向反应瓶内加提前制备的活性锌18.6g，加热回流1h，TLC监测反应完全。反应液过滤，得浅黄色滤液（溶液A）。向溶液A中加入苄基羟胺3.9g和碳酸钠15.2g，常温搅拌1h，TLC监测反应完全。反应液于35℃水泵旋蒸浓缩，得到含有碳酸钠的浅黄绿色油状物。将该油状物用150ml氯苯溶解，投入250ml反应瓶中，加热至105℃回流，TLC监测回流2h反应完全。反应液过滤，滤液经50ml×3水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，于70℃水泵旋蒸蒸干得黄褐色固体6.90g，粗品收率92.2%。
精制：将6.90g黄褐色固体于70℃水浴下溶于25ml无水乙醇中，过滤除去不溶颗粒，将该澄清的滤液返回反应瓶中，在70℃水浴下保持10min，然后撤去水浴将反应器自然冷却至室温，室温下保持1h，然后在冰水浴下保持4h。过滤，滤饼用5ml冷的无水乙醇(<0℃）洗涤。产品为白色针状结晶固体，将其在50℃真空烘箱中干燥24h，称重得5.65g，精品收率75.5%。
熔点124℃-126℃
质谱（AP+,m/z）:262(M++1)
1H NMR(CDCl3)δppm：1.275(3H,s),1.429(3H,s),1.969-2.086(2H,dd)，3.535（1H,s），3.689-3.722（1H，d）,4.008-4.039（1H，d）,4.210-4.295(2H,q),4.442(1H,s),7.259-7.345(5H,m)
元素分析：C15H19NO3，计算值：C,68.94;H,7.33;N,5.36
实测值：C,68.95;H,7.51;N,5.58
实施例2
取24.0g式（1）化合物，用380ml95%乙醇溶解，投入500ml反应瓶，机械搅拌。向反应瓶内加提前制备的活性锌75.0g，加热回流1h，TLC监测反应 完全。反应液过滤，得浅黄色滤液（溶液A）。向溶液A中加入苄基羟胺10.3g和碳酸钠40.5g，常温搅拌1h，TLC监测反应完全。反应液于35℃水泵旋蒸浓缩，得到含有碳酸钠的浅黄绿色油状物。将该油状物用380ml氯苯溶解，投入500ml反应瓶中，加热至108℃回流，TLC监测回流3.5h反应完全。反应液过滤，滤液经100ml×3水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，于70℃水泵旋蒸蒸干得黄褐色固体18.09g，粗品收率90.6%。
精制：将18.09g黄褐色固体于70℃水浴下溶于75ml无水乙醇中，观察溶液为澄清红褐色，在70℃水浴下保持10min，然后撤去水浴将反应器自然冷却至室温，室温下保持1h，然后在冰水浴下保持5h。过滤，滤饼用8ml冷的无水乙醇(<0℃）洗涤。产品为白色针状结晶固体，将其在50℃真空烘箱中干燥24h，称重得15.47g，精品收率77.5%。
熔点125℃-126℃
质谱（ESI,m/z）：262（M++1）
1H NMR(CDCl3)δppm：1.274(3H,s),1.427(3H,s),1.965-2.084(2H,dd)，3.535（1H,s），3.688-3.720（1H，d）,4.033-4.037（1H，d）,4.208-4.223(2H,q),4.442(1H,s),7.258-7.331(5H,m)
实施例3
取64.0g式（1）化合物，用710ml95%乙醇溶解，投入2L反应瓶，机械搅拌。向反应瓶内加提前制备的活性锌199.0g，加热回流1h，TLC监测反应完全。反应液过滤，得浅黄色滤液（溶液A）。向溶液A中加入苄基羟胺27.4g和碳酸钠108.0g，常温搅拌1.5h，TLC监测反应完全。反应液于35℃水泵旋蒸浓缩，得到含有碳酸钠的浅黄绿色油状物。将该油状物用1L氯苯溶解，投入2L反应瓶中，加热至115℃回流，TLC监测回流3h反应完全。反应液过滤，滤液经200ml×3水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，于70℃水泵旋蒸蒸干得黄褐色固体48.56g，粗品收率91.2%。
精制：将48.56g黄褐色固体于70℃水浴下溶于190ml无水乙醇中，观察溶液为澄清黄褐色，在70℃水浴下保持10min，然后撤去水浴将反应器自然冷却至室温，室温下保持1h，然后在冰水浴下保持5h。过滤，滤饼用15ml冷的无水乙醇(<0℃）洗涤。产品为白色针状结晶固体，将其在50℃真空烘箱中干燥24h，称重得41.58g，精品收率78.1%。
熔点124℃-126℃
元素分析C15H19NO3，计算值：C,68.94;H,7.33;N,5.36
实测值：C,68.90;H,7.46;N,5.42
下表列举了本发明探索反应条件的部分实验数据
实施例 回流溶剂 回流温度 加入碱 回流时间 后处理方法 收率
4 氯苯 110℃ 3h 过硅胶柱 40.3%
5 氯苯 125℃ 2.5h 过硅胶柱 47.5%
6 氯苯 135℃ 2h 过硅胶柱 34.4%
7 氯苯 100℃ 碳酸钠 4.5h 乙醇重结晶 59.6%
8 氯苯 105℃ 碳酸钠 3.5h 乙醇重结晶 75.5%
9 氯苯 115℃ 碳酸钠 3h 乙醇重结晶 78.1%
10 氯苯 130℃ 碳酸钠 3h 乙醇重结晶 60.0%
11 氯苯 110℃ 碳酸钾 3.5h 乙醇重结晶 71.2%
12 氯苯 115℃ 碳酸氢钠 4h 乙醇重结晶 62.4%
13 氯苯 110℃ 吡啶 5h 乙醇重结晶 52.3%
