DE923187C - Verfahren zur Herstellung von Pregnanverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Pregnanverbindungen In dem Patent ga175 3 ist ein Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanopolyhy:drophenanthrenverbin:dungen beschrieben, nach welchem in i7-Stellung die Cyanhydringruppierung enthaltende Cyclopentanopolyhydrophenanthrenverbindungen mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt, auf die erhaltenen, im Cyclopentanoring ungesättigten Verbindungen metallorganische Verbindungen von der Art CH.-Me-Halg zur Einwirkung gebracht und nach Spaltung des Ketimins die entstandenen ungesättigten Pregnanverbindungen partiell hydriert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxydiert werden.
• Es wurde nun gefunden, daß man zu den gleichen Verbindungen gelangen kann, wenn man die durch Wasserabspaltung erhaltenen, im Cyclopentanoring ungesättigten. Nitrile erst partiell hydriert und auf die erhaltenen, im Cyclopentanoring gesättigten Verbindungen die genannten metallorganischen Verbindungen einwirken läßt, worauf nach Spaltung des Ketim:ins die entstandenen Pregnanverbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxydiert werden.
• Für die partielle Hydrierung sind die bekannten Verfahren zur Anlagerung von Wasserstoff an Doppelbindungen geeignet; insbesondere empfiehlt es sich, katalytisch erregten Wasserstoff zu verwenden, wobei die Hydrierung zweckmäßig in Gegenwart milde wirkender Katalysatoren, insbesondere aktivierter Nickelkatalysatoren, z. B. Raneynickel, zweckmäßig bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur im neutralem oder schwach alkalischem Medium durchgeführt wird; jedoch können mitunter auch edle Metalle als Katalysatoren Verwendung finden, z. B. Palladium, Platinmohr und dergleichen. Beispiel 1 o,5oo g .des zweifach ungesättigten 3-Acetoxy-17-cyano-45, A16-androstens werden in Zoo ccm absolutem Alkohol gelöst, mit 1 ccm 5°/oiger methanolischer Kalilauge versetzt und mit 8o mg eines zuvor mit Wasserstoff gesättigten Nickelkatalysators nach Raney so lange geschüttelt, bis die etwa 1 Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert, mit Alkdhol gründlichst ausgewaschen und die vereinigten, mit Eisessig genau neutralisierten Lösungen im Vakuum abgedampft und getrocknet. Der Rückstand wird sofort in 2o ccm heißem Py ridin gelöst und ohne Rücksicht auf unlösliche Salzrückstände mit 1o ccm .destilliertem Essigsaureanhydrid versetzt, um etwaige Umesterungen während der alkalischen Hydrierung rückgängig zu machen. Nach Stehen bei Raumtemperatur wird in bekannter Weise mif Eis und verdÜnnter Salzsäure zersetzt, erschöpfend ausgeäthert und der Abdampfrückstand des sorgfältig gewaschenen und getrockneten Äthers in 15 ccm Benzol aufgenommen. Diese Lösung wird mit 15o ccm reinem Hexan versetzt und durch eine Säule aus 25 g standardisiertem Aluminiumoxyd filtriert; durch jeweils erschöpfendes Nachwaschen mit a) reinem Hexan, b) reinem Benzol und c) einer Mischung von Benzol -I- 30/0 Äthanol entstehen drei in der gleichen Weise bezeichnete Fraktionen, von denen a) (= 25,8 mg) noch etwas unverändertes doppelt ungesättigtes Ausgangsmaterial, b) (= 321,6 mg) analysenreines 16, 17-gesättigtes 3-Acetoxy-17-cyano-45-androsten (im folgenden kurz als Hydronitril bezeichnet) vom F. = 197 bis 212° und der spezifischem Drehung [a] D =-45° darstellt; b) ist als ein Gemisch der beiden theoretisch möglichen, an C17 epimeren Formen aufzufassen, seine Zusammensetzung kann demgemäß etwas um die genannten Werte schwanken; Fraktion c) stellt ein Gemisch epimerer acetylierter Amine dar (= 3-Acetoxy-l7-acet-aminomethyl-45-androsten), die durch Überhydrierung entstehen und auf die geschilderte Weise leicht abgetrennt ,verden können. Ausbeute von c) = 147 mg) .
