FI64165C - Nytt foerfarande foer framstaellning av s-trietylfosfinguld-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1-tio-beta-d-glukopyranosid (auranofin) - Google Patents

Description

-i rol KUULUTUSJULKAISU .

t] (1) utlAggningsskrift 64165 C (45) . · IJ 10 1333 ^ ^ (51) Kv-lk^/lntci.’ C 07 li ?5/00 SUOMI—FINLAND (») Patanttlhakamut — Patwitkns0kninf f hl J 33 (22) Hak*ml»ptlvi— Anseknlnpdag 17 .0k.j8 (23) Alkupiivi — GUtlghatsdag ] 7.0. 78 (41) Tullut lulklMksI — Blivit offantllg 22.10.78

Patentti- ia rekisterihallitus .... ... . . .....

• (44) Nihtlvlktlpanon Ja kuuLJulkaltun pvm. —

Patent· och registerstyrelsen Ansökan utlagd oeh utl-akrlftan publkerad 30.06.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeu*—Begird priorltat 21.0ä. 77 USA(US) 789603 (71) SmithKline Backman Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (7?) David Taylor Hill, North Wales, Pennsylvania, Blaine Mote Sutton, Hatboro, Pennsylvania, Ivan Lantos, Blackwood, New Jersey, USA(US) (YM Berggren Oy Ab (‘>h ) Uusi mene te 1 mä S-tri e tyyli Fosfi Lnikul ta-P ,3, H ,6-tetra-O-asetyy 1 i --l-tio-p-D-glukopyranos i.di.n (auranofiini) valmistamiseksi - Nytt förfarande för frams tri. lining av S-triety1foRfinguld-P,3,^,6-tetra--O-acetyl-l-tio-^-D-glykopyrannsicl (auranofin) Tämä keksintö koskee uutta kemiallista meneteLmää auranofiinin valmistamiseksi, jolla on kaava CH2OAc \

AcOft< 'y SAuP (C-H,.)

'r-C

AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä.

Auranofiini on oraalisesti aktiivinen terapeuttinen aine, joka on hyödyllinen ihmisellä niveltulehduslääkkeenä /J. Med. Chem.

15, 1095 (1972) ; US-patentti n:o 3 635 945/.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle auranofiinin valmistamiseksi on tunnusomaista, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava: 64165 CH2OAc

M

AcO -ft+\ y \ / / \

AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä ja Y on bromi- tai klooriatomi tai tosyylioksi-, brosyylioksi-, trifluorimetaanisulfonyylioksi-tai mesyylioksiryhmä, reagoida natrium- tai kaliumsulfidin ja trietyylifosfiinikulta(I)kloridin, -bromidin tai -jodidin kanssa kaksifaasisessa liuotinsysteemissä, joka koostuu orgaanisesta liuottimesta, edullisesti halogenoidusta hiilivetyliuottimesta ja vedestä.

Keksinnön mukaista synteettistä menetelmää voidaan kuvata seu-raavalla reaktiokaaviolla: CH~OAc CH-OAc l \ aco-hK^ V~ y +xaup(c2h5)3 + m2s —> AcO-w/ )—sauP(c2h5)3 y~~\ ) 4

AcO OAC AcO OAc I II III Auranofiini Tässä reaktiokaaviossa Y ja Ac tarkoittavat samaa kuin edellä.

M on kalium tai natrium ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi.

Y on edullisesti kloori- tai bromiatomi.

Sokerilähtöaineiden (I) 1-asemassa olevan konfiguraation osoitetaan olevan joko a tai 6. Alaan perehtyneet toteavat, että a-haloryhmän korvaaminen antaa halutun β-konfiguraation, joka esiintyy auranofiinissä (SN2). Toisaalta rikkiä sisältävät este-rilähtöaineet, kuten tosyylioksiryhmä, ovat 8-konfiguraatiossa, koska mitään muutosta ei ole odotettavissa konfiguraatiossa reaktiossa, joka tuottaa auranofiiniä (SN1).

Reaktio on sopivinta suorittaa antamalla reagoida keskenään suunnilleen ekvi mo I aari ston määric?n roak t i okyky i s tä 2,3,4,6-tctra- 3 64165 O-asetyyli-a-D-glukopyranosyyliesteriä (I), reaktiokykyistä trietyylifosfiinikulta(I)halidia (II) ja joko natrium- tai kaliumsulfidia (III) liuotinsysteemissä, jossa reagenssit voidaan saattaa kosketukseen keskenään. Tällöin käytetään orgaanisen liuottimen ja veden inerttiä kaksifaasista systeemiä. Yleisimmin käytetty orgaaninen liuotin on halogenoitu hiilivetyliuotin, kuten hiilitetrakloridi, kloroformi, mety-leenidikloridi, etyleenitetrakloridi tai o-diklooribentseeni. Muita veteen sekoittumattomia orgaanisia liuottimia voidaan myös käyttää, kuten bentseenirakenteisia liuottimia, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä tai hiilivetyliuottimia, kuten sykloheksaania. Nämä antavat vain vähäistä hyötyä halo-genoituihin hiilivetyihin nähden.

