CN101696185A - 6-硝基-s-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以光学纯的L-苯丙氨酸为起始原料，依次包括以下步骤：(1)硝化：L-苯丙氨酸在由浓硫酸和浓硝酸组成的混酸中搅拌反应，得4-硝基-L-苯丙氨酸；(2)溴化：将4-硝基-L-苯丙氨酸溶解在浓硫酸中，加入溴化试剂进行溴代，得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸；(3)环合：将2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸溶于溶剂中，再加入碱和催化剂进行环合反应，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸。采用该方法合成6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸，具有成本低、收率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种化工中间体——6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法。
背景技术
6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸是一种重要的有机化工中间体，在具有光学活性的一些手性药物的合成过程中有十分重要的作用，结构式如式1所示：
式1
目前其合成方法主要有：文献Synthesis，2002，(3)，p320-322，采用浓硫酸和浓硝酸为硝化试剂对吲哚啉-2-甲酸硝化，得到的产物为5-硝基和6-硝基的混合物，经过调节pH值、萃取后，脱除溶剂得到目标产物6-硝基吲哚啉-2-甲酸。但是此方法得到的产物分离困难，且原料吲哚啉-2-甲酸价格昂贵，不利于目标产物的规模化生产，且上述方法没有得到手性纯度较好的产物，仅得到外消旋产物，对于后续的手性异构体的分离仍要较多步骤，工艺复杂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低、收率高的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以光学纯的L-苯丙氨酸为起始原料，依次包括以下步骤：
(1)、硝化：L-苯丙氨酸在由浓硫酸和浓硝酸组成的混酸中搅拌反应，反应温度为-20～50℃，反应时间为0.5～5小时，L-苯丙氨酸与浓硝酸的摩尔比为1∶1.2～4，所述混酸中浓硫酸与浓硝酸的体积比为1～5∶1；
将所得的反应产物放入冰水中，用碱调节pH至中性后，析出白色固体，过滤，得析出产物；再将析出产物依次经水洗、干燥和重结晶，得4-硝基-L-苯丙氨酸；
(2)、溴化：将4-硝基-L-苯丙氨酸溶解在浓硫酸中，加入溴化试剂进行溴代，反应温度为20℃～70℃，反应时间为10min～5h；4-硝基-L-苯丙氨酸与浓硫酸的重量比为1∶1.0～10，溴化试剂与4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为1.0～5.0∶1；
将所得的反应混合物放入冰水中，用碱调节pH至中性后，析出白色固体，过滤，得析出物；再将析出物依次经水洗、干燥和重结晶，得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸；
(3)、环合：将2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸溶于溶剂中，再加入碱和催化剂进行环合反应，反应温度为室温至回流，反应时间为0.5～5h；2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸与碱的摩尔比为1∶0.5～3.0，2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸与催化剂的摩尔比为1∶0.01～1；
将所得的反应混合物过滤，所得滤液用酸调节pH至3.0～6.5后，用有机溶剂萃取，将萃取液脱色、干燥、脱除萃取所用的有机溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸。
作为本发明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的改进：步骤2)中的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴酸钾、溴酸钠或溴化异氰酸钠，溴化试剂与4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为1.0～5.0∶1。
作为本发明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的另一种改进：步骤2)中的溴化试剂为三溴异氰酸，三溴异氰酸与4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为0.3～3.0∶1。
作为本发明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的进一步改进：步骤3)中催化剂为铜盐或钯盐；铜盐例如为溴化铜、溴化亚铜、氯化铜或氯化亚铜，钯盐例如为氯化钯。