• 2,5 g Magnesiumspäne, 1o ccm absoluter Äther und ein Körnchen Jod werden unter Feuchtigkeitsausschluß und Eiskühlung gemischt und nach und nach mit so viel destilliertem tiefgekühltem Methylbromid versetzt, bis das Metall aufgezehrt ist; die Reaktion-wird durch kurzes Erwärmen beendigt. Die schwach siedendeLösungwird nun mit o,9gHydronitril, gelöst in 2o ccm absolutem Äther, nach und nach versetzt und danach weitere 54 Stundent im Sieden erhalten. Darnach wird mit Eis gekühlt, die Lösung unter intensivem Rühren durch tropfenweise Zugabe von erst 3o ccm Eisessig, dann 20 ccm destilliertem Wasser zersetzt. und anschließend durch gelindes Erwärmen der Äther abdestilliert. Unter weiterem Rühren wird so viel Wasser zugesetzt, daß sich die Lösung eben klärt, und durch Erhitzen zum Sieden während 15 Minuten der Rest schwerer zersetzlicher Ketimine zu Ketonen aufgespalten. Durch Eingießen in die zehnfache Menge Wasser und erschöpfendes Ausäthern werden o,6 g Rohprodukt von gebildetem Pregnenolon gewonnen, die durch wiederholtes Umlösen aus Aeeton-Wasser unter intermediärer Reinigung mit Tierkohle bis zum bekannten Schmelzpunkt von 188 bis igo° gereinigt werden. Das so bereitete Pregnenolon kann in bekannter Weise zu dem Progesteron oxydiert werden. Beispiel 2 5oo mg ' zweifach ungesättigtes 3-AcetOxy-17-cyano-45, dls-androsten werden in Essigester gelöst mit 1 g hydriertem 20/aigem Pd-CaC03 Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Sättigung mitWasserstoffgeschüttelt. Schoninnerhalb 1/2 Minute wird die berechnete Menge H2 aufgenommen. Die Hydrierung geht dann nicht weiter. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Ab- destillierendes Essigesters wurden 445 mg des einfach ungesättigten Nitrils vom F. =:226 bis 227° erhalten, welches beim Umkristallisieren unverändert blieb und schon analysenrein war. Es zeigt mit dem doppelt ungesättigten Nitril bei der Mischprobe keine Depression, ist aber schwerer löslich als dieses. Es zeigt im Ultraviolett keine selektive Absorption mehr.
• 4oo mg Dehydroandrosteron-cyanhydrin-acetat-(3) werden in einer Mischung von 1o ccm Pyridin und o,15 ccm Phosphoroxychlorid (etwa zweifache theoretischeMenge) imEinschlußrohr etwa 11/2 Stunden auf 15o° erwärmt. Die dunkelbraune, aber noch durchsichtige Lösung wird in eine Mischung von Eis und 40 ccm konzentrierter Salzsäure gegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Es wird in Aceton gelöst und von unlöslichen, dunkelgefärbten: Flocken durch Filtration getrennt.
• Nachdem Einengen der Lösung und Anspritzen mit Wasser kristallisieren 300 mg 17-Cyan-3-acetoxy-d5, d1s-androstadien vom F. =:2o6'; die Ausbeute beträgt 791/o der Theorie.
• Zu 2,5 g Magnesiumspänen unter 2o ccm absolutem Äther, denen zur Aktivierung einige Körnchen Jod zugegeben sind, wird unter Eiskühlung allmählich (durch Kältemischung gekühltes) Methylbromid gefügt, bis die nach einiger Zeit in Gang gekommene Auflösung des Metalls fast beendet ist. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch einige Minuten zum Sieden erhitzt. Die siedende Grignardlösung wird anschließend mit einer Lösung von 0,9 g 17-Cyan-3-acetoxy-45-androsten versetzt und 40 Stunden im Sieden. erhalten. Zur Zersetzung des Grignardproduktes werden unter Rückfluß und äußerer Kühlung langsam 40 ccm Eisessig und nach Beendigung der heftigen Reaktion noch etwa 30 ccm Wasser zugefügt. Der Äther wird aus der Mischung abdestilliert und die wäßrige Eisessiglösung mit so viel Wasser versetzt, daß die zunächst entstehende Trübung in der Wärme gerade wieder verschwindet. Zur Spaltung von etwa noch nicht hydratisierten Ketiminen wird nochmals 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen, wird in Wasser gegossen; der entstandene Niederschlag liefert durch Umlösen aus Aceton o,65 g Rohprodukt in Blättchen vom F. = r86° (75% der Theorie). Dieses wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wobei das 45-Pregnenol-3-on-2o in kleinen Blättchen erhalten wird. F. = 189 bis igo°.

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Pregnanverbindungen gemäß Patent 921 753, dadurch gekennzeichnet, daß man die in 16-17-Stellung eine Doppelbindung enthaltenden Nitrile der Verbindungen der Ätiocholanreihe katalytisch partiell hydriert und auf die erhaltenen, im Cyclopentanoring gesättigten Verbindungen metallorganische Verbindungen von der Art C H3- Me-Halg einwirken läßt, worauf nach Spaltung des Ketimins die entstandenen Pregnunverbindungen gegebenenfalls in, bekannter Weise oxydiert werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Oxy-l7-cyano-d5, dls-androsten bzw. dessen Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die partielle Hydrierung mittels katalytisch erregten Wasserstoffs in Gegenwart milde wirkender Katalysatoren, insbesondere aktivierter Nickelkatalysatoren durchgeführt wird. Angezogene Druckschriften: Zeitschrift Angewandte Chemie, Bd.51: 494 (1938) Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 72: 182 (1939).