Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylessigsäurederivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe steht, und ihrer Salze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, worin R1 obige Bedeutung hat, und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe und R2 für eine Niederalkylgruppe steht, mit einem Bortrihalognid, vorzugsweise Bortribromid, oder mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Bromwasserstoff, behandelt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Geeignete Alkylreste sind vorzugsweise die Isopropylund die Isobutylgruppe. Geeignete Cycloalkylreste sind vorzugsweise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe. Ein geeigneter Niederalkylrest ist vorzugsweise die Methylgruppe. Geeignete Salze der Verbindungen der Formel I sind solche mit pharmakologisch akzeptablen Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen. Besonders günstig sind die Metallkationen, die sich von Alkalimetallen, z. B. Lithium, Natrium und Kalium, oder von Erdalkalimetallen, z. B. Magnesium und Kalzium, ableiten.
Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung haben, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. chlorierten Kohlenwasserstoffen, bei Temperaturen von -20" bis + 100" mit Bortribromid oder Bromwasserstoffsäure umsetzt. Vorzugsweise wird das so erhaltene Reaktionsgemisch anschliessend auf Natronlauge getropft und hierauf auf pH = 1 angesäuert. Das so erhaltene Rohprodukt wird hierauf nach an sich bekannten Methoden gereinigt und die isolierten Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Salze übergeführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel III, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R2 für eine Nideralkylgruppe steht, mit einem Acetylhalogenid in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators, vorzugsweise mit Zinn(IV)-chlorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff, bei 20 bis 80" umsetzt, die entstandenen Verbindungen der Formel W, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R2 für eine Niederalkylgruppe steht, mit Schwefel und Morpholin reagieren lässt,
die so erhaltenen Verbindungen der Formel V, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe und R2 für eine Niederalkylgruppe steht, mit alkoholischer Alkalihydroxydlösung verseift.
Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So besitzen die Verbindungen der Formel I eine ödemhemmende und entzündungshemmende Wirkung, wie sie im Carrageen-Ödemtest an der Ratte gezeigt werden kann. Die zu verwendende Dosis variiert naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen odei auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 20 bis 3000 mg; für orale Applikationen enthält eine geeignete Verabreichungsform 20 bis 500 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen. Die Verbindungen der Formel I besitzen überdies eine fiebersenkende und analgetische Wirkung.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I dienen ferner als Zwischenprodukt zur Herstellung pharmakologisch interessanter Verbindungen.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsisusgraden.
EMI1.1
Beispiel 1
4' -Cyclohexyl-2' -hydroxy-phenylessigsäure
6,0 g 4'-Cyclohexyl-2'-methoxy-phenylessigsäure werden in 100 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei 0 unter Rühren tropfenweise mit 12 ml Bortribromid versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter Rühren und Kühlen auf ungefähr 200 ml 2n Natronlauge getropft.
Dann wird mit 2n Salzsäure auf pH = 1 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther kristallisiert. Die so erhaltene 4' -Cyclohexyl-2' -hydroxy-phenylessigsäure schmilzt bei 108-109 .
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4'-Cyclohexyl-2'methoxy-phenylessigsäure wird wie folgt hergestellt: a) 4'-Cyclohexyl-2' -methoxy-acetophenon
20 g 3-Cyclohexylanisol werden in 200 ml Benzol gelöst, mit 8,15 g Acetylchlorid und anschliessend unter Rühren bei 5-10 tropfenweise mit 27,4 g Zinn(IV)-chlorid versetzt.