作为本发明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的进一步改进：步骤3)中2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸与溶剂的重量比为1∶5～30，所述溶剂为水、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮、或二甲基亚砜(DMSO)。
作为本发明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的进一步改进：步骤3)中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、钠和氢化钠中的至少一种。
作为本发明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的进一步改进：步骤1)和步骤2)中碱性物质均为氨水、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、氢氧化钾或氢氧化钾溶液。
作为本发明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法的进一步改进：步骤3)中用于调节pH的酸为无机酸；步骤3)中用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿(三氯甲烷)、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。
本发明的合成方法中，浓硝酸均指质量浓度为63％的硝酸，浓硫酸均指质量浓度为98％的硫酸。
步骤1)中，以光学纯的L-苯丙氨酸为主要起始原料(手性源)，即L-苯丙氨酸的ee大于99.8％。此步骤1)的硝化为公知技术，例如，可参考李金鹏等的《佐米曲坦的合成研究》，《华东师范大学学报(自然科学版)》：2002，(03)，61-65。
步骤2)中，溴化试剂的加入方式为分批加入。
当溴化试剂选用三溴异氰酸或者溴化异氰酸钠时，将所得的反应混合物放入冰水中时会有固体析出；因此需要先过滤以除去该固体，然后将过滤后所得的滤液用浓氨水中和至中性(pH＝7)，再进行后续的操作。
当溴化试剂选用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴酸钾或溴酸钠时，将所得的反应混合物放入冰水中时没有固体析出；因此可以直接用浓氨水中和至中性(pH＝7)，再进行后续的操作。
步骤3)中，用于调节pH的无机酸例如可选用稀盐酸、稀硫酸等。可用活性炭进行脱色。
本发明的反应方程式如下：
本发明的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以廉价的L-苯丙氨酸为原料，经硝化、溴代和环合三步反应得到目标产物。由于反应过程中使用廉价的原料和反应试剂(浓硫酸、浓硝酸和NBS)，因此，本发明的合成方法具有成本低廉、操作简单、能耗少等优点，且该方法合成6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸还具有高收率(以L-苯丙氨酸计，最高能达65.1％)和高ee值(以L-苯丙氨酸计，最高可达99.9％以上)的优点。
具体实施方式
以下所有的实施例中，浓硝酸均指浓度为63％的浓硝酸，浓硫酸均指浓度为98％的浓硫酸，L-苯丙氨酸的ee均大于99.8％。
实施例1、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：500mL三口烧瓶中，加入60g浓硝酸(约0.6mol，43mL)和210mL浓硫酸，低温恒温槽冷却至-5℃并保持此温度，分批加入L-苯丙氨酸82.5g(0.5mol)，控制温度不超过5℃；加完后，保持此温度(-5℃)继续搅拌反应5h。
随后将所得的反应产物搅拌下倾入1000g冰水中，无固体析出，用浓氨水(体积浓度为30％)中和至中性(pH＝7)，析出白色固体，过滤，得滤饼(析出产物)。将滤饼用水洗至中性、干燥并且重结晶后，得4-硝基-L-苯丙氨酸69.2g，mp：241.5～242.4℃(分解)，[α]D 20＝-7.9°(c 1.01 in 1N HCl)，收率65.9％。
2)、溴化：250mL三口烧瓶中，加入浓硫酸15mL(27.6g)，用低温恒温槽冷却至-20℃，加入4-硝基-L-苯丙氨酸21.0g(0.1mol)，搅拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶解后，分三批加入NBS共17.8g(0.1mol)，控制加入NBS的速度，使反应液温度不超过10℃；加完后，撤去低温装置，缓慢升至室温(25℃)反应，待完全溶解后继续反应2h。
随后将所得的反应混合物搅拌下倾入到150g冰水中，无固体生成，用浓氨水中和至中性(pH＝7)后，析出白色固体，过滤，得滤饼(析出物)。将滤饼用水洗至中性，干燥并用水重结晶后，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸16.6g，mp：206.8～208.4℃(分解)，[α]D 20＝-12.1°(c 0.1 in 1N HCl)，收率57.4％。
