Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2,3,4,6-cztero-0-acetylo-|3-D-glikopiranozylotiola- nu-1 S-trójetylofosfinozlota, to jest zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym Ac oznacza grupe acetylowa.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalaz¬ ku,' znany pod nazwa auranofiny, jest podawanym doustnie srodkiem do zwalczania schorzen artre- tycznych [J. Med. Chem. 15, 1095 (1972) i opis pa¬ tentowy St. Zjedn. Am. nr 3635945].Znany sposób wytwarzania auranofiny polega na tym, ze bromowodorek S-(2,3,4,6-cztero-0-acetylo- glikopiiranozylo)-tiopseudomocznika poddaje sie w wodnym srodowisku reakcji z weglanem potaso¬ wym i nastepnie otrzymany produkt poddaje sie w srodowisku etanolu, w temperaturze —10°C, reak¬ cji z chlorkiem trójetylofosfinozlota (I).Wynalazek umozliwia wytwarzanie auranofiny w jednostadiowym procesie prowadzanym w tem¬ peraturze pokojowej lub zblizonej do pokojowej i z wysoka wydajnoscia.Zgodnie z wynalazkiem auranofine wytwarza sie w ten sposób, ze ester 2,3,4,6-cztero-0-acetylogliko- piranozylu o wzorze 2, w którym Ac oznacza gru¬ pe acetylowa i Y oznacza zdolna do odszczepiania grupe estrowa, taka jak atom chlorowca, zwlasz¬ cza atom bromu lub chloru, albo grupe arylosul- fonyloksylowa lub nizsza grupe alkilosulfonyloksy¬ lowa, zwlaszcza grupe toluenosulfonyloksylowa, p- bromofenylosulfonyloksylowa, trójfluorometanosul- 10 15 20 30 fonyloksylowa albo metanosulfonyloksylowa, podda¬ je sie reakcji z siarczkiem sodowym lub z siarczkiem potasowym i z chlorkiem, bromkiem lub jodkiem trójetylofosfinozlota (I) o wzorze XAuP(C2Hs)3, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu.W wyjsciowych cukrach o wzorze 2 konfiguracja przy atomie wegla w pozycji 1 jest konfiguracja a lub j3. Jest oczywiste, ze po odszczepieniu sie ato¬ mu chlorowca ze zwiazku o konfiguracji a (reakcja typu Sn2) otrzymuje sie zwiazek o konfiguracji p wlasciwej dla auranofiny. Stosowane jako produk¬ ty wyjsciowe estry o wzorze 2 z grupa estrowa za¬ wierajaca siarke, np. z grupa toluenosulfonyloksy- lowa, sa z kolei zwiazkami o konfiguracji (3, gdyz mozna sie spodziewac, ze podczas reakcji otrzymy¬ wania auranofiny (reakcja typu SN1) nie zajdzie zmiana konfiguracji.Stosowane tu okreslenie „grupa zdolna do od¬ szczepiania" oznacza slabozasadowa grupe, która ulega wypieraniu przez grupe nukleofilowa, a mia¬ nowicie przez grupe -SAuP(C2H5)3. Grupy takie sa opisane np. w dziele Morrison i Boyd „Organie Che- mistry", wydanie 3 (1973). Jak podano wyzej, od- szczepiona grupa stanowi zdolny do reakcji atom chlorowca lub grupe suLfonyloksylowa, wytwarzana podczas nukleofilowego podstawiania.Proces wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie stosujac w przyblizeniu równomolowe ilosci zwiazku o wzorze 2, zdolnego do reakcji halogenku trójetylofosfinozlota (I) i siarczku sodowego lub po¬ ili 1623 111162 4 tasowego i prowadzac reakcje w ukladzie rozpusz¬ czalników umozliwiajacym dobre kontaktowanie skladników reakcji. Korzystnie stosuje sie np. dwu¬ fazowy uklad rozpuszczalników skladajacy sie z organicznego rozpuszczalnika i wody, przy czym jako organiczny rozpuszczalnik zwykle stosuje sie chlorowcowany weglowodór, np. czterochlorek we¬ gla, chloroform, dwuchlorek metylenu, czterochlo¬ rek etylenu lub o-dwuchlorobenzen. Mozna tez stosowacinne rozpuszczalniki, takie jak benzen i je¬ go homologi flip. toluen lub ksylen, albo tez weglo¬ wodory takie jak cykloheksan. W porównaniu z chlorowcowanymi weglowodorami stosowanie tych innych rozpuszczalników daje nieznaczne korzysci.Mozna tez Stosowac dodatek katalizatora ulatwia¬ jacego przenoszenie faz, takiego jak etery koro¬ nowe.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze zblizonej do pokojowej, mieszajac w ciagu i/2—6 go¬ dzin. Mozna tez prowadzic reakcje w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, ale nie daje to wyraznych korzysci, zas jezeli stosuje sie rozpuszczalniki o wysokiej temperaturze wrze¬ nia, to wskazane jest ograniczac temperature mie¬ szaniny do okolo 75°c.Skladniki reakcji stosowane w procesie wedlug wynalazku sa zwiazkami znanymi. Na przyklad, z halogenków 2,3,4,6-cztero-O-acetylo-a-D-glikopirano- zylu bromek jest opisany w publikacji R.L. Whistler i wspólpracownicy, Methods in Carbohydrate Che- mistry, tom 2, str. 434 (1963). Inne halogenki wytwa¬ rza sie w podobny sposób. Estry o wzorze 2, w któ¬ rym Y oznacza grupe toluenosulfonyloksylowa, p-bromofenylosulfonyloksylowa, trójfluorometano- sulfonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa, wy¬ twarza sie np. z 2,3,4,6-czteroacetylo-j3-glikozy me¬ todami podanymi w powolanej wyzej publikacji R.L. Whistlera na str. 244^245. Halogenki trójfo- sfinozlota wytwarza sie metoda B. Sutton i wspól¬ pracowników, J. Med. Chem. 15, 1095 (1972).Wytworzona auranofine wyosobnia sie znanymi sposobami, np. oddziela sie otrzymana warstwe or¬ ganiczna i odparowuje ja do sucha, po czym surowa auranofine mozna oczyszczac metodami chromato¬ graficznymi lub przez frakcjonowana krystali¬ zacje.Siarczek metalu alkalicznego prawdopodobnie re¬ aguje poczatkowo z halogenkiem trójfosfinozlota dajac sól sodowa tiolu trójfosfinozlota, która nastep¬ nie reaguje z estrem cukrowym. Dotychczas prowa¬ dzone próby nie daly jednak dowodu, ze reakcja ta zachodzi dwustopniowo.Przyklad I. Mieszanine 1,2 g (5 milimoli) jednowodzianu siarczku sodowego w 20 ml wody dodaje sie do mieszaniny 2,0 g (5 milimoli) bromku 2,3,4,6-cztero-O-acetylo-a-D-glikopiranozylu i 1,7 g (5 milimoli) chlorku trójetylofosfinozlota (I) w 20 ml chloroformu i 20 ml wody i miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 1 godziny. Nastepnie rozdzie¬ la sie warstwy, warstwe chloroformowa plucze sie woda, suszy nad siarczanem magnezu, przesacza i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnie- nj|m, otrzymujac surