CH636103A5

CH636103A5 - Verfahren zum herstellen von auranofin.

Info

Publication number: CH636103A5
Application number: CH711078A
Authority: CH
Inventors: David Taylor Hill; Blaine Mote Sutton; Ivan Lantos
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1977-06-30
Filing date: 1978-06-29
Publication date: 1983-05-13
Also published as: DK150520C; NO145308B; IE47109B1; US4122254A; YU147978A; DK150520B; NO145308C; IT1158862B; GB1593355A; FI64167B; IL55023A; DK286478A; ATA427578A; IT7824982A0; NO782242L; FR2396023B1; PT68211A; IL55023A0; FI64167C; FI782033A

Description

Vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Auranofin.

Auranofin ist ein im Mensch peroral wirksames Antiarthri-ticum (J. Med. Chem. 15,1095 (1972); USA-Patentschrift Nr.3 635 945). Gemäss den bekannten Verfahren wird Auranofin dadurch hergestellt, dass ein Alkalimetallsalz einer 1-Thio- ß -D-glucopyranose mit einem Trialkylphosphin-goldhalogenid in Reaktion gebracht wird. Das erfindungsge-mässe Verfahren unterscheidet sich deutlich von den bekannten Verfahren.

Zweck vorliegender Erfindung ist, nun ein Verfahren zu schaffen, das die Herstellung von Auranofin unter Vermeidung der Nachteile und Beibehaltung der Vorteile der bekannten Auranofinherstellverfahren erlaubt.

Das Verfahren zum Herstellen von Auranofin ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

CH-}OAC

Ac

-R

OAc

AcO

worin Ac Acetyl bedeutet und R Benzyl, Benzhydryl oder Triphenylmethyl, die gegebenenfalls methoxy- oder methylendioxysubstituiert sind, oder gegebenenfalls durch Fluor a-substituiertes Niederalkanoyl oder Methoxymethyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

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worin Ac Acetyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel [(CîHs^PJn AuX (II)

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worin n 1 oder 2 bedeutet und X Cl, I, Br oder, wenn R Niederalkanoyl bedeutet, (CjHs^PAuS- bedeutet, in einem reaktionsträgen aprotischen organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, in welchem die Reaktionsteilnehmer zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung lösbar sind.

Die nachfolgende Beschreibung betrifft beispielsweise Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens, die in ihren Einzelheiten näher erläutert werden.

Gemäss dem beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Auranofin wird als Ausgangsmaterial ein 2,3,4,6-Tetra-O-acetylglucopyranosylthio-derivate verwendet, dessen Agly-conteil (R) eine leicht abtrennbare Gruppe wie ein stabili-s siertes Carboniumion oder eine leicht ersetzbare Gruppe wie eine Acylgruppe ist. Dieser Ausgangsäther oder -ester wird mit einem reaktionsfähigen Tertiärphosphingoldester oder -sulfid in Reaktion gebracht.

Das beschriebene Verfahren wird durch das Schema ( A)

dargestellt worin R eine ersetzbare Gruppe bedeutet, die entweder eine verhältnismässig stabile Carbonium- oder eine ionische Abtrenngruppe bildet, Beispiel für welche sind ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Arylmethyl wie Benzyl, Benzhydryl oder Triphenylmethyl, die wahlweise durch eine oder mehrere Methoxygruppen oder eine Methylendioxy-gruppe substituiert sind, eine Acylgruppe wie ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Niederalkanoyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Benzoyl, Trifluoroacetyl, oder ein durch eine a-Substitution beispielsweise mit einem Sauerstoffatom aktiviertes Nieder-

alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy-methyl; X ein reaktionsfähiges Halogenid, vorzugsweise 25 Chloro, Bromo, Jodo oder, wenn R eine Acylgruppe bedeutet, Triäthylphosphingoldthio (^HsjjPAuS-) bedeutet; n 1 oder 2 bedeutet und Ac Acetyl bedeutet.