Nach 16 Stunden Rühren bei 23" wird auf Eis gegossen und dreimal mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 2n Salzsäure, 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Der Smp. der so erhaltenen Titelverbindung beträgt 99-100".
b) 4'-Cyclohexyl-2' -methoxy-phenylthionessigsäure- morpholid
15,0 g 4'-Cyclohexyl-2'-methoxy-acetophenon, 4,05 g Schwefel und 11,0 g Morpholin werden 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, der vorwiegend aus 4'-Cyclohexyl-2' -methoxy-phenylthion- essigsäuremorpholid besteht, wird aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 140-141 .
c) 4'-Cyclohexyl-2' -methoxy-phenylessigsäure
15,0 g 4'-Cyclohexyl-2' -methoxy-phenylthionessigsäure- morpholid werden in 70 ml äthanolischer 3n Kalilauge suspendiert und 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wird weitgehend eingedampft, mit 2n Salzsäure angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther kristallisiert. Man erhält die Titelverbindung vom Smp. 132-136 .
Beispiel 2
Na-Salz der 4'-Cyclohexyl-2' -hydroxyphenylessigsäure
468 mg 4'-Cyclohexyl-2'-hydroxy-phenylessigsäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,0 ml 1n Natronlauge versetzt. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Das so erhaltene Natriumsalz der 4'-Cyclohexyl-2' -hydroxy-phenylessigsäure schmilzt bei 237-246 .
Beispiel 3
4' -Cyclopentyl-2' -hydroxy-phenylessigsäure
6 g 4'-Cyclopentyl-2'-methoxy-phenylessigsäure werden in 100 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei 0 unter Rühren tropfenweise mit 12 ml Bortribromid versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter Rühren und Kühlen auf ungefähr 200 ml 2n Natronlauge getropft.
Dann wird mit 2n Salzsäure auf pH = 1 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther kristallisiert. Die so erhaltene 4' -Cyclopentyl-2' -hydroxy-phenylessigsäure schmilzt bei 126-128 . Die als Ausgangsmaterial verwendete 4'-Cyclopentyl-2'-methoxy-phenylessigsäure wird analog zu Beispiel 1 a, b und c hergestellt.
Beispiel 4 2'-Hydroxy-4' -isobutyl-phenylessigsäure
8 g 4'-Isobutyl-2'-methoxy-phenylessigsäure werden in 20 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und unter Rühren bei 0 tropfenweise mit 15 ml Bortribromid versetzt. Dann wird das Kühlbad entfernt und 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren und Kühlen auf ungefähr 50 ml 2n Natronlauge getropft. Dann wird mit 2n Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert. Smp. 81-82".
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4'-Isobutyl-2'methoxy-phenylessigsäure wird wie folgt hergestellt: a) 4'-Isobutyl-2' -methoxy-acetophenon
46 g 3-Isobutylanisol werden in 500 ml abs. Benzol vorgelegt und 22 g Acetylchlorid zugegeben. Anschliessend wird unter Rühren und Kühlen bei 5-10 73 g Zinn-IV-chlorid zugetropft. Nach 16 Stunden Rühren bei 23 wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, einmal mit 2n Salzsäure, zweimal mit 2n Natronlauge und einmal mit Wasser gewaschen, die Wasserphasen zweimal mit Benzol nachextrahiert. Die organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Aus Methanol lässt sich das gewünschte Produkt durch vorsichtige Wasserzugabe in amorpher Form rein gewinnen.
NMR-Spektrum (CDCl3) u. a. 6 = 0,9 d (J = 6 Hz), 1,3-2,3 m, 2,45 s, 2,55 s, 3,9 s, 6,6-6,9 m, 7,65 d (J = 8,6).
b) 4'-Isobutyl-2' -methoxy-phenylthionessigsäuremorpholid
29,1 g 4'-Isobutyl-2'-methoxy-acetophenon, 9,02 g Schwefel und 24,6 g Morpholin werden 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, bis die Wasserphase neutral bleibt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Die gewünschte Substanz wird mit Chloroform eluiert und aus Äther/Petroläther kristallisiert. Smp. 81-83".
c) 4' -Isobutyl-2' -methoxy-phenylessigsäure
22,8 g 4'-Isobutyl-2'-methoxy-phenylthionessigsäure- morpholid werden in 200 ml 3n äthanolischer Kalilauge 2 Stunden am Rückfluss gekocht, anschliessend mit 2n Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kann aus Äther-Petroläther kristallisiert werden. Smp. 71-73".
