DE1958646B2 - In 4-SteUung substituierte 3,5-Dimethylisoxazole und deren Herstellung - Google Patents

In 4-SteUung substituierte 3,5-Dimethylisoxazole und deren Herstellung

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Description

(I)
CH3
worin Ri7 Vinyl, mono- oder di-nieder-Hydrocarbylaminoäthyl bedeutet und cyclische Hemiketale solcher Verbindungen, in denen R17 mono- oder dinieder-Hydrocarbyl-aminoäthyl darstellt, und Säureadditionssalze solcher Amine.
2. (-) 2-(2-(-)-a-Phenäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-ol
und Säureadditionssalze davon.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel
-CH2-CH2 O O
O CH3
(H)
mit einem Vinylmagnesiumhalogenid bei niedrigen Temperaturen von —90° bis O0C zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der R17 Vinyl darstellt, oder
b) eine Verbindung der Formel
CH,
OH OH
,-(CH2J2-CH-(CHj)3-CH-CH=CH2
(III) Bevorzugte Halogenide für die Verfahrensvariante a) sind das Chlorid, Bromid und Iodid. Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in einem ätherischen Reaktionsmedium z. B. in Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt Es wurde gefunden, daß, wenn die Reaktion bei tiefen Temperaturen durchgeführt wird, die Carbonylgruppe der erhaltenen Vinylhydroxyverbindung der Formel
O CH3
mittels Mangandioxid selektiv zu einer Verbindung der Formel I, in der R17 Vinyl darstellt, oxydiert und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in eine Verbindung der Formel I, in der R17 mono- oder di-nieder-Hydrocarbyl-aminoäthyl darstellt, überführt und gewünschtenfaiis ein erhaltenes Amin in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der hier verwendete Ausdruck »Hydrocarbyl« bezeichnet einen einwertigen Substituenten, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht. Die Bezeichnung »nieder« bezieht sich auf solche Gruppen, deren Kohlenstoffgerüst bis zu 8 C-Atome enthält, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Äthylhexyl.
Die bei der Herstellung der Verbindungen I angewandten Methoden sind an sich bekannt
(Ib)
sich überraschenderweise gegenüber einer weiteren Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz stabil verhält Die Reaktion wird somit zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen —90° und 0° und vorzugsweise bei
2i -70 bis -60° durchgeführt Die Reihenfolge des Zusatzes der Reagenzien ist nicht entscheidend, im allgemeinen ist jedoch vorzuziehen, das Vinylmagnesiumhalogenid dem Pyran zuzusetzen.
Die selektive Oxydation einer Verbindung der Formel III gemäß Verfahrensvariante b) kann mittels Mangandioxyd vorgenommen werden.
Das zunächst hergestellte Vinylketon kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem mononieder-Hydrocarbylamin oder di-nieder-Hydrocarbyl-
r, amin in stabilere Derivate umgewandelt werden. Beispiele von solchen Aminen sind Diethylamin, Methylbutylamin, Butylamin, Äthylbutylamin, Cyclohexylamin und Diphenylamin. Aliphatische primäre oder sekundäre niedere Hydrocarbylamine, insbesondere gesättigte, sekundäre niedere Hydrocarbylamine sind bevorzugt. Die im folgenden beschriebenen optisch aktiven Amine sind ebenfalls bevorzugt In manchen Fällen kann es erwünscht sein, die Mannichbase in kristalline Säureadditionssalze zu überführen. Die Salze von Aminen der Formel I und die Hemiketale der Formel
HO
Ri
N
\
CH2-CH2
(Ia)
O R1,
in der R'17 mono-nieder-Hydrocarbyl-aminoäthyl oder di-nieder-Hydrocarbyl-aminoäthyl darstellt, können durch Umsetzung der Amine mit einer wasserfreien Mineral- oder organischen Säure in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem Kohlenwasserstoff, erhalten werden. Bevorzugt sind Halogenwasserstoffe, besonders Chlorwasserstoff und Oxalsäüie
Wie man sieht, sind Verbindungen der Formel I mit Ru = mono-nieder-Hydrocarbylamino-äthyl oder dinieder-Hydrocarbyl-aminoäthyl und Verbindungen der Formel la Isomere. Diese Isomeren existieren in der
Keto- oder in der cyclischen Hemiketalform oder als Gleichgewicht beider Formen. Die Lage des Gleichgewichtes hängt von den Bedingungen ab, in denen sich das System befindet, wie z. B. von der Temperatur, dem Lösungsmittel und dem pH des Reaktionsmediums, wie auch von den besonderen Bedeutungen von R'17. Ein besonderer Vorzug der cyclischen Form ist seine im Vergleich zu acyclischen Formen und dem Vinylketon größere Stabilität Saure Bedingungen verschieben das Gleichgewicht zu ungunsten der cyclischen Form.
