JP5039419B2

JP5039419B2 - クロスカップリング化合物の製造方法

Info

Publication number: JP5039419B2
Application number: JP2007098663A
Authority: JP
Inventors: 健敏藤森; 美緒井下; 義則西澤
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 2007-04-04
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2012-10-03
Anticipated expiration: 2027-04-04
Also published as: JP2008255050A; CN101646643B; CN101646643A

Description

本発明は、銅触媒とホスフィン又はホスファイトを用いたクロスカップリング化合物の製造方法に関する。

グリニャール化合物とアルキルハロゲン化物とのクロスカップリング反応は、多くの炭素−炭素生成反応に利用されている。その触媒には、パラジウム、ニッケル、銅などの遷移金属が用いられており、これらと種々の添加剤の組み合わせによるクロスカップリング反応収率の向上が多く報告されている。
これまでに報告されている遷移金属と添加剤の組み合わせには、ニッケル及びパラジウムとホスフィン（非特許文献１）、銅触媒とブタジエンなどのオレフィン類（非特許文献２）、銅触媒とトリメチルクロロシラン（特許文献１）などが知られている。

一方、グリニャール化合物とハロゲン化脂肪酸とのクロスカップリング反応により、長鎖脂肪酸を合成する方法が報告されている（非特許文献３）。この方法では、メチルマグネシウムクロライドとアルキルマグネシウムブロマイドの２種のグリニャール化合物を用いることや、メチルマグネシウムクロライドで脂肪酸をマグネシウムクロライド塩とした後に、ジリチウムテトラクロロキュプレート触媒を添加することという作業の煩雑さがあり、工場での製造上で問題がある。

この他、極性物質を添加して、反応の収率を改善する手法も報告されている。例えば、ジリチウムテトラクロロキュプレート触媒を用いたクロスカップリングでは、グリニャール化合物に対して、過剰（4-6当量）のＮ−メチルピロリジノンなどの極性溶媒を添加すると、収率が向上すること（非特許文献４）や、n-プロピルエチニル銅試薬から有機リチウム試薬を調整する際、２当量のヘキサメチルホスホラストリアミドを添加すると、n-プロピルエチニル銅試薬のエーテル（溶媒）への溶解性が改善し、収率が改善すること（非特許文献５）が報告されている。

しかしながら、銅触媒を用いるクロスカップリング反応において、極性物質ではないホスフィン又はホスファイトを添加した場合に、収率が改善されることは全く知られていなかった。
国際公開第２００６／０８３０３０号パンフレット Bull. Chem. Soc. Jpn., 1976, 49, 1958-1969 J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 5646-5647 Tetrahedron Lett., 1976, 51, 4697-4700 Tetrahedron, 2000, 56, 2733-2737 J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 7210-7211

本発明は、グリニャール化合物とアルキルブロマイドとのクロスカップリング反応を、簡便かつ高収率で、効率よく行うための方法を提供することに関する。

本発明者等は、工場で生産する上で、最も有効な手法を鋭意検討した結果、グリニャール化合物とアルキルブロマイドとのクロスカップリング反応において、銅触媒とホスフィン又はホスファイトとの組み合わせた場合に、大幅に反応の収率を改善できることを見出した。

すなわち、本発明は、次式（１）：Ｒ¹ＭｇＢｒ〔式中、Ｒ¹は、炭素数１〜１５のアルキル基を示す。〕で表わされるグリニャール化合物と、次式（２）：Ｒ²−Ｂｒ〔式中、Ｒ²は、カルボキシル基を有する炭素数１〜３０のアルキル基を示す。〕で表わされるアルキルブロマイドとのクロスカップリング反応において、銅触媒と、次式（３）：Ｒ³ ₃Ｐ〔式中、Ｒ³は、炭素数１〜６のアルキル基；シクロヘキシル基；メチル基又はメトキシ基を有してもよいフェニル基を示す。〕で表されるホスフィン、又は、次式（４）（Ｒ⁴Ｏ）₃Ｐ〔式中、Ｒ⁴は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。〕で表されるホスファイトの存在下に反応を行うことを特徴とする、次式（５）：Ｒ¹−Ｒ²〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同じものを示す。〕で表されるクロスカップリング化合物の製造方法を提供するものである。