Beispiel 5
2' -Hydroxy-4' -phenyl-phenylessigsäure
2 g 2'-Methoxy-4'-phenyl-phenylessigsäure werden in
60 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei 0 tropfenweise mit 4 ml Bortribromid versetzt. Nach 30 Minuten bei
Raumtemperatur wird auf 150 ml 2n Natriumhydroxyd gegossen. Dann wird mit 2n Salzsäure auf pH = 1 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton-Hexan kristallisiert. Die so erhaltene 2'-Hydroxy-4'-phenyl-phenylessigsäure schmilzt bei 15151".
NMR-Spektrum (d6-Dimethylsulfoxyd): u.a. ö = 3,49 S (2H); 6,9-7,7 (M, 8H).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2'-Methoxy-4'phenyl-phenylessigsäure wird wie folgt hergestellt: a) 3-Methoxybiphenyl
102 g 3-Hydroxybiphenyl werden in einer Lösung von 67,8 g Kaliumhydroxyd in 650 ml Wasser gelöst. Unter Rühren werden im Verlauf von 30 Minuten 86,6 ml Dimethylsulfat zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt.
Dann noch 15 Minuten bei 75" halten. Nach 1 Stunde nochmals 33,6 g Kaliumhydroxyd in 45 ml Wasser und anschliessend im Verlauf von 15 Minuten 37,8 g Dimethylsulfat bei 65" zutropfen. Noch 1 Stunde bei 75" halten. Nach dem Erkalten wird die ölige Schicht abgetrennt und in Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht einmal mit 2n Natriumhydroxyd und einmal mit Wasser. Noch zweimal mit Methylenchlorid extrahieren. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 3-Methoxybiphenyl, das ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt wird.
b) 2' -Methoxy-4' -phenyl-acetophenon
Zu einer Lösung von 36,8 g 3-Methoxybiphenyl und 15,6 g Acetylchlorid in 700 ml Benzol werden unter starkem Rühren bei 5" 52 g SnCl, zugetropft. Man rührt über Nacht bei 23".
Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit 2n Natriumhydroxyd und zweimal mit Wasser gewaschen. Zweimal mit Toluol nachextrahieren. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 44 g Rohprodukt, das an der 20fachen Menge Kieselgel chromatographiert wird. Lösungsmittel zum Aufziehen und Eluieren: Methylenchlorid. Kristallisation der reinen Fraktionen aus Äther-Petroläther liefert 4-Acetyl-3-methoxybiphenyl vom Smp. 74-75".
c) 2' -Methoxy-4'-phenyl-phenylthionessigsäure-morpholid
17,4 g 4-Acetyl-3-methoxy-biphenyl, 14 g Morpholin und 5,1 g Schwefel werden 6 Stunden rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wird in Äther aufgenommen, einmal mit 2n Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Dann noch zweimal mit Äther nachextrahieren. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid Äther liefert 2' -Methoxy-4'-phenyl-phenylthionessigsäure morpholid. Smp. 132-133 .
d) 2' -Methoxy-4' -phenyl-phenylessigsäure
18,8 g 2'-Methoxy-4' -phenyl-phenylthionessigsäure- morpholid werden in 90 ml 3n äthanolischem Kaliumhydroxyd über Nacht rückflussiert. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand wird in Wasser gelöst, wobei die Lösung stark alkalisch sein muss. Dann wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wäscht man einmal mit Wasser. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und angesäuert. Dann wird dreimal mit Essigester extrahiert und einmal mit Wasser gewaschen. Die Essigester-Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Petroläther liefert 2'-Methoxy-4'-phenyl-phenylessigsäure. Smp. 164-165 .
The present invention relates to a process for the preparation of new phenylacetic acid derivatives of the formula I (see formula sheet), in which R1 stands for an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or the phenyl group, and their salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I in which R1 has the above meaning and their salts are obtained by adding compounds of the formula II in which R1 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or the phenyl group and R2 represents a lower alkyl group, treated with a boron trihalide, preferably boron tribromide, or with hydrogen halide, preferably hydrogen bromide, and the compounds of the formula I thus obtained are optionally converted into their salts.
