Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylessigsäurederivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rj für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe steht, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen carbocyclischen Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Phenylgruppe steht, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit ultraviolettem Licht bestrahlt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Als Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen kommt vorzugsweise die Isopropyl- und Isobutylgruppe, als geeignete Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen vorzugsweise die Cyclopentyl-, die Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe, als geeignete Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorzugsweise die Methylgruppe in Frage.
Geeignete Salze der Verbindungen der Formel I sind solche mit pharmakologisch akzeptablen Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen. Besonders günstig sind die Metallkationen, die sich von Alkalimetallen, z. B. Lithium, Natrium und Kalium, oder von Erdalkalimetallen, z. B. Magnesium und Kalzium, ableiten.
Beispielsweise geht man so vor, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, in einem unter den Versuchsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. Äthylalkohol oder Cyclohexan, bei + 10 bis +40 mit einer Ultraviolettlampe, z. B. einem Quecksilber-Hochdruckbrenner, bestrahlt und das nach dem Eindampfen der Reaktionslösung erhaltene Rohprodukt nach an sich bekannten Methoden reinigt und die so isolierten Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Salze überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten, bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel III, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe steht, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel IV, worin R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R4 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, umsetzt und anschliessend die entstandenen Verbindungen der Formel V, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe steht und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit alkoholischer Alkalihydroxyd-Lösung verseift.
Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So besitzen die Verbindungen der Formel I eine ödemhemmende und entzündungshemmende Wirkung, wie sie im Carrageen Ödemtest an der Ratte gezeigt werden kann. Die zu veb den dende Dosis variiert naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 20 bis 3000 mg; für orale Applikationen enthält eine geeignete Verabreichungsform 20 bis 500 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen. Die Verbindungen der Formel I besitzen überdies eine fiebersenkende und analgetische Wirkung.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen, bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I dienen ferner als Ausgangsprodukt zur Herstellung pharmakologisch interessanter Verbindungen.
In dem nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 2- (4-Cyclohexyl-2-hydroxy-phenyl) -propionsäure
2 g 2-(3-Cyclohexyl-phenoxy)-propionsäure werden in 180 ml 95 %igem Äthanol unter Argon und unter Wasserkühlung während 2 Stunden mit einem 150-Watt-Quecksilber Hochdruckbrenner bestrahlt. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand an 150 g Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester-Hexan (1:1) werden zuerst Nebenprodukte eluiert. Mit Essigester wird anschliessend reine 2-(4-Cydohexyl- 2-hydroxy-phenyl)-propionsäure erhalten.
NMR.-Spektrum (CDC13): u. a. = 1,50 d (J = 7 Hz); ca.
2,4 m; 3,92 dd (J = 7 Hz); 6,6-7,2 m; ca. 8,2 m.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(3-Cyclohexylphenoxy)-propionsäure wird wie folgt hergestellt: a) 11 g einer 55 %igen öligen Natriumhydrid-Dispersion werden unter Stickstoff mit Petroläther entölt und dann mit 500 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Unter Rühren werden im Verlauf von ungefähr 30 Minuten 44 g 3-Cyclohexylphenol in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft.
Dann werden unter Rühren 46 g 2-Brompropionsäureäthylester zugetropft. Man erwärmt 1 Stunde auf 60 und lässt dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand dreimal zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einer Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 900 ml Methanol und 100 ml Wasser während 2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Die Reaktionslösung wird weitgehend eingedampft, mit 2n Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Umkristallisation des Rückstandes aus Petroläther ergibt 2-(3 -Cyclohexylphenoxy) -propionsäure vom Smp. 81-82".
The present invention relates to a process for the preparation of new phenylacetic acid derivatives of the formula I (see formula sheet), in which Rj represents an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or the phenyl group, R2 and R3 independently of one another are hydrogen or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, and their salts and processes for their preparation.
According to the invention, the new carbocyclic compounds of the formula I, in which R1, R2 and R3 have the above meanings, and their salts are obtained by adding compounds of the formula II in which R1 is an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 Carbon atoms or the phenyl group, R2 and R3 independently of one another denote hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, irradiated with ultraviolet light and the compounds of the formula I thus obtained are optionally converted into their salts.