14 氯苯 115℃ 三乙胺 5h 乙醇重结晶 48.0%
15 乙醇 78℃ 碳酸钠 14h 过硅胶柱 45.4%
16 四氢呋喃 66℃ 碳酸钠 16h 过硅胶柱 41.7%
17 甲苯 102℃ 碳酸钠 8h 过硅胶柱 54.2%
产品纯化的其他方法
用正己烷重结晶
将上述实施例得到的5.00g粗品（褐色固体）于65℃水浴下溶于26ml正己烷中，过滤除去不溶颗粒，将该澄清的滤液返回反应瓶中，在65℃水浴下保持10min，然后撤去水浴将反应器自然冷却至室温，室温下保持1h，然后在-5℃-0℃下保持6h。过滤，滤饼用6ml冷的正己烷(<0℃）洗涤。产品为白色针状结晶固体，将其在50℃真空烘箱中干燥24h，称重得3.96g，精制率79.2%。
用二氯甲烷重结晶
将上述实施例得到的5.00g粗品（褐色固体）于45℃水浴下溶于17ml二 氯甲烷中，待溶清后过滤除去不溶颗粒，将该澄清的滤液返回反应瓶中，在45℃水浴下回流15min，然后撤去水浴将反应器自然冷却至室温，室温下保持1h，然后在-5℃-0℃下保持6h。过滤，滤饼用2ml冷的二氯甲烷(<0℃）洗涤。产品为白色针状结晶固体，将其在50℃真空烘箱中干燥24h，称重得3.23g，精制率64.6%。
用甲醇重结晶
将上述实施例得到的5.00g粗品（褐色固体）于60℃水浴下溶于25ml甲醇中，过滤除去不溶颗粒，将该澄清的滤液返回反应瓶中，在60℃水浴下保持10min，然后撤去水浴将反应器自然冷却至室温，室温下保持1h，然后在0℃下保持5h。过滤，滤饼用4ml冷的甲醇(<0℃）洗涤。产品为白色针状结晶固体，将其在50℃真空烘箱中干燥24h，称重得4.04g，精制率80.8%。
用甲苯重结晶
将上述实施例得到的5.00g粗品（褐色固体）于80℃水浴下溶于20ml甲苯中，过滤除去不溶颗粒，将该澄清的滤液返回反应瓶中，在80℃水浴下保持10min，然后撤去水浴将反应器自然冷却至室温，室温下保持1h，然后在0℃下保持5h。过滤，滤饼用3ml冷的甲苯(<0℃）洗涤。产品为白色针状结晶固体，将其在50℃真空烘箱中干燥24h，称重得3.52g，精制率70.4%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (6)

1.一种化学结构如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将化学结构如式1所示的化合物和锌粉在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式2所示的化合物；
(2)将化学结构如式2所示的化合物和苄基羟胺或其盐在无机碱存在的条件下在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式3所示的化合物；
(3)将化学结构如式3所示的化合物在碱存在的条件下在氯苯中回流，回流温度为105-110℃，得到化学结构如式4所示的化合物；
(4)将化学结构如式4所示的化合物溶解于甲醇或乙醇中，得到溶液1；
(5)将溶液1冷却至室温并保持0.5-2小时；
(6)在零下5至0℃保持4-7小时，得到化学结构如式4所示的化合物的结晶固体；
所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶或三乙胺；
。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的回流时间为3-4.5小时。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述质子性溶剂选自乙醇、甲醇；所述苄基羟胺的盐为其盐酸盐。
4.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(5)中在室温保持0.8-1.5小时；步骤(6)在零下5至0℃保持5-6小时。
5.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，步骤(5)中在室温保持1小时。
6.一种化学结构如式5所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)将化学结构如式1所示的化合物和锌粉在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式2所示的化合物；
(b)将化学结构如式2所示的化合物和苄基羟胺或其盐在无机碱存在的条件下在质子性溶剂中混合，得到化学结构如式3所示的化合物；
(c)将化学结构如式3所示的化合物在碱存在的条件下在氯苯中回流，回流温度为105-110℃，得到化学结构如式4所示的化合物；
(d)将化学结构如式4所示的化合物溶解于甲醇或乙醇中，得到溶液1；
(e)将溶液1冷却至室温并保持0.5-2小时；
(f)在零下5至0℃保持4-7小时，得到化学结构如式4所示的化合物的结晶固体；和
(g)将化学结构如式4所示的化合物的结晶固体经氢化开环得到化学结构如式5所示的化合物；
所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；
所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶或三乙胺；
。
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