Suitable alkyl radicals are preferably the isopropyl and isobutyl groups. Suitable cycloalkyl radicals are preferably the cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups. A suitable lower alkyl radical is preferably the methyl group. Suitable salts of the compounds of the formula I are those with pharmacologically acceptable metal cations, ammonium and amine cations or quaternary ammonium cations. The metal cations, which differ from alkali metals, eg. B. lithium, sodium and potassium, or of alkaline earth metals, e.g. B. Magnesium and calcium derive.
For example, the procedure is that compounds of the formula II, in which R1 and R2 have the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions, eg. B. chlorinated hydrocarbons, at temperatures from -20 "to + 100" with boron tribromide or hydrobromic acid. The reaction mixture thus obtained is then preferably added dropwise to sodium hydroxide solution and then acidified to pH = 1. The crude product obtained in this way is then purified by methods known per se and the isolated compounds of the formula I, if appropriate, converted into their salts in the customary manner.
The previously unknown compounds of the formula II used as starting material are prepared by compounds of the formula III, in which R1 is an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group and R2 is a lower alkyl group, with a Acetyl halide in the presence of a Friedel-Crafts catalyst, preferably with tin (IV) chloride, in a solvent inert under the reaction conditions, such as benzene or carbon tetrachloride, at 20 to 80 ", the resulting compounds of the formula W, where R1 is a Alkyl group with 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group and R2 stands for a lower alkyl group, reacts with sulfur and morpholine,
the compounds of the formula V thus obtained, in which R1 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group and R2 is a lower alkyl group, are saponified with alcoholic alkali metal hydroxide solution.
The compounds of the formula I have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and can therefore be used as remedies. Thus, the compounds of the formula I have an edema-inhibiting and anti-inflammatory effect, as can be shown in the carrageenan edema test on rats. The dose to be used naturally varies depending on the type of administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 1 to 100 mg / kg body weight; this dose can, if necessary, be administered in 2 to 3 parts or as a sustained release form. For larger mammals the daily dose is 20 to 3000 mg; For oral administration, a suitable form of administration contains 20 to 500 mg of the active substance, mixed with liquid or solid carrier substances. The compounds of the formula I also have an antipyretic and analgesic effect.
The new compounds or their water-soluble, physiologically tolerable salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliary substances.
The compounds of the formula I also serve as an intermediate for the preparation of pharmacologically interesting compounds.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
EMI1.1
example 1
4'-cyclohexyl-2'-hydroxy-phenylacetic acid
6.0 g of 4'-cyclohexyl-2'-methoxyphenylacetic acid are dissolved in 100 ml of dry methylene chloride and 12 ml of boron tribromide are added dropwise at 0 while stirring. After 30 minutes, the reaction mixture is added dropwise to approximately 200 ml of 2N sodium hydroxide solution while stirring and cooling.
It is then acidified to pH = 1 with 2N hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed twice with water, combined, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is crystallized from methylene chloride-petroleum ether. The 4'-cyclohexyl-2'-hydroxyphenylacetic acid obtained in this way melts at 108-109.
The 4'-cyclohexyl-2'-methoxy-phenylacetic acid used as starting material is prepared as follows: a) 4'-cyclohexyl-2'-methoxy-acetophenone
20 g of 3-cyclohexylanisole are dissolved in 200 ml of benzene, 8.15 g of acetyl chloride and then 27.4 g of tin (IV) chloride are added dropwise while stirring at 5-10.