Gemäss einer weiteren Ausführung (B) der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel (I) mit einem 30 Schwermetallsalz wie Silbernitrat in Reaktion gebracht, wobei das Silbersalz des Zuckerthiols (III) erhalten wird, das dann mit dem Tertiärphosphingoldreagens (II) in Reaktion gebracht wird, wobei Auranofin erhalten wird. (B)

H 2 OAC

S-R

AgN03

H o OAc

AcO

II

SAg

SAuP ( C 2 K 5 /' 3

AcO

Auranofin

Diese Reaktion (B) kann in einem Schritt oder in zwei Schritten durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen des Verfahrens (B) können sich von den nachfolgend beschriebenen Reaktionsbedingungen beispielsweise darin unterscheiden, dass ein niedrigerer Alkohol wie Methanol oder Äthanol, oder ein anderes Lösungsmittel wie Dimethyl-formamid, Dimethylacetamid, Aceton oder Diäthylcarbonat verwendet wird, in welchem die Reaktionsteilnehmer lösbar sind.

Im Verfahren (A) reagiert die Thioverbindung (I) sehr rasch mit dem Tertiärphosphingoldreagens (II). Die Reaktion kann dabei bei einer zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung gelegenen Temperatur durchgeführt werden, wobei der Temperaturbereich von 25-75°C bevorzugt wird. Die Reaktionsdauer bis zur 60 Vollendung der Rektion kann je nach der jeweiligen Reaktionstemperatur und der Reaktionsfähigkeit der jeweiligen Reaktionsteilnehmer von Vi Stunde bis mehrere Tage betragen. Die Tertiärphosphingoldhalogenide sind dabei reaktionsfähiger als die Sulfide und weniger reaktionsfähig «5 als die Bistertiärphosphingoldhalogenide.

Beispiele für aprotische oder nicht als Protonenspender oder -empfänger wirkende organische Lösungsmittel, in welchen die Reaktionsteilnehmer lösbar sind, sind ein

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gewöhnliches halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylentetrachlorid oder Methylenchlorid, ein benzoides oder aromatisches Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, Dimethylform-amid, Dimethylacetamid, ätherische Lösungsmittel wie Di-athyläther oder Dioxan, Äthylacetat, Äthylcarbonat, Di-methylsulfoxid, Niederalkanole wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, wobei die niedrigeren Chlorokohlenwasser-stoffe, insbesondere Methylenchlorid, bevorzugt werden.

Das Reaktionsprodukt Auranofin kann gemäss einem beliebigen herkömmlichen Verfahren isoliert werden. Beispielsweise kann dabei das Lösungsmittel in Vakuum verdampft werden, wobei rohes Auranofin erhalten wird, das dann durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation gereinigt wird. Die Ausgangsmaterialien sind dabei entweder bekannt oder können durch in den nachfolgenden Beispielen beschriebene Reaktionen hergestellt werden.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen konkrete Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Beispiel 1

2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-S-trityl-l-thio- ß -D-glucopyra-nose

Eine Pyridinlösung (100 ml) von 35 g (0,096 Mol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-thio- ß -D-glucopyranose (Methods in Car-bohydrate Chemistry, Band 2, Seite 436 (1967)) und 28 g (0,10 Mol) Triphenylmethylchlorid wurde bei Raumtemperatur während 12 Stunden gerührt. Die Lösung wurde dann filtriert und das Pyridin bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 350 ml Chloroform gelöst, mit 5 x 100 ml Wasser gewaschen und die Chloroformlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das zurückgebliebene Oel wurde in Methanol gelöst und abgekühlt, wobei 17 g (29%) bei 177-179° schmelzendes kristallines 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-S-trityl-l-thio- ß -D-glucopyranose erhalten wurden; (et)?f (1% Methanol) = -37,8°.

Eine Chloroformlösung (50 ml) von 3,0 g (4,9 mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-S-trityl-l-thio- ß -D-glucopyranose und 1,95 g (4,9 mMol) Bromo(triäthylphosphin)gold (I)

(Aust. J. Chem. 19,539 (1966)) wurde bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt und dann während 48 Stunden in Rückfluss behandelt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde kolon-nenchromatographiert (Silicagel/5% Äther-Chloroform). Kristallisation des resultierenden Rohproduktes aus Methanol-Wasser ergab bei 109-113° schmelzendes Auranofin in Form von weissen Kristallen; (a)o (1% Methanol) — —55,7°.

Das Ersetzen des Triphenylmethyl(trityl)chlorids in den vorstehenden Reaktionen durch stöchiometrische Mengen von p-Methoxybenzylchlorid, Benzylchlorid, o,p-Dimethoxy-benzylchlorid oder p-Brombenzhydylbromid ergibt gleichwohl Auranofin.