Die Verbindungen der Formeln I und Ia können in racemischer oder optisch aktiver Form erhalten werden. Die optisch aktiven Formen können auf mehreren Wegen erhalten werden. Beispielsweise kann man die von einem optisch aktiven Amin, wie a-Phenäthylamin, abgeleiteten Verbindungen über die Salze spalten. Die Salzbildung kann z. B. durch Umsetzung mit Oxalsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure erfolgen. Nach Trennung der Salze können die optisch aktiven freien Amide in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxyd erhalten werden. Andererseits können optisch aktive Verbindungen der Formel I auch dadurch erhalten werden, daß man sie von optisch aktiven Verbindungen der Formel II ausgehend herstellt
Verbindungen der Formeln II und III können wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
Beispiel A
Eine Lösung von 320 ml Acetessigsäureäthylester, jo 209 ml Pyrrolidin wA 600 ml Benzol wird 2 Stunden unter azeotroper Entfernung des Wassers zum Rückfluß erhitzt Das Benzol wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand übe1" eine Vigreux-Kolonne destilliert, wobei man 427 g /J-Pyrrolidino- crotonsäureäthylester als hellgelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 155-156°/10 Torr erhält.
Eine Lösung von 427 g 0-Pyrrolidino-crotonsäureäthylester, 190 ml Nitroäthan und 1300 ml Triäthylamin in 1200 ml wasserfreiem Chloroform wird in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt. Diese Lösung wird dann mit einer Lösung von 235 ml Phosphoroxychlorid in 400 ml Chloroform so versetzt, daß die Temperatur 15° nicht übersteigt Im Verlauf des Zusatzes fällt ein viskoser oranger Niederschlag aus. Die Suspension wird über Nacht unter Stickstoff gerührt. Man entfernt soviel Lösungsmittel wie möglich unter vermindertem Druck, verdünnt die resultierende rotbraune Paste mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Lösungen werden nacheinander mit Wasser, 3n Salzsäure, Wasser, 5% Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Destillation des Rückstandes über eine kurze Vigreux-Kolonne liefert 4-Carbäthoxy-3r5-dimethyl- >> isoxazoi als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt I00°/ll Torr.
Zu einer Suspension von 100 g Lithiumaluminiumhydrid in 2,5 Liter Äther wird unter Rühren und Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 272 g des gemäß Bei- ho spiel 1 hergestellten 4-Carbäthoxy-3,5-dimethylisoxazols in 400 ml Äther so zugegeben, daß das Reaktionsgemisch im schwachen RückfluBsieden gehalten wird. Die Suspension wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff über Nacht gerührt, sodann in einem Eisbad ge- e» kühlt und unter Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert. Die ätherische Lösung wicd mit Natriumsulfat getrocknet, die Salze abfiltriert und mit Äther und Chloroform gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel aus den Filtraten Hefen eine kristalline weiße Masse, die mit heißem Äther verrieben wird. Nach Kühlen und Filtrieren erhält man 3,5-Diniethyl-4-hydroxymethyl-isoxazo! in Form weißter Prismen vom Schmelzpunkt 76,5—77,5°.
