FI64167C - Nytt foerfarande foer framstaellning av s-trietylfosfinguld-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1-tio-beta-d-glukopyranosid (auranofin) - Google Patents

Description

rBl f1 KUULUTUSjULKAISU

43* lbj (11) utlAggningsskhipt 6416/ iSj® c (45) l · : " 3 (Si) K,.fc?/fc«.a.3 C 07 h 23/00 SUOMI—FINLAND (li) T82033 (22) H«h»w>np«hfl —·Awntmlm^H 26.06.78 Q3) AHmUI*—GlMifcwitg 26.06.78 (41) Tullut Jirtkleeksl—Bthrk offtmMg 31.12.78

Patent- och registerstyrelsen ** Aiwekanuth(dodiutUkrifcmpwtScfd 30.06.83

(32)(33)(31) PyH«*r ««miImm—b^m prior** 30.06.77 USA(US) 8II67O

(71) SmithKline Beckman Corporation, 1500 Spring Garden Street,

Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) David Taylor Hill, North Wales, Pennsylvania, Blaine Mote Sutton,

Hatboro, Pennsylvania, Ivan Lantos, Boxwood, New Jersey, USA(US) (7^+) Berggren Oy Ab (5M Uusi menetelmä S-trietyylifosfiinikulta-2,3,*»,6-tetra-0-asetyyli--1-tio-^-D-glukopyranosidin (auranofiini) valmistamiseksi -Nytt förfarande för framställning av S-trietylfosfinguld^.S,1*^--tetra-O-acetyl-l-tio-ft-D-glukopyranosid (auranofin) Tämä keksintö koskee uutta kemiallista menetelmää auranofiinin valmistamiseksi, jolla on kaava CH OAc J~°\

Ac04H< V- SAuP(C_Hc)_ III

AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä.

Auranofiini on oraalisesti aktiivinen nivelreumaa vastustava aine, joka on hyödyllinen ihmisellä ^J. Med Chem. Γ5, 1095 (1972)j US-patentti n:o 3 635 945/. Näissä kirjallisuusviitteissä auranofiini valmistetaan antamalla l-tio-B-D-glukopyranoosin alkali-metallisuolan reagoida trialkyylifosfiinikultahalogenidin kanssa. Keksinnön mukainen menetelmä eroaa selvästi tällaisista alan aikaisemmin tunnetuista menetelmistä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle auranofiinin valmistamiseksi on tunnusomaista, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava 64167 CH2OAc “ "

AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä ja R on trifenyylimetyyli- tai asetyyliryhmä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava {C2H5)3P AuX 11 -Jn jossa n on 1 tai 2 ja X on Cl, J, Br tai, kun R on asetyyliryhmä, (C2H^)^PAuS- inertissä aproottisessa orgaanisessa liuot-timessa, johon reagenssit ovat liukenevia noin huoneenlämpötilasta aina reaktioseoksen kiehumispisteeseen saakka.

Keksinnön mukaista menetelmää voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: CH„Ac l-o r

AcO-fjf/ S-R + (C2H5) P AuX ^

AcO OAc

I CH OAc II

/~°\

AcO 4K /- SAuP(C2H5)3

AcO OAc

Auranofiini (III) Tässä reaktiokaaviossa Ac, R, n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä.

Tämän keksinnön menetelmässä tioeetteri- tai tioesterireagenssi (I) reagoi hyvin helposti tertiäärisen fosfiinikultareagonssin (II) kanssa. Tavallisesti reaktio sujuu suunnilleen huoneen- 3 641 67 lämpötilassa, mutta lämpötiloja aina reaktioseoksen kiehumispisteeseen saakka voidaan käyttää. Suositeltava lämpötila-alue on 25-75°C. Reaktioaika jatkuu, kunnes reaktio on mennyt päätökseen, mutta se voi vaihdella 1/2 tunnista useisiin päiviin, riippuen reaktion lämpötilasta ja reagenssien reaktiokyvystä.

Myös tertiääriset fosfiinikultahalogenidit ovat reaktiokykyi-sempiä kuin sulfidit ja ovat vähemmän luontevia kuin bis-tertiääriset fosfiinikultahalogenidit.

Yleisesti ottaen mitä tahansa aproottista orgaanista liuotinta, johon reagenssit ovat liukenevia, voidaan käyttää, kuten yleisiä halogenoituja hiilivetyliuottimia, kuten kloroformia, hiilitetra-kloridia, etyleenitetrakloridia, tai metyleenikloridia, bentsee-nirakenteista liuotinta, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksylee-niä, dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia, eetteriliuottimia, kuten dietyylieetteriä tai dioksaania, etyyliasetaattia, etyyli-karbonaattia, dimetyylisulfoksidia, alempia alkanoleja, kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia. Alemmat kloorihiilivedyt, erityisesti metyleenikloridi ovat suositeltavia.