The alkyl group with 1 to 10 carbon atoms is preferably the isopropyl and isobutyl group, the suitable cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms is preferably the cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl group, and the suitable alkyl group with 1 to 4 carbon atoms is preferably the methyl group.
Suitable salts of the compounds of the formula I are those with pharmacologically acceptable metal cations, ammonium and amine cations or quaternary ammonium cations. The metal cations, which differ from alkali metals, eg. B. lithium, sodium and potassium, or of alkaline earth metals, e.g. B. Magnesium and calcium derive.
For example, a procedure is followed in which compounds of the formula II, in which R1, R2 and R3 have the above meaning, in a solvent which is inert under the test conditions, e.g. B. ethyl alcohol or cyclohexane, at + 10 to +40 with an ultraviolet lamp, e.g. B. a high-pressure mercury burner, and the crude product obtained after evaporation of the reaction solution is purified by methods known per se and the compounds of the formula I isolated in this way are optionally converted into their salts in the customary manner.
The previously unknown compounds of the formula II used as starting material are prepared by adding compounds of the formula III in which R1 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, in the presence of a base with a Compound of the formula IV, in which R2 and R3 are independently hydrogen or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and R4 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, and then the resulting compounds of the formula V, in which R1 is an alkyl group with 1 up to 10 carbon atoms, for a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group and R4 denotes an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, saponified with an alcoholic alkali metal hydroxide solution.
The compounds of the formula I have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and can therefore be used as remedies. Thus, the compounds of the formula I have an anti-edema and anti-inflammatory action, as can be shown in the carrageenan edema test on rats. The dose to be administered naturally varies depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 1 to 100 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form.
For larger mammals the daily dose is 20 to 3000 mg; For oral administration, a suitable form of administration contains 20 to 500 mg of the active substance, mixed with liquid or solid carrier substances. The compounds of the formula I also have an antipyretic and analgesic effect.
The new compounds or their water-soluble, physiologically tolerable salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically indifferent auxiliaries.
The compounds of the formula I also serve as starting materials for the preparation of pharmacologically interesting compounds.
In the following example, all temperatures are given in degrees Celsius.
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Example 2- (4-Cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) propionic acid
2 g of 2- (3-cyclohexyl-phenoxy) -propionic acid are irradiated in 180 ml of 95% ethanol under argon and with water cooling for 2 hours with a 150 watt mercury high pressure burner. The solution is evaporated and the residue is chromatographed on 150 g of silica gel. By-products are first eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1). With ethyl acetate, pure 2- (4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) propionic acid is then obtained.
NMR spectrum (CDC13): u. a. = 1.50 d (J = 7 Hz); approx.
2.4 m; 3.92 dd (J = 7 Hz); 6.6-7.2 m; approx. 8.2 m.
The 2- (3-cyclohexylphenoxy) propionic acid used as the starting material is prepared as follows: a) 11 g of a 55% oily sodium hydride dispersion are de-oiled with petroleum ether under nitrogen and then 500 ml of dry tetrahydrofuran are added. With stirring, 44 g of 3-cyclohexylphenol in 500 ml of dry tetrahydrofuran are added dropwise in the course of about 30 minutes.
Then 46 g of ethyl 2-bromopropionate are added dropwise with stirring. The mixture is heated to 60 for 1 hour and then left to stand at room temperature for 16 hours. The reaction mixture is evaporated and the residue is partitioned three times between methylene chloride and water. The aqueous phases are extracted twice with methylene chloride.
The organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is refluxed for 2 hours in a solution of 50 g of potassium hydroxide in 900 ml of methanol and 100 ml of water.
The reaction solution is largely evaporated, acidified to pH = 2 with 2N hydrochloric acid and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed once with water, combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Recrystallization of the residue from petroleum ether gives 2- (3-cyclohexylphenoxy) propionic acid with a melting point of 81-82 ".