3)、环合：250mL三口烧瓶中，加入蒸馏水150mL，然后加入2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸14.5g(0.05mol)，向其中加入磷酸钾6.4g(0.03mol)和溴化亚铜0.1g(0.0007mol)，加热至95℃，反应时间为5h。
反应完毕后，将所得的反应混合物过滤，然后滤液用1mol/L稀盐酸调节pH至3.0，再用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，脱除溶剂(乙酸乙酯)后再用乙酸乙酯/石油醚(体积比为3∶2)重结晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸9.3g，mp168.2～169.7℃(分解)，[α]D 20＝-39.8°(c 0.1 in DMSO)，ee＞98.5％，收率89.6％。三步反应总收率33.9％。
实施例2、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：500mL三口烧瓶中，加入200g浓硝酸(约2.0mol，143mL)和145mL浓硫酸，低温恒温槽冷却至-20℃并保持此温度，分批加入L-苯丙氨酸82.5g(0.5mol)，控制温度不超过5℃，加完后，保持此温度(-20℃)继续搅拌反应5h。
随后将所得的反应产物搅拌下倾入1000g冰水中，无固体析出，用浓氨水中和至中性(pH＝7)，析出白色固体，过滤，得滤饼。将滤饼用水洗至中性、干燥并且重结晶后，得4-硝基-L-苯丙氨酸65.2g，mp：241.3～242.5℃(分解)，[α]D 20＝-7.9°(c 1.01 in 1N HCl)，收率62.1％。
2)、溴化：250mL三口烧瓶中，加入浓硫酸115mL(211.6g)，用低温恒温槽冷却至-20℃，加入4-硝基-L-苯丙氨酸21.0g(0.1mol)，搅拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶解后，分三批加入NBS共89.0g(0.5mol)，控制加入NBS的速度，使反应液温度不超过10℃，加完后，撤去低温装置，缓慢升至室温(25℃)，待完全溶解后，加热至70℃反应10min。
随后将所得的反应混合物搅拌下倾入到500g冰水中，无固体生成，用浓氨水中和至中性(pH＝7)后，析出白色固体，过滤，得滤饼。将滤饼用水洗至中性，干燥并用水重结晶后，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸19.8g，mp：206.8～208.4℃(分解)，[α]D 20＝-12.1°(c 0.1in 1N HCl)，收率68.5％。
3)、环合：250mL三口烧瓶中，加入蒸馏水150mL，然后加入2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸14.5g(0.05mol)，向其中加入碳酸钾6.9g(0.05mol)和溴化铜0.1g(0.00045mol)，加热至100℃(回流)，反应时间为4h。
反应完毕后，将所得的反应混合物过滤，然后用1mol/L稀硫酸调节pH至6.5，再用氯仿萃取三次，合并萃取液，活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，脱除溶剂(氯仿)后，再用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸9.5g，mp168.2～169.7℃(分解)，[α]D 20＝-39.8°(c 0.1 in DMSO)，ee＞99.0％，收率91.4％。三步反应总收率38.9％。
实施例3、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：500mL三口烧瓶中，加入100g浓硝酸(约1.0mol，72mL)和200mL浓硫酸，低温恒温槽冷却至-20℃并保持此温度，分批加入L-苯丙氨酸82.5g(0.5mol)，控制温度不超过5℃，加完后，撤去低温恒温槽，缓慢升至室温(25℃)，并保持此温度(25℃)继续搅拌反应3h。
随后将所得的反应产物搅拌下倾入1000g冰水中，无固体析出，用浓氨水中和至中性(pH＝7)，析出白色固体，过滤，得滤饼。将滤饼用水洗至中性、干燥并且重结晶后，得4-硝基-L-苯丙氨酸75.8g，mp：241.3～242.5℃(分解)，[α]D 20＝-7.9°(c 1.01in 1N HCl)，收率72.2％。
2)、溴化：250mL三口烧瓶中，加入浓硫酸115mL(211.6g)，用冰水浴冷却至0℃，加入4-硝基-L-苯丙氨酸21.0g(0.1mol)，搅拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶解后，分三批加入溴酸钾共83.5g(0.5mol)，控制加入溴酸钾的速度，使反应液温度不超过10℃，加完后，撤去冰水浴，缓慢升至室温(25℃)，待完全溶解后，加热至40℃反应3h。
随后将所得的反应混合物搅拌下倾入到500g冰水中，无固体生成，用浓氨水中和至中性(pH＝7)后，析出白色固体，过滤，得滤饼。将滤饼用水洗至中性，干燥并用水重结晶后，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸16.7g，mp：206.8～208.4℃(分解)，[α]D 20＝-12.1°(c 0.1in 1N HCl)，收率57.9％。