After 16 hours of stirring at 23 ", it is poured onto ice and extracted three times with benzene. The organic phase is washed successively with 2N hydrochloric acid, 2N sodium hydroxide solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from acetone-petroleum ether the title compound thus obtained is 99-100 ".
b) 4'-Cyclohexyl-2'-methoxy-phenylthionacetic acid morpholide
15.0 g of 4'-cyclohexyl-2'-methoxy-acetophenone, 4.05 g of sulfur and 11.0 g of morpholine are refluxed for 16 hours. The reaction mixture is poured onto ice and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue, which consists mainly of 4'-cyclohexyl-2'-methoxy-phenylthion-acetic acid morpholide, is recrystallized from ethanol.
M.p. 140-141.
c) 4'-Cyclohexyl-2'-methoxyphenylacetic acid
15.0 g of 4'-cyclohexyl-2'-methoxyphenylthionacetic acid morpholide are suspended in 70 ml of ethanolic 3N potassium hydroxide solution and refluxed for 16 hours. The reaction solution is largely evaporated, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed twice with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
The residue is crystallized from methylene chloride-petroleum ether. The title compound is obtained with a melting point of 132-136.
Example 2
Na salt of 4'-cyclohexyl-2 '-hydroxyphenylacetic acid
468 mg of 4'-cyclohexyl-2'-hydroxyphenylacetic acid are dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, and 2.0 ml of 1N sodium hydroxide solution are added. The solution is concentrated to dryness and the residue is crystallized from acetone. The sodium salt of 4'-cyclohexyl-2'-hydroxy-phenylacetic acid thus obtained melts at 237-246.
Example 3
4 '-Cyclopentyl-2' -hydroxyphenylacetic acid
6 g of 4'-cyclopentyl-2'-methoxyphenylacetic acid are dissolved in 100 ml of dry methylene chloride and 12 ml of boron tribromide are added dropwise at 0 while stirring. After 30 minutes, the reaction mixture is added dropwise to approximately 200 ml of 2N sodium hydroxide solution while stirring and cooling.
It is then acidified to pH = 1 with 2N hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed twice with water, combined, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is crystallized from methylene chloride-petroleum ether. The 4'-cyclopentyl-2'-hydroxyphenylacetic acid obtained in this way melts at 126-128. The 4'-cyclopentyl-2'-methoxyphenylacetic acid used as starting material is prepared analogously to Example 1 a, b and c.
Example 4 2'-Hydroxy-4 '-isobutyl-phenylacetic acid
8 g of 4'-isobutyl-2'-methoxyphenylacetic acid are dissolved in 20 ml of dry methylene chloride and, while stirring at 0, 15 ml of boron tribromide are added dropwise. The cooling bath is then removed and stirring is continued for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture is then added dropwise to approximately 50 ml of 2N sodium hydroxide solution while stirring and cooling. It is then acidified to pH 1 with 2N hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed twice with water, combined, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is crystallized from petroleum ether. M.p. 81-82 ".
The 4'-isobutyl-2'-methoxy-phenylacetic acid used as starting material is prepared as follows: a) 4'-isobutyl-2'-methoxy-acetophenone
46 g of 3-isobutylanisole are in 500 ml of abs. Submitted benzene and added 22 g of acetyl chloride. 73 g of tin (IV) chloride are then added dropwise with stirring and cooling at 5-10. After stirring for 16 hours at 23, the reaction mixture is poured onto ice, washed once with 2N hydrochloric acid, twice with 2N sodium hydroxide solution and once with water, and the water phases are back-extracted twice with benzene. The organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The desired product can be obtained in pure amorphous form from methanol by carefully adding water.
NMR spectrum (CDCl3) u. a. 6 = 0.9 d (J = 6 Hz), 1.3-2.3 m, 2.45 s, 2.55 s, 3.9 s, 6.6-6.9 m, 7.65 d (J = 8.6).
b) 4'-Isobutyl-2'-methoxy-phenylthionacetic acid morpholide
29.1 g of 4'-isobutyl-2'-methoxy-acetophenone, 9.02 g of sulfur and 24.6 g of morpholine are refluxed for 16 hours. The reaction mixture is poured onto ice and extracted three times with methylene chloride, the organic phases are washed with water until the aqueous phase remains neutral, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The oily residue is chromatographed on silica gel. The desired substance is eluted with chloroform and crystallized from ether / petroleum ether. M.p. 81-83 ".
c) 4'-isobutyl-2'-methoxyphenylacetic acid
22.8 g of 4'-isobutyl-2'-methoxyphenylthionacetic acid morpholide are refluxed for 2 hours in 200 ml of 3N ethanolic potassium hydroxide solution, then acidified with 2N hydrochloric acid, diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride phase is washed four times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue can be crystallized from ether-petroleum ether. M.p. 71-73 ".