本発明によれば、グリニャール化合物とアルキルブロマイドとのクロスカップリング化合物を高収率で、効率よく製造することができる。
本発明を用いれば、特に、ヘアケア素材として有効な１８−メチルエイコサン酸などのアルキル分岐脂肪酸を、グリニャール化合物とブロモ化脂肪酸から、１工程で、簡便、かつ高収率で製造することが可能であり、工業的製造法として有用である。

本発明において用いられる銅触媒としては、炭素−炭素生成のためのクロスカップリング反応において通常用いられる銅触媒を使用することができる。例えば、ジリチウムテトラクロロキュプレート、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II）、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（II）等が挙げられる。

式（１）で表されるグリニャール化合物において、Ｒ¹で示される炭素数１〜１５のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、ペンチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基等が挙げられる。

式（１）で表わされるグリニャール化合物は、市販の試薬を用いてもよいし、公知の方法により、対応するアルキルブロマイドから合成したものを用いてもよい。

式（２）で表されるアルキルブロマイドにおいて、Ｒ²で示されるカルボキシル基を有する炭素数１〜３０のアルキル基としては、直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、斯かるアルキルブロマイドとしては、例えば、ブロモ酢酸、４−ブロモブタン酸、６−ブロモヘキサン酸、８−ブロモオクタン酸、１０−ブロモデカン酸、１１−ブロモウンデカン酸、１２−ブロモドデカン酸、１４−ブロモテトラデカン酸、１５−ブロモペンタデカン酸、１６−ブロモヘキサデカン酸等の炭素数１〜３０のブロモ化脂肪酸等を挙げることができる。

このうち、本発明の方法は、特に、１１−ブロモウンデカン酸、１２−ブロモドデカン酸、１４−ブロモテトラデカン酸、１５−ブロモペンタデカン酸、１６−ブロモヘキサデカン酸等のブロモ化脂肪酸と、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムブロマイド等のグリニャール化合物からアルキル分岐脂肪酸を製造する場合に適する。

斯かるアルキルブロマイドは、公知の方法にて製造すればよい。例えば、ブロモ化脂肪酸は、ヒドロキシ脂肪酸より、臭化水素酸又はその硫酸との混合物などを用いる公知のブロモ化手法により得ることができる。

式（３）で表されるホスフィンにおいて、Ｒ³で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖又は分枝鎖のいずれでもよいが、炭素数１〜４の直鎖アルキル基が好ましい。斯かるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられる。
また、Ｒ³で示されるメチル基又はメトキシ基を有してもよいフェニル基としては、例えば、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基が挙げられる。

式（４）で表されるホスファイトにおいて、Ｒ⁴で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、直鎖又は分枝鎖のいずれでもよいが、直鎖のものが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられる。

本発明の反応は、上記グリニャール化合物とアルキルブロマイドを、溶媒の存在下又は非存在下に、銅触媒とホスフィン又はホスファイトを添加し、不活性ガス雰囲気下で反応させることにより行うことができる。
尚、ホスフィン又はホスファイトの量は特に限定はなく、例えばアルキルブロマイド１当量に対して０．０００１〜１０当量である。銅触媒の量も特に限定はなく、例えばアルキルブロマイド１当量に対して０．００１〜１当量である。
また、グリニャール化合物の量は、アルキルブロマイドに対して１．５〜４当量である。

反応溶媒としては、反応を阻害せず、アルキルブロマイド及びグリニャール化合物をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。

反応温度、反応時間は、特に限定はなく、例えば、反応温度は−２０〜６０℃、反応時間は３０分〜５０時間程度である。

不活性ガスは、反応を阻害しないものであればよく、例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等が挙げられる。

斯様にして得られるグリニャール化合物とアルキルブロマイドとのクロスカップリング化合物は、必要に応じて、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、液々分配等により精製し、単離することができる。