3)、环合：250mL三口烧瓶中，加入蒸馏水150mL，然后加入2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸14.5g(0.05mol)，向其中加入碳酸钠5.3g(0.05mol)和氯化铜8.5g(0.05mol)，加热至100℃，反应时间为4h。
反应完毕后，将所得的反应混合物过滤，然后用稀盐酸调节pH至5，再用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，脱除溶剂(二氯甲烷)后，剩余物再用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸9.9g，mp168.2～169.7℃(分解)，[α]D 20＝-39.8°(c 0.1inDMSO)，ee＞99.0％，收率95.2％。三步反应总收率39.8％。
实施例4、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：同实施例3的步骤1)，收率72.2％。
2)、溴化：250mL三口烧瓶中，加入浓硫酸115mL(211.6g)，用冰水浴冷却至0℃，加入4-硝基-L-苯丙氨酸21.0g(0.1mol)，搅拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶解后，分三批加入溴酸钠共45.3g(0.3mol)，控制加入溴酸钠的速度，使反应液温度不超过10℃，加完后，撤去冰水浴，缓慢升至室温(25℃)，待完全溶解后，加热至60℃反应4h。
随后将所得的反应混合物搅拌下倾入到500g冰水中，无固体生成，用浓氨水中和至中性(pH＝7)后，析出白色固体，过滤，得滤饼。将滤饼用水洗至中性，干燥并用水重结晶后，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸18.1g(M＝289)，mp：206.8～208.4℃(分解)，[α]D 20＝-12.1°(c 0.1in 1N HCl)，收率62.7％。
3)、环合：250mL三口烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)150mL，然后加入2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸14.5g(0.05mol)，向其中加入碳酸钠5.3g(0.05mol)和氯化亚铜1.5g(0.0076mol)，加热至100℃，反应时间为4h。
反应完毕后，将所得的反应混合物过滤，滤液减压(0.01MPa)蒸除溶剂DMF后，用稀盐酸调节pH至6.5，再用二氯乙烷萃取三次，合并萃取液，活性炭脱色后，无水硫酸镁干燥，脱除溶剂(二氯乙烷)后再用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸9.1g，mp168.2～169.7℃(分解)，[α]D 20＝-39.8°(c 0.1 in DMSO)，ee＞99.0％，收率87.6％。三步反应总收率39.6％。
实施例5、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：同实施例3的步骤1)，收率72.2％。
2)、溴化：溴化试剂使用溴酸钠，溴酸钠与4-硝基-L-苯丙氨酸摩尔比为2∶1，其余内容等同于实施例4的步骤2)，所得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的收率为58.7％。
3)、环合：溶剂使用N，N-二甲基乙酰胺(DMA)75mL，反应温度为110℃，反应时间为2h，碱使用氢氧化钠，碱与2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为2∶1，催化剂为氯化钯，催化剂与底物的摩尔比为0.01∶1。
萃取溶剂使用甲苯，其余内容等同于实施例4的步骤3)，最终得到的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率为87.4％，ee＞99.5％。三步反应总收率37.0％。
实施例6、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：同实施例3的步骤1)，收率72.2％。
2)、溴化：250mL三口烧瓶中，加入浓硫酸57.5mL(105.8g)，用冰水浴冷却至0℃，加入4-硝基-L-苯丙氨酸21.0g(0.1mol)，搅拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶解后，分三批加入三溴异氰酸0.3mol，控制加入三溴异氰酸的速度，使反应液温度不超过10℃，加完后，撤去冰水浴，缓慢升至室温(20℃)，待完全溶解后，在20℃反应5h。
随后将所得的反应混合物搅拌下倾入到500g冰水中，滤除白色固体异氰酸，滤液用浓氨水中和至中性(pH＝7)后，析出白色固体，过滤，得滤饼。将滤饼用水洗至中性，干燥并用水重结晶后，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸20.6g，mp：206.8～208.4℃(分解)，[α]D 20＝-12.1°(c 0.1in 1N HCl)，收率71.4％。