Example 5
2'-hydroxy-4'-phenyl-phenylacetic acid
2 g of 2'-methoxy-4'-phenyl-phenylacetic acid are in
Dissolved 60 ml of dry methylene chloride and 4 ml of boron tribromide were added dropwise at 0. After 30 minutes at
Room temperature is poured onto 150 ml of 2N sodium hydroxide. It is then acidified to pH = 1 with 2N hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are washed twice with water, combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is crystallized from acetone-hexane. The 2'-hydroxy-4'-phenyl-phenylacetic acid thus obtained melts at 15151 ".
NMR spectrum (d6-dimethyl sulfoxide): i.a. δ = 3.49 S (2H); 6.9-7.7 (M, 8H).
The 2'-methoxy-4'-phenyl-phenylacetic acid used as starting material is prepared as follows: a) 3-methoxybiphenyl
102 g of 3-hydroxybiphenyl are dissolved in a solution of 67.8 g of potassium hydroxide in 650 ml of water. With stirring, 86.6 ml of dimethyl sulfate are added dropwise over the course of 30 minutes, the reaction mixture heating up.
Then hold at 75 "for a further 15 minutes. After 1 hour, add another 33.6 g of potassium hydroxide in 45 ml of water and then 37.8 g of dimethyl sulfate at 65" over the course of 15 minutes. Hold at 75 "for a further 1 hour. After cooling, the oily layer is separated off and taken up in methylene chloride. It is washed once with 2N sodium hydroxide and once with water. Extract twice with methylene chloride. The organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated 3-Methoxybiphenyl is obtained, which is used for the next stage without purification.
b) 2'-methoxy-4'-phenyl-acetophenone
To a solution of 36.8 g of 3-methoxybiphenyl and 15.6 g of acetyl chloride in 700 ml of benzene are added dropwise with vigorous stirring at 5 "52 g of SnCl. The mixture is stirred overnight at 23".
The reaction mixture is washed twice with 2N sodium hydroxide and twice with water. Extract twice with toluene. The organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. 44 g of crude product are obtained, which is chromatographed on 20 times the amount of silica gel. Solvent for drawing up and eluting: methylene chloride. Crystallization of the pure fractions from ether-petroleum ether gives 4-acetyl-3-methoxybiphenyl of melting point 74-75 ".
c) 2'-methoxy-4'-phenyl-phenylthionacetic acid morpholide
17.4 g of 4-acetyl-3-methoxy-biphenyl, 14 g of morpholine and 5.1 g of sulfur are refluxed for 6 hours. The reaction mixture is taken up in ether, washed once with 2N hydrochloric acid and twice with water. Then extract twice more with ether. The organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Crystallization of the residue from methylene chloride ether gives 2'-methoxy-4'-phenyl-phenylthionacetic acid morpholide. M.p. 132-133.
d) 2'-methoxy-4'-phenyl-phenylacetic acid
18.8 g of 2'-methoxy-4'-phenyl-phenylthionacetic acid morpholide are refluxed in 90 ml of 3N ethanolic potassium hydroxide overnight. The reaction mixture is evaporated, the residue is dissolved in water, the solution must be strongly alkaline. It is then extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed once with water. The aqueous phases are combined and acidified. It is then extracted three times with ethyl acetate and washed once with water. The ethyl acetate phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Crystallization of the residue from methylene chloride-petroleum ether gives 2'-methoxy-4'-phenyl-phenylacetic acid. M.p. 164-165.