Beispiel 2

2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-S-trityl-l-thio- ß -D-glucopyra-nose

Eine Pyridinlösung (100 ml) von 35 g (0,096 Mol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1 -thio- ß -D-glucopyranose (Methods in Car-bohydrate Chemistry, Band 2,436 (1963)) und 28 g (0,10 Mol) Triphenylmethylchlorid wurde bei Raumtemperatur während 12 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Pyridin wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform (350 ml) gelöst, mit 5x 100 ml Wasser gewaschen, und die Chloroformlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und abgekühlt, wobei 17 g (29%) bei 177-179° schmelzendes kristallines 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-D-S-trityl-l-thio- ß -D-glucopyranose erhalten wurden; (et)" (1% Methanol) = 37,8°.

Eine Methanollösung (30 ml) von 0,84 g (4,9 mMol) Silbernitrat und 3,0 g (4,9 mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-S-trityl-1-thio- ß -D-glucopyranose wurde bei 35° während 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde dann mit Äther auf 100 ml verdünnt und über Nacht bei —20° gekühlt. Das resultierende Präcipitat wurde durch Filtrieren entfernt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 1,94 g (83%) bei 123-128° schmelzendes 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-S-silber-l-thio- ß -D-glucopyranose erhalten wurden.

Eine Methanollösung (35 ml) von l,94g(4,l mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-S-silber-l-thio- ß -D-glucopyranose und 1,44 g (4,1 mMol) Chloro(triäthylphosphin)gold (I) wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Chromatographie (Silicagel/Chloro-form) des Rückstandes und darauffolgende Kristallisation aus Methanol-Wasser ergaben bei 108-110° schmelzendes Auranofin; (a)o (1% Methanol) = 55,8°.

Beispiel 3

Eine Chloroformlösung (25 ml) von 0,61 g ( 1,5 mMol) 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-l-S-acetyl-l-thio- ß -D-glucopyranose und 1,0 g (1,5 mMol) Bis(triäthylphosphingold)sulfid wurde über Nacht in Rückfluss behandelt, und das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Chromatographie (Silicagel, Benzol-Chloroform 0 bis 100%) ergab ein gelbes Oel mit dem Chloroformeluat. Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Äther-2% Aceton) und darauffolgende Kristallisation aus Methanol-Wasser ergibt bei 110-111° schmelzendes Auranofin.

Beispiel 4

Eine Chloroformlösung (25 ml) von 1,0 g (2,5 mMol) Pen-taacetylthioglucose und 1,5 g (2,5 mMol) Bis(triäthylphos-phin)goldchlorid werden bei Raumtemperatur während 72 Stunden gerührt und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt. Chromatographie (Silicagel, Benzol-Chloroform 0 bis 100%) ergibt ein Oel, das durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Äther-2% Aceton) weiter gereinigt wird. Kristallisation aus Methanol-Wasser ergibt bei 98-101° schmelzendes Auranofin.

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-55

B

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Auranofin der Formel

AcO"

OAc-

AcO

Auranofin worin Ac Acetyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

-R

AC

OAC

AcO

worin Ac Acetyl bedeutet und R eine leicht abtrennbare oder ersetzbare Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel

[(C2Hs>P]„ AuX (II)

worin n 1 oder 2 bedeutet und X Cl, I, Br oder, wenn R Niederalkanoyl bedeutet, (C2Hs)3PAuS- bedeutet, in einem reaktionsträgen aprotischen organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird, in welchem die Reagentien zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung lösbar sind.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei R Benzyl, Benz-hydryl oder Triphenylmethyl, die gegebenenfalls methoxy-oder methylendioxysubstituiert sind, oder gegebenenfalls durch Fluor a- substituiertes Niederalkanoyl oder Methoxy-methyl bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R Triphenylmethyl und X Chlor oder Brom bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R Acetyl bedeutet, n 1 bedeutet und X (CîHs^PAuS- bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung von Auranofin der Formel

AcO"

AcO OAc

Auranofin

Ac

-R

OAc

AcO

worin Ac Acetyl bedeutet und R eine leicht abtrennbare oder ersetzbare Gruppe darstellt, mit einem Schwermetallsalz in Reaktion bringt, wobei ein Schwermetallsalz des Zuckerthi-ols der Formel

S Me

AcO

OAC

erhalten wird, wobei Me ein Schwermetall darstellt, welches mit einer Verbindung der Formel II wie im Anspruch 1 definiert zur Reaktion gebracht wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei Silber als Schwermetall verwendet wird.