Vaihtoehto, jota voidaan käyttää, on lisätä faasinsiirtokata-lyyttiä, kuten kruunueetteriä.

Alaan perehtyneet voivat vaihdella reaktio-olosuhteita, mutta edullisesti reaktio suoritetaan suunnilleen huoneenlämpötilassa sekoittaen 1/2-6 tuntia tai kunnes reaktio on mennyt loppuun. Reaktion lämmittämistä refluksointilämpötilaan voidaan käyttää, mutta ilman merkittävää etua ja kun kyseessä ovat korkealla kiehuvat liuottimet, reaktiolämpötila voidaan rajoittaa n. 75°C:een.

Reaktioon tarkoitetut lähtöaineet ovat alalla tunnettuja* esimerkiksi tyypillistä 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-a-D-glukopyrano-syylihalogenidia, bromidia selostavat R.L. Whistler et ai., teoksessa Methods in Carbohydrate Chemistry, Voi. 2, sivu 434 (1963). Muita valmistetaan samalla tavoin. Tyypilliset tosyyli-, brosyyli-, trifluorimetaanisulfonyyli- ja mesyyliesterit valmistetaan esimerkiksi 2,3,4,6-tetra-asetyyli-3-glukoosista yleisillä reaktiomenetelmillä, joita on selostettu saman teoksen sivuilla 244-245. Tertiäärisiä fosfiinikultahalogenideja selostavat B.M. Sutton et ai., J. Med. Chem. 15, 1095 (1972).

Reaktiotuote eristetään standardimenetelmillä. Esimerkiksi orgaaninen kerros erotetaan, pestään ja haihdutetaan, jolloin saadaan haluttu epäpuhdas auranofiini, joka voidaan sitten puhdistaa kromatigrafisesti tai fraktioivalla kiteytyksellä.

4 64165

Otaksumme, että alkalimetallisulfidi reagoi aluksi tertiäärisen fosfiinikultahalogenidin kanssa tuottaen tertiäärisen fosfii-nikultatiolin natriumsuolaa, joka puolestaan reagoi sokerieste-reiden kanssa. Tällä hetkellä meillä ei ole mitään kokeellista näyttöä tästä vaiheittaisesta reaktiokulusta.

Seuraavat esimerkit on laadittu tämän keksinnön menettelytapojen opettamiseksi. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina.

Esimerkki 1

Seos, jossa oli 1,2 g (5 mmol) natriumsulfidin monohydraattia 20 ml:ssa vettä, lisättiin seokseen, jossa oli 2,0 g (5 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-a-D-glukopyranosyylibromidia ja 1,7 g (5 mmol) trietyylifosfiinikulta(I)kloridia 20 mlrssa kloroformia ja 20 mlrssa vettä. Kun seosta oli sekoitettu huoneenlämpötilassa 1 tunti, kerrokset erotettiin. Kloroformikerros pestiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäinen epäpuhdas auranofiini. Tämä materiaali johdettiin alumiinikolonnin (Woelm) läpi käyttäen kloroformia, jolloin saatiin kiinteää auranofiiniä, joka sitten kiteytettiin uudelLeen etanolin ja veden seoksesta ja saatiin valkoinen kiinteä aine, sp. 99-102°C /a ?D5 (1 % metanoLi) = -52,4°.

Käyttämällä kaliumsulfidia ja/tai 2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-a-D-glukopyranosyylikloridia saadaan samanlainen tuote. Kloroformi voidaan korvata metyleenikloridilla.

Esimerkki 2

Seosta, jossa on 3,4 g (10 mmol) trietyylifosfiinikulta(I)kloridia, 10 mmol l-g-tosyylioksi-2,3,4,6-tetra-O-asetyyliglukoosia ja 10 mmol kaliumsulfidia 80 ml:ssa metyleenikloridia ja 30 mlrssa vettä, sekoitetaan 0°C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään, suodatetaan ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan epäpuhdas auranofiini, joka puhdistetaan kuten esimerkissä 1.

Käyttämällä mesyylioksi- tai brosyylicksiestereitä molaarisesti ekvivalentit määrät saadaan sama tuote.

Claims (3)

5 64165

1. Menetelmä auranofiinin valmistamiseksi, jolla on kaava CH2OAc AcO +*/ ')— SAuP (C 0 H (.) , AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava CH-OAc L_ /—0 Acottf/ V* y / 4 AcO OAc jossa Ac on asetyyliryhmä ja Y on bromi- tai klooriatomi tai tosyylioksi-, brosyylioksi-, trifluorimetaanisulfonyylioksi-tai mesyvlioksiryhmä, reagoida natrium- tai kaliumsulfidin ja trietyylifosfiinikulta(I)kloridin, -bromidin tai -jodidin kanssa kaksifaasisessa liuotinsysteemissä, joka koostuu orgaanisesta liuottimesta, edullisesti halogenoidusta hiilivetyLiuottimesta ja vedestä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on α-bromi tai a-kloori.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on metyleenikloridi.