以下に反応の詳細について実施例を用いて説明する。
なお、生成物の確認は、文献既知の手法により別途合成した標品とガスクロマトグラフィーにて比較した。

実施例１１６−メチルオクタデカン酸の製造

還流冷却管、１０ｍＬ滴下ロート、マグネチックスターラー、温度センサーを備えた５０ｍＬの４口フラスコに、ω−ブロモペンタデカン酸８００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（関東化学）３．９ｍｇ（０．００６ｅｑ）を入れ、減圧乾燥した。アルゴン雰囲気下、臭化銅（Ｉ）（アルドリッチ社）１１ｍｇ（０．０３ｅｑ）、無水テトラヒドロフラン１ｍＬを加え、原料を溶解した。室温下、１．３６Ｎ−２−メチルプロピルマグネシウムブロミド／テトラヒドロフラン溶液５．５ｍＬ（３ｅｑ）を、１時間で滴下した。１時間攪拌した後、１Ｎ−塩酸水溶液１０ｍＬを加え、ヘキサン５０ｍＬで２回抽出した。イオン交換水１０ｍＬで２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮して、粗生成物７２６ｍｇを得た。
ガスクロマトグラフィー（カラム：Ｕｌｔｒａ−２、３０ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ、ＤＥＴ３００℃、ＩＮＪ３００℃、カラム温度１００℃→３００℃、１０℃／分）で、内標にオクタデカンを用い、定量した結果、収率９３％であった。

実施例２〜１３１６−メチルオクタデカン酸の製造
下記表１に示す銅触媒とホスフィン又はホスファイトを用いて、実施例１と同様にして１６−メチルオクタデカン酸を製造した。

実施例１に準じ、表２に示す反応条件により、下記の化合物を製造した。

実施例１４１６−メチルヘプタデカン酸の製造

実施例１５１４−メチルペンタデカン酸の製造

実施例１６１７−メチルオクタデカン酸の製造

実施例１７１７−メチルノナデカン酸

実施例１８１３−メチルペンタデカン酸

比較例１〜３１６−メチルオクタデカン酸の製造
実施例１に準じ、表３に示すホスフィン又はホスファイトを添加しない条件にて標記化合物を製造した。

実施例１〜１８及び比較例１〜３の結果より、ブロモ化脂肪酸とグリニャール化合物とのカップリング反応は、銅触媒とホスフィン又はホスファイトを組み合わせることにより、室温付近で良好に反応が進行し、所望のアルキル分枝脂肪酸の著しい収率向上が認められた。
すなわち、グリニャール化合物とアルキルブロマイドとのクロスカップリング反応において、銅触媒とホスフィン又はホスファイトの共存下に反応を行うと、良好な収率で所望のクロスカップリング化合物を製造できることが示された。

Claims

次式（１）：Ｒ¹ＭｇＢｒ〔式中、Ｒ¹は、炭素数１〜１５のアルキル基を示す。〕で表わされるグリニャール化合物と、次式（２）：Ｒ²−Ｂｒ〔式中、Ｒ²は、カルボキシル基を有する炭素数１〜３０のアルキル基を示す。〕で表わされるアルキルブロマイドとのクロスカップリング反応において、
銅触媒と、次式（３）：Ｒ³ ₃Ｐ〔式中、Ｒ³は、炭素数１〜６のアルキル基；シクロヘキシル基；メチル基又はメトキシ基を有してもよいフェニル基を示す。〕で表されるホスフィン、又は、次式（４）（Ｒ⁴Ｏ）₃Ｐ〔式中、Ｒ⁴は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。〕で表されるホスファイト存在下に反応を行うことを特徴とする、
次式（５）：Ｒ¹−Ｒ²〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同じものを示す。〕で表されるクロスカップリング化合物の製造方法。
式（３）で表わされるホスフィンが、トリフェニルホスフィン、トリス(４−メチルフェニル)ホスフィン、トリス(４−メトキシフェニル)ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン又はトリブチルホスフィンである請求項１記載の製造方法。
式（４）で表わされるホスファイトが、亜リン酸トリエチルである請求項１記載の製造方法。
式（２）で表わされるアルキルブロマイドが、炭素数５〜１６のブロモ化脂肪酸である請求項２又は３記載の製造方法。
Ｒ¹が、炭素数３〜６の分岐鎖のアルキル基である請求項２〜４のいずれか１項記載の製造方法。