CN106083844B - 一种制备抗乳腺癌药物帕博西尼中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备抗乳腺癌药物帕博西尼中间体的方法，该方法包括：1)将式(I)所示的化合物在碘和碳酸铯存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式(II)所示的化合物N‑环戊基‑5‑甲基‑6‑乙炔基‑2‑[[5‑(1‑哌嗪基)‑2‑吡啶基]氨基]吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮；2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N‑环戊基‑5‑甲基‑6‑乙炔基‑2‑氯吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼中间体N‑环戊基‑5‑甲基‑2‑氯‑6‑乙酰基吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7(8H)‑酮；

Description

一种制备抗乳腺癌药物帕博西尼中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备抗乳腺癌药物帕博西尼中间体的方法。
背景技术
帕博西尼(Palbociclib)，是由辉瑞公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。帕博西尼的化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，具体结构如下：
WO2008032157公开了一种帕博西尼的合成方法，该方法以2,4-二氯-5-溴和环戊基胺为起始原料经过七步得到目标产物，具体合成路线如下：
该合成方法路线长，其中第5步反应存在Cl与Br的竞争反应，收率不高并且纯化困难，反应条件要求也及其严格，另外，该方法两次Heck反应，贵重金属钯催化剂的使用也大大提高了生产成本。
CN104447743B公开了一种帕博西尼的制备方法，该方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和丙二腈作起始原料，经环合、与卤代环戊烷亲核反应、然后与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合，然后在硒酸钠存在下繁盛脱氢反应制得帕博西尼。尽管该方法为制备帕博西尼提供了新的途径，但是该方法的总体收率还是较低，这主要是由于第三步与N-[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]胍缩合收率较低、反应时间长，另外该方法脱氢反应使用了剧毒硒酸钠，不宜大规模生产，以及不利于劳动者的健康。
因此，本领域亟需一种简单、条件温和并且收率高的制备帕博西尼的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种新的制备帕博西尼中间体的方法，该方法简单、条件温和，收率较高，特别适合工业化规模生产。
本发明的发明人在研究中发现，在帕博西尼的制备过程中，在碘和无机碱(碳酸铯)催化下，N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮直接与三甲基硅烷基乙炔反应在6位上炔基，然后通过水解的方法得到乙酰基，避免了与卤化试剂卤代以及后续的使用贵重金属且条件苛刻的heck反应，条件温和，总体收率较高，同时也避免了重金属在产物中的残留，从而完成了本发明。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括：
1)将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在碘和碳酸铯存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
在本发明中，对于各反应物的投料量并没有特别的限定，可以根据常规试验方法进行确定，优选情况下，N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、碘、碳酸铯的摩尔比为1：1.2～2.5：0.05～0.2：1.5～3。
进一步优选情况下，N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、碘、碳酸铯的摩尔比为1：1.5～2：0.1～0.15：2～3。
在本发明中，步骤1)的反应溶剂优选为THF，反应温度不宜过高，过高会使得2-Cl部分炔基化，造成产率下降以及纯化困难等，优选地，反应温度为35～45℃。
尽管本发明的反应在普通条件下即可反应，为了避免空气等对反应得影响，优选情况下，步骤1)的反应在保护气体中存在，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
在本发明中步骤2)的水解反应，对于酸性溶液并没有特别的限定，例如5～15重量％的硫酸水溶液。优选地，步骤2)水解的条件包括：反应温度为65～70℃，水解的催化剂为AuCl，AuCl的用量为N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮重量的6～8％。在本发明的条件下，水解的反应2～3小时即可完成。
在本发明中，本发明所使用的起始原料式(I)所示的化合物可以商购得到或者根据现有技术制备得到，例如可以根据WO200832157或者WO2014128588中的制备方法制备。
在本发明中，反应中所用溶剂的量并没有特别的限定，可以根据实际试验确定，例如每1g投料的总重量加入1～10ml溶剂。
本发明提供的方法得到的帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮，然后在碱性条件下与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生亲核反应得到最终用于治疗乳腺癌的化合物帕博西尼，该步骤可以参考本领域常规方法，例如CN104910149A中的相关制备方法。本发明所指的室温是指25℃±5℃。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
具体地，本发明的合成路线如下：
本发明提供了一种制备帕博西尼的新途径，提供一种帕博西尼关键中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的制备方法，减少了卤化以及金属偶联反应等步骤，反应条件温和，总体收率也较高，更加适合工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮26.4g(100mmol)在碳酸铯65.2g(200mmol)和碘3.8g(15mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔14.7g(150mmol)在THF中40℃反应3小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮22.6g，收率为78.5％，纯度99.96％(HPLC面积归一法)。
2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮10g加入到酸性水溶液(10％硫酸水溶液)中在AuCl 0.6g(6％)催化下70℃水解2小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩，水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮9.2g，收率为86.5％，纯度99.94％(HPLC面积归一法)。
实施例2
一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮26.4g(100mmol)在碳酸铯97.7g(300mmol)和碘2.5g(10mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔19.6g(200mmol)在THF中35℃反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮22.5g，收率为78.2％，纯度99.95％(HPLC面积归一法)。
2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮10g加入到酸性水溶液(12％硫酸水溶液)中在AuCl 0.7g(7％)催化下65℃水解3小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩，水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮9.1g，收率为86.0％，纯度99.90％(HPLC面积归一法)。
实施例3
一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮26.4g(100mmol)在碳酸铯81.4g(250mmol)和碘2.5g(10mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔17.7g(180mmol)在THF中45℃反应3小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮22.3g，收率为77.5％，纯度99.91％(HPLC面积归一法)。
2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮10g加入到酸性水溶液(10％硫酸水溶液)中在AuCl 0.8g(8％)催化下65℃水解3小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩，水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮9.1g，收率为85.8％，纯度99.97％(HPLC面积归一法)。
实施例4
一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮26.4g(100mmol)在碳酸铯48.9g(150mmol)和碘5.1g(20mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔11.8g(120mmol)在THF中40℃反应4.5小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮21.6g，收率为74.9％，纯度99.78％(HPLC面积归一法)。
2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮10g加入到酸性水溶液(5％硫酸水溶液)中在AuCl 0.6g(6％)催化下60℃水解3.5小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩，水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮9.0g，收率为85.1％，纯度99.89％(HPLC面积归一法)。
实施例5
一种制备帕博西尼中间体的方法，该方法包括以下步骤：
1)氮气保护下，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮26.4g(100mmol)在碳酸铯97.7g(300mmol)和碘1.3g(5mmol)存在下与三甲基硅烷基乙炔24.6g(250mmol)在THF中35℃反应3.5小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，水洗，甲醇重结晶，干燥得式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮20.3g，收率为70.7％，纯度99.81％(HPLC面积归一法)。
2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮10g加入到酸性水溶液(10％硫酸水溶液)中在AuCl 0.8g(8％)催化下75℃水解3.5小时，反应结束冷却至室温，乙醚萃取，浓缩，水洗，甲醇重结晶，干燥得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮9.0g，收率为84.7％，纯度99.81％(HPLC面积归一法)。
实施例6
如实施例1中的帕博西尼中间体的制备方法，所不同的是，在步骤2)中，不使AuCl，得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮5.8g，收率为54.6％，纯度88.40％(HPLC面积归一法)。
实施例7
如实施例1中的帕博西尼中间体的制备方法，所不同的是，在步骤1)的温度为60℃，干燥得式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮19.5g，收率为67.8％，纯度98.43％(HPLC面积归一法)。
对比例1
如实施例1中的帕博西尼中间体的制备方法，所不同的是，在步骤1)中，不使用碘，得式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮13.4g，收率为46.4％，纯度97.65％(HPLC面积归一法)。
对比例2
如实施例1中的帕博西尼中间体的制备方法，所不同的是，在步骤1)中，不使用碳酸铯和碘，得式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙炔基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮5.2g，收率为18.2％，纯度82.70％(HPLC面积归一法)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (5)

1.一种制备抗乳腺癌药物帕博西尼中间体的方法，其特征在于，该方法包括：
1)在反应容器中，将式(I)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在碘和碳酸铯存在下与三甲基硅烷基乙炔反应生成式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；
2)将步骤1)得到的式(II)所示的化合物N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼中间体N-环戊基-5-甲基-2-氯-6-乙酰基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；水解的催化剂为AuCl；
步骤1)反应的条件包括：反应温度为35～45℃，反应的溶剂为THF。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、碘、碳酸铯的摩尔比为1：1.2～2.5：0.05～0.2：1.5～3。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，N-环戊基-5-甲基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与三甲基硅烷基乙炔、碘、碳酸铯的摩尔比为1：1.5～2：0.1～0.15：2～3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)水解的条件包括：反应温度为65～70℃，AuCl的用量为N-环戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮重量的6～8％。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤1)的反应在保护气体中存在，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
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