Reaktiotuote, auranofiini eristetään standardimenetelmillä, esimerkiksi haihduttamalla liuotin tarvittaessa tyhjössä epäpuhtaan auranofiinin saamiseksi, joka sitten puhdistetaan kroma-tografisesti tai fraktioivalla kiteytyksellä. Lähtöaineet ovat joko tunnettuja tai ne valmistetaan reaktioilla, joille yksityiskohdat esitetään seuraavissa kuvaavissa esimerkeissä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteikolla.

Esimerkki 1 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-l-S-trityyli-l-tio-g-D-glykopyranoosi Pvridiiniliuosta (100 ml), jossa oli 35 g (0,096 mol) 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-l-tio-6-D-glukopyranoosia /Methods in Carbohydrate Chemistry Voi. 2, sivu 436 (1967// ja 28 g (0,10 mol) trifenyylimetyylikloridia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 12 tuntia. Liuos suodatettiin sitten ja pyridiini poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin kloroformiin (350 ml), pestiin vedellä (5 x 100 ml) ja kloroformi 1iuos kuivattiin (magnesium-suLfaatti). Liuotin poistettiin aLipaineessa ja jäännösöljy liuotettiin metanoliin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 17 g (29 V.) kiteistä 2,3,4,6-tetra-O-asetyy li-1—S-trityy li- 1-t io-fi- 4 64167 o - -25 D-glukopyranoosia/ sp. 177-179 C; / «_/D d % metanoli) = -37,8°.

Kloroformi liuosta (50 ml)/ jossa oli 3,0 g (4,9 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-l-S-trityyli-l-tio-B-D-glukopyranoosia, ja 1,95 g (4,9 mmol) bromi (trietyylifosfiini) kultaa (I) ^/Äust. J. Chem. 19, 539 (19662.7/ sekoitettiin huoneenlämpötilassa 48 tuntia ja refluksoitiin sitten 48 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännökselle suoritettiin pylväskromatografinen käsittely (piihappogeeli/5 % eetteri-kloroformi). Saadun epäpuhtaan tuotteen kiteytys metanoli-vedestä tuotti auranofiinia valkoisina kiteinä, sp. 109-113°C; / a_7^ d % metanoli) = -55,7°.

Esimerkki 2

Kloroformiliuosta (25 ml), jossa oli 0,61 g (1,5 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-l-S-asetyyli-l-tio-3-D-glukopyranoosia ja 1,0 g (L,5 mmoL) bis (trietyylifosf iiniku.Lta) sulf idia, ref luksoitiin yli yön ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännöksen kromato-grafointi (piihappogeeli, bentseeni-kloroformi 0-100 %) antaa keltaisen öljyn kloroformieluaatin mukana. Preparatiivinen ohut-levykromatografia (piihappogeeli, eetteri-2 % asetoni), jota seuraa kiteytys metanolivedestä, antaa auranofiiniä, sp. 110-111°.

Esimerkki 3

Kloroformiliuosta (25 ml), jossa oli 1,0 g (2,5 mmol) penta-asetyylitioglukoosia ja 1,15 g (2,5 mmol) bis(trietyylifosfii-nikulta)-kloridia, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 72 tuntia ja liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännöksen kromatografointi (piihappogeeli, bentseeni-kloroformi 0-100 %) antoi öljyn, joka puhdistettiin edelleen preparatiivisella ohutlevykromatografiällä (piihappogeeli, eetteri-2 % asetoni). Kiteytys metanoli-eetteristä antoi auranofiiniä, sp. 98-101°C.

li

Claims (4)

5 64167

1. Menetelmä auranofiinin valmistamiseksi, jolla on kaava CH2OAc 1—0 AcO -|4|/ V-SAuP(C H ) III AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava CH-OAc AcO-ffK ) S-R I /—•4 AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä ja R on trifenyylimetyyli- tai asetyy.liryhmä, reagoida yhdisteen kanssa,jolla on kaava (CnHc)0P AuX II C D J n jossa n on 1 tai 2 ja X on Cl, J, Br tai, kun R on asetyyli-ryhmä, (C2Hg)^PAuS- inertissä aproottisessa orgaanisessa liuottimessa, johon rea-genssit ovat liukenevia noin huoneenlämpötilasta aina reaktio-seoksen kiehumispisteeseen saakka.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on metyleenikloridi.

3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on trifenyyMmetyyliryhmä ja X on kloori- tai bromiatomi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on asetyyliryhmä, n on I ja X on (C2H,-)^PAuS-.