3)、环合：溶剂使用N-甲基吡咯烷酮200mL，反应温度为110℃，反应时间为2h，碱使用磷酸钠，碱与2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为1∶1，催化剂为氯化铂，催化剂与2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为0.01∶1，萃取溶剂使用乙酸乙酯，其余内容等同于实施例4的步骤3)，最终得到的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率为88.9％，ee＞99.0％。三步反应总收率45.8％。
实施例7、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：同实施例3的步骤1)，收率72.2％。
2)、溴化：溴化试剂使用溴化异氰酸钠，溴化异氰酸钠与4-硝基-L-苯丙氨酸摩尔比为2∶1；其余内容等同于实施例6的步骤2)，所得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的收率为48.9％。
3)、环合：溶剂使用吡咯烷酮150ml，反应温度为100℃，反应时间为3h，碱使用甲醇钠，碱与2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为1.5∶1，催化剂为溴化亚铜，催化剂与2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为0.1∶1，萃取溶剂使用乙酸乙酯，其余内容等同于实施例4的步骤3)，最终得到的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率为为85.2％，ee＞99.5％。三步反应总收率30.1％。
实施例8、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：同实施例3的步骤1)，收率72.2％。
2)、溴化：溴化试剂使用NBS，溴化试剂与4-硝基-L-苯丙氨酸摩尔比为1.5∶1，其余内容等同于实施例4的步骤2)，所得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的收率为61.8％。
3)、环合：溶剂使用二甲基亚砜(DMSO)150ml，反应温度为110℃，反应时间为3h，碱使用钠氢(氢化钠)，碱与2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为1∶1，催化剂为氯化亚铜，催化剂与2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为0.05∶1，萃取溶剂使用二氯乙烷；其余内容等同于实施例4的步骤3)，最终得到的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率为为89.7％，ee＞99.0％。三步反应总收率40.0％。
实施例9、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：同实施例3的步骤1)，收率72.2％。
2)、溴化：溴化试剂使用三溴异氰酸，溴化试剂与4-硝基-L-苯丙氨酸摩尔比为1∶1，其余内容等同于实施例6的步骤2)，所得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸的收率为87.8％。
3)、环合：溶剂使用DMSO150ml，反应温度为95℃，反应时间为3h，碱使用碳酸钾与磷酸钾的等摩尔混合物，碱(混合物的总量)与底物的摩尔比为2∶1，催化剂为溴化铜，催化剂与底物的摩尔比为0.1∶1，萃取溶剂使用乙酸乙酯；其余内容等同于实施例4的步骤3)，最终得到的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率为为92.1％，ee＞99.8％。三步反应总收率58.4％。
实施例10、一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，以L-苯丙氨酸为主要原料，依次经以下步骤：
1)、硝化：500mL三口烧瓶中，加入100g浓硝酸(约1.0mol，72mL)和200mL浓硫酸，低温恒温槽冷却至-20℃并保持此温度，分批加入L-苯丙氨酸82.5g(0.5mol)，控制温度不超过5℃，加完后，撤去低温恒温槽，缓慢升至50℃，并保持此温度(50℃)继续搅拌反应0.5h。
随后将所得的反应产物搅拌下倾入1000g冰水中，无固体析出，用浓氨水中和至中性(pH＝7)，析出白色固体，过滤，得滤饼。将滤饼用水洗至中性、干燥并且重结晶后，得4-硝基-L-苯丙氨酸75.8g，mp：241.3～242.5℃(分解)，[α]D 20＝-7.9°(c 1.01in 1N HCl)，收率72.2％。
2)、溴化：250mL三口烧瓶中，加入浓硫酸57.5mL(105.8g)，用冰水浴冷却至0℃，加入4-硝基-L-苯丙氨酸21.0g(0.1mol)，搅拌至4-硝基-L-苯丙氨酸完全溶解后，分三批加入三溴异氰酸0.3mol，控制加入三溴异氰酸的速度，使反应液温度不超过10℃，加完后，撤去冰水浴，缓慢升至室温(20℃)，待完全溶解后，在20℃反应5h。
随后将所得的反应混合物搅拌下倾入到500g冰水中，滤除白色固体异氰酸，滤液用浓氨水中和至中性(pH＝7)后，析出白色固体，过滤，得滤饼。将滤饼用水洗至中性，干燥并用水重结晶后，得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸20.6g，mp：206.8～208.4℃(分解)，[α]D 20＝-12.1°(c 0.1in 1N HCl)，收率71.4％。
3)、环合：溶剂使用DMSO150ml，反应温度为95℃，反应时间为3h，碱使用碳酸钾，碱与底物的摩尔比为3∶1，催化剂为氯化铜，催化剂与底物的摩尔比为0.5∶1，萃取溶剂使用乙酸乙酯；其余内容等同于实施例4的步骤3)，最终得到的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的收率为为95.7％，ee＞99.8％。三步反应总收率49.3％。
最后，还需注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：以光学纯的L-苯丙氨酸为起始原料，依次包括以下步骤：
(1)、硝化：L-苯丙氨酸在由浓硫酸和浓硝酸组成的混酸中搅拌反应，反应温度为-20～50℃，反应时间为0.5～5小时，L-苯丙氨酸与浓硝酸的摩尔比为1∶1.2～4，所述混酸中浓硫酸与浓硝酸的体积比为1～5∶1；
将所得的反应产物放入冰水中，用碱调节pH至中性后，析出白色固体，过滤，得析出产物；再将析出产物依次经水洗、干燥和重结晶，得4-硝基-L-苯丙氨酸；
(2)、溴化：将4-硝基-L-苯丙氨酸溶解在浓硫酸中，加入溴化试剂进行溴代，反应温度为20℃～70℃，反应时间为10min～5h；4-硝基-L-苯丙氨酸与浓硫酸的重量比为1∶1.0～10，溴化试剂与4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为1.0～5.0∶1；
将所得的反应混合物放入冰水中，用碱调节pH至中性后，析出白色固体，过滤，得析出物；再将析出物依次经水洗、干燥和重结晶，得2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸；
(3)、环合：将2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸溶于溶剂中，再加入碱和催化剂进行环合反应，反应温度为室温至回流，反应时间为0.5～5h；2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸与碱的摩尔比为1∶0.5～3.0，2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸与催化剂的摩尔比为1∶0.01～1；
将所得的反应混合物过滤，所得滤液用酸调节pH至3.0～6.5后，用有机溶剂萃取，将萃取液脱色、干燥、脱除萃取所用的有机溶剂后用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、溴酸钾、溴酸钠或溴化异氰酸钠，溴化试剂与4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为1.0～5.0∶1。
3.根据权利要求1所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中的溴化试剂为三溴异氰酸，三溴异氰酸与4-硝基-L-苯丙氨酸的摩尔比为0.3～3.0∶1。
4.根据权利要求1、2或3所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤3)中催化剂为铜盐或钯盐。
5.根据权利要求4所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：所述铜盐为溴化铜、溴化亚铜、氯化铜或氯化亚铜，所述钯盐为氯化钯。
6.根据权利要求5所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸与溶剂的重量比为1∶5～30，所述溶剂为水、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮或二甲基亚砜。
7.根据权利要求6所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、钠和氢化钠中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤1)和步骤2)中碱性物质均为氨水、氢氧化钠、氢氧化钠溶液、氢氧化钾或氢氧化钾溶液。
9.根据权利要求8所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤3)中用于调节pH的酸为无机酸。
10.根据权利要求9所述的6-硝基-S-(-)-吲哚啉-2-甲酸的合成方法，其特征在于：步骤3)中用于萃取的有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。
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