Zu einer Lösung von 36,3 ml Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung eine Lösung von 50 g 3^-Dünethyl-4-hydroxymethyl-isoxa:Eot in 75 ml Methylenchlorid im Verlauf von 2'/2 Stunden gegeben. Die erhaltene Lösung wird sorgfältig entgast und unter Stickstoff gesetzt Man erhitzt 1 Stunde auf 70—75°, kühlt auf etwa 15° und versetzt mit 91,6 g (35-DimethylisoxyzoI-4-yl-methyl)-triphenylphosphoniuiii-chlorid in einer Portion. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann tropfenweise 25 g dimeres Acrolein (über Hydrochinon frisch destilliert) so zu, daß die Temperatur unterhalb 30° bleibt Die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten, dann bei 60—65° 3 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird gekOhit, auf Eis gegossen und filtriert Der Rückstand wird mit Pentan gewaschen. Die Filtrate werden mit Pentan extrahiert und die Pentanlösungen mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels liefert ein heiloranges öl, daß über etwas wasserfreiem Kaliumcarbonat destilliert racemisches 3,5-Dimethyl-4-[2-{3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol zls farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 77—85° /0,5 Torr liefert
Zu einer Lösung von 43,5 g 3,5-Dimethyl-4-[2-(3,4-dihydro-2H-pyran-2-yl)-vinyl]isoxazol in 400 ml Dioxan werden 400 ml 1 η Schwefelsäure gegeben und das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt Man gießt dann in 2 Liter gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels liefert ein farbloses öl dessen Infrarotspektrum zeigt, daß die Hydratation des Enoläthcrs vollständig ist Dieses Material wird in 2 Liter Benzol aufgenommen und unter Stickstoff gesetzt Man setzt dann 400 g Mangandioxyd zu und rührt 40 Stunden bei Raumtemperatur. Das Mangandioxyd wird abdestilliert und mit Benzol gewaschen. Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat liefert 23 g eines gelben Feststoffes, der nach Umkristallisation aus Benzol-Äther racemisches 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl]|-5-hydroxy-/l6-hexen-carbonsäurelacton vom Schmelzpunkt 90—91,5° liefert. Das analytisch reine Produkt schmilzt bei 91-92,5°.
Ein Gemisch von 16,8 g racemisches 7-(3,5-DimethylisoxEzoM-ylJ-S-hydroxy-^-hexen-carbonsäurelacton, 400 ml Äthylacetat und 500 mg 15%igen Palladiumkohlenkatalysator wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 2 Stunden ist die l,2fache theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert und wäscht den Katalysator mit Äthylacetat. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man racemisches 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäurelacton in Form weißer Mikroprismen vom Schmelzpunkt 59—62°. Weitere Reinigung liefert ein Produkt vom Schmelzpunkt 61-62,5°. λ*',",·'""1220 ιπμ (ε = 5350).
Beispiel B
Eine Lösung von 20 g racemischem 7-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in 100 ml Toluol wird unter Stickstoff auf —70°C gekühlt und im
Verlaufe einer 3/< Stunde mit 95 ml einer 20%igen Diisobutylaluminiumhydridlösung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -70° gerührt und dann durch Zusatz von 80 ml kalter 6 η Schwefelsäure hydrolysiert Man läßt die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmen, trennt die Schichten und wäscht die organische Lösung mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat Entfernung dei Lösungsmittels unter vermindertem Druck gibt 18,1 g racemisches 3,5-DimethyI-4-[2-(6-hydroxytetrahydropyran-2-yl)-äthyl]-isoxazoI als farbloses viskoses Ol
Eine Lösung des so hergestellten Hemiacetals in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu 200 ml einer 1 M Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran so gegeben, daß die Temperatur unterhalb 35° bleibt Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach auf Eis und Ammoniumchlorid gegossen. Extraktion mit Äther, Waschen der ätherischen Lösung mit Kochsalzlösung, Trocknen und Entfernung des Lösungsmitteis liefen
racemisches 9-(3,5-Dimethyl-isoxazoI-4-yl)-non-1 -en-3,7-diol als viskoses, farbloses Harz.
Beispiel 1
25
Zu einer Lösung von 10 g racemischem 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in 150 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran unter Kühlung in einem Trockeneis-Jsopropylalkoholbad unter Stickstoff 25 ml einer 25%igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran so gegeben, daß die Temperatur etwa bei —60° bleibt. Das Reaktionsgemisch wird bei —70° 15 Minuten gerührt, sodann durch Zusatz von 5 ml Methanol hydrolysiert. Man gießt dann auf ein Gemisch von Eis, 24 g Ammoniumchlorid und 8 ml Essigsäure. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert und die ätherischen Lösungen werden mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach 10 Minuten gibt man zu der ätherischen Lösung des racemischen
9-(3r5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-7-hydroxy-non-1 -en-3-on 10 ml Diäthylamin. Nach weiteren 10 Minuten entfernt man das Lösungsmittel, wobei rohes racemisches 2-(2-Diäthyl-aminoäthyI)-6-[2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-o! als hellgelbes Öl erhalten wird. Dieses Material wird in Äther aufgenommen und mit insgesamt 100 ml 1 η Salzsäure und anschließend 25 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Lösungen werden mit Äther gewaschen und dann mit einer Schicht von Äther bedeckt. Unter Eiskühlung wird die Lösung durch Zusatz von 3 η Natriumhydroxydlösung basisch.
Beispiel 2
55
Zu einer Lösung des gemäß Beispiel B hergestellten Diols in 600 ml 1,2-Dichloräthan werden nach Zusatz von 0,25 g Hydrochinon 120 g Mangandioxyd gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach wird das Mangandioxyd abfil- go triert. Der Filterkuchen wird mit 1,2-Dichloräthan gut gewaschen und die vereinigten Filtrate werden auf 500 ml eingeengt. Zu der so erhaltenen Lösung von racemischem 9-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-7-hydroxynon-l-en-3-on gibt man 10 ml Diäthylamin. Nach einer halben Stunde wird das Lösungsmittel unter vermLidertem Druck eni/ernt. Man erhält racemisches 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethyl-isoxazol-
4-yl)äthyl]-tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes öl. Dieses Material wird in Äther aufgenommen und mit insgesamt 100ml In Salzsäure und anschließend 25ml Wasser extrahiert Die wäßrigen Lösungen werden mit Äther gewaschen, mit einer Schicht Äther bedeckt und in einem Eisbad gekühlt Die Lösung wird dann durch Zusatz von 3 η Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels liefert die Mannichbase als hellgelbes öl.
Beispiel 3
Eine Lösung von 22,3 g racemischem 7-{3,5-Dimethylisoxazol-4-yI)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in 330 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung in einem Trockeneis/ Acetonbad mit 85 ml einer 2 M Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran so versetzt, daß die Temperatur zwischen —50 und -550C bleibt (i5 Minuten). Man rührt weitere 3L Minuten und hydrolysiert dann durch Zusatz von 11 ml Methanol. Die Lösung wird auf ein Gemisch von Eis, 53 g Ammoniumchlorid und 16 ml Essigsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden mit gesäi igter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert 24,8 g rohes 9-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yI)-7-hydroxy-non-l-en-3-on als gelbes öl. Dieses rohe Vinylketun wird in 150 ml trockenem Benzol gelöst die Lösung mit 8,56 g (— )a-Phenäthylamin versetzt und dann 2 Stunden bei 45° unter Stickstoff gerührt Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und liefert 43,2 g der rohen Mannichbase als gelbes Öl. Diese Mannichbase wird in 150 ml Äther aufgenommen und die Lösung mit einer Lösung von 8,5 g Oxalsäure in 100 ml Äther versetzt. Das abgeschiedene öl wird abgetrennt und mit Äther gewaschen. Kristallisation des Öls aus Aceion/Benzol liefert das Oxalat in Form eines weißen Feststoffes vom Schmelzpunkt 111 — 114°. Drei weitere Kristallisationen aus Methanol/Äther liefern analytisch reines ( —)2-(2-(- )-«-phenäthyIaminoäthyl)-6-[2-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-äthyl]-tetrahydropyran-2-ol-oxalat als weißes Pulver vom Schmelzpunkt 118—120°.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 20,2 g racemischem 7-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-5-hydroxyönanthsäure-lacton in 250 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlung in einem Trockeneis/Acfltonbad auf -65° 80 ml einer 2,4molaren Lösung von Vinylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran im Verlaufe von 8 Minuten gegeben, wobei die Temperatur auf -52° steigt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei -60 bis -65° gehalten und dann vorsichtig durch Zusatz »on 10ml Methanol hydrolysiert, wobei die Temperatur unterhalb —50° bleiben soll. Man gießt dann auf 1 Liter Eiswasser, das 50 g Ammoniumchlorid und 20 ml Essigsäure enthält. Die Lösung wird dann viermal mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte werden mit gesättigter Kochsalzlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dit so erhaltene ätherische Lösung von racemischem 9-(3,5-Dimethyl-4-isoxpzolyl)-7-hydroxynon-l-en-3-on wird mit 20 ml Diäthylamin versetzt Man läßt die Lösung unter gelegentlichem Umschwenken 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Entfernung des Lösungsmittels liefert die rohe Mannichbase als hplluelhes (^l
Dieses Material wird in Älher aufgenommen und mit insgesamt 150 ml kalter 1 η Salzsäure und anschließend 50 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Lösungen werden 'inmal mit Äther gewaschen, sodann mit einer Ätherschicht bedeckt, in einem Eisbad gekühlt und durch Zusatz von kalter 2 N Natronlauge auf pH 14 gestellt. Nach Pasentrennung wird die wäßrige Schicht dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefen die gereinigte Mannichbase, racemischcs 2-(2-Diäth\l-
aminoäthyl)-6-(2-(3.5-dimethyl-4-isoxazolyl)-äthyl)-tetrahydropyran-2-ol als hellgelbes Ol in einer Ausbeuie von 25 g.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Zwischenprodukte für die lleistellung von pharmazeutisch wertvollen I9-Norsteroiden dar. Die Verbindungen der foiTfici ί
ici'i lii i'-»-N'ui Mtr uidcri übergeführt werden, wie dies anhand eines Beispiels (Beispiel C") nach- > stehend beschrieben wird (vgl. auch DFi-OS 19 58 600. 19 58601 und 1958608).
Beispiel C
Eine Lösung von 84 mg 2-Mcth>l-c\dopentan- . ". I.J-dion in 5ml Toluol. 2ml 95%iger Essigsäure und 1 ml Pyridin wird sorgfältig entgast, unter Stickstoff gesetzt und I Minute zum Rückfluß erhitzt. Die Losung wird dann mit 231 mg ( — )2(2( — )-vPhenäthylaniinoäthyl)-5-[2-(3,5-dimethylisoxazol -4 -yljäthyl]- tetrahydro· m pyran-2-ol-oxalat versetzt und 3'/> Stunden zum Rückfluß erhitzt, die letzte halbe Stunde unter azeotroper Entfernung des Wassers. Die Lösung wird gekühlt, mit Benzol verdünnt und mit Kochsalzlösung, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und r> Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man ein braunes Öl. das an 20 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität III) Chromatographien wird. Elution mit Hexan-Benzolgemischen liefert der, Dienoläther. an (-)3-[2-(3.5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a0-methyl-
lX^S.o.öa-hexahydrocyclopentaifllJbenzopyran-7(8H)-on in Form hellgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 85 —88c.der nach Umkristallisation aus Isopropyläther auf 90—91.5" erhöht ist. s-,
Zu einer Lösung von 250 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung und Stickstoff eine Lösung von 789 mg (-)3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a/S-methyl-
l^.S.ö.öa-hexahydrocyclopentaiflljbenzopyran- in 7(81 l)-on in 5 ml Te'rahydrofuran im Verlauf von 5 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0° und dann weitere 30 Minuten ohne Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig bei 0° durch Zusatz von gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes 3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a0-methyl-1,2.3.5.6a,7,8- octahydrocyclopenta[fI!]-benzopyran-7^-ol als helloranges Glas.
Der so erhaltene rohe Alkohol wird in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und die Lösung mit 100 mg 5%igem Palladiumkohlekatalysator versetzt. Man hydriert bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur. Im Verlauf von 15 Stunden wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Man erhält trans-3-[2-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-äthyl]-6a-melhyll.2.3.5.6.6a.7.8.9,9a-decahydrocyclopenta[fIl]benzopyntn-7/i-ol als helloranges Harz. Dieser rohe Enoläther wird in 20 ml Aceton aufgenommen, die Lösung wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und mit 10 ml I N Schwefelsäure versetzt. Man rührt das Gemisch I U2 Siunden bei Raumtemperatur, gießt dann in gesättigte, wäßrige Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert das rohe Hemiketal, trans-3-[2-(3,5-Di-
mcthylisoxazol-4-yl)äthyl]-6a-mcthyl-pcrhydrocydopenta[fjl]benzopvran-4a.7/?diol als orangefarbenen Schaum.
Das rohe Hemiketal wird in 20 ml Aceton gelöst und unter Kühlung im Eisbad im Verlauf von 20 Minuten mit einer Lösung von 1.4 g Chromtrioxyd in 7.5 ml 6 N Schwefelsaure versetzt. Uie erhaltene Suspension wird 40 Minuten bei 0 und I1/.' Stunde ohne weitere Kühlung gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzol lösungen werden mn Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert rohes trans-4-[3-Oxo-5-(3.5-dimethyl-isoxazol-4-yl)pentyl]-la-methyl-perhjdroindan-1.5-dion als helloranges Harz. Dieses Material wird in 20 ml Methanol aufgenommen, die Lösung entgast und unter Stickstoff gesetzt. Man gibt dann 200 mg Natriumhydroxyd zu und erhitzt die Lösung 2 Stunden zum Rückfluß. Nach Kühlung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert das rohe Isoxazol-endion. ( + )trans-anti-6-[(3.5-Dimethylisoxazol-4-yl)-me-
[e]inden-3,7(8H)dion das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität 111) unter Elution mit einem Berizoläther (95:5) Gemisch und Umkristallisation aus Isopropyläther mit einem Schmelzpunkt von 85—87.5" in Form farbloser Nadeln rein erhalten wird.
520 mg einer 55°/oigen Dispersion von. Natriumhydrid in Mineralöl werden mit Pentan zur Entfernung des Mineralöles gewaschen. Das Natriumhydrid wird in 100 ml frisch destillierten 1.2-Dimethoxyäthan suspendiert, die Suspension mit 2.76 g ( + )trans-anti-3a-Me-
thyl-3/J-tert.-butoxy-l,2.3.3a.4,5.8,9,9a.9b-decahydro 7H-benz[e]inden-7-on versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Darauf wird eine Lösung von 1,75 g 4-Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan unter Rückflußsieden im Verlaufe von 4' '2 Stunden zugesetzt. Die Suspension wird weitere 1 '/2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des !Lösungsmittels erhält man ein oranges Harz, das an 2COg Silicagel Chromatographien wird. Die durch Elution mit Benzol-Äthergemischen (95 :5 und 90:10) erhaltenen Fraktionen werden aus Äther-Hexan kristallisiert und liefern analytisch reines
(+ )trans-anti-6-[(3.5-DimethyIisoxazoI-4-yl)methyil-3a-methyI-3JJ-tertiär-butoxy-lÄ3r3a,4A833a3b-decahydro-7H-benz[e:]inden-7-on vom Schmelzpunkt 1254 bis 126.5°.
9 58 646
ίο
Eine Lösung von 1.159 g (-i-)trans-anti-6-[(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)methyl]-3a-methyl-3^-tertiär-butoxy-1.2.3,3a.4,5,8.9,9a,9b-decahydro-7H-benz[e]inden-7-on und 1,1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Benzol wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und I Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wird die Lösung mit gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert ein gelbliches Harz, das aus Isopropyläther kristallisiert in Alkohol. ( + )trans-anti-6-[(3.5-Dimcttiylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-3;j-hydroxy-1,2,3.3a.4,~ >.8.9,9a.9bdecahydro-7H-benz[c]inden-7-on in Form feiner weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 127—127.5° liefert.
Eine Lösung von 415 mg des wie vorstehend erhaltenen Alkohols in 25 ml Aceton wird unter Eiskühlung im Verlauf von Ί Minuten mit I ml |ones-Reagenz versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten gerühn in wäßrige Natriumbisullitlösung gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Entfernung des Lösungsmittels liefert einen farblosen Schaum, der aus lsoprop>lather kristallisiert, analytisch reines (+ )trans-.snti-6-[(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-1.2,3a,4,5.9,9a.9b-octahydro-3H-benz[e]inden-3,7(8H)dion in Form weißer Nadeln vom Schmelzpunkt 85.5-87,S3 liefert.
Eine Lösung von 1.308 g ( + )trans-anti-6-[(3.5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methyl-1,2,3a,4,5,9,9a, 9b-oetahydro-3H-benz[e]inden-3.7(8H)-dion in 100 ml Äthanol/Triäthylamin (3:1) wird nach Zusatz von 80 mg eines lO'Voigem Palladiumkohlekatalysators bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 1 '/2 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefert trans-anti-trans-6-[(3.5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl]-3a-methy!-3a.4.5.5a.8,9.9a.9b-octahydro-1H-benz[c]inden-3.7(21 l.6H)-dion als farblosen Schaum. Dieses Rohprodukt wird in 10 ml Äthylenglykol und 25 ml Benzol aufgenommen und nach Zusatz von 750 mg p-Toluolsulfonsäure in einer Stickstoffatomsphäre unter Azeotropentfernung des Wassers 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumsulfatlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man transanti-trans-6-[(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-methyl]-3,3, 7,7-bis(äthylendioxy)-3a-methyl-perhydro-1 H-benz[e]-inden als hellgelbes Harz. Eine Lösung dieses rohen Isoxazoldikeials in 100 ml Äthanol, das 2,5 g Kaliumhydroxyd und 100 mg eines I0°/oigen Palladiumkohlekatalysator enthält, wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Innerhalb von 5 Stunden wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und die Filtrate werden auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Zu dieser Lösung des vinylogen Amides werden 150 ml einer 20°/oigen Kalilauge gegeben. Das Gemisch wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen extrahiert man mit Benzol. Die benzolischen Lösungen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels liefert trans-anti-trans-
3,3,7,7-bis-(Äthylendioxy)-3a-methyl-6-(3-oxobutyl)-perhydro-l H-benz[e]inden als farbloses Harz. Dieses Material wird in 50 ml Methanol aufgenommen, die Lösung wird entgast und unter Stickstoff gesetzt. Sodann erhitzt man 3 Stunden zum Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die benzolischen Lösungen werden mit Wasser, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Rohprodukt. Filtration dieses Produktes über Silicagel und Elution mit Benzol-Äther (9:1) und anschließende Kristallisation aus Aceton-Hexan liefert ( + )19-Nor-androst-4-en-3.17-dion vom Schmelzpunkt 173—174°.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 4-SteIlung substituierte 3,5-Dimethylisoxazole der Formel
OH
CH.
(CH,)2-CH—(CH2)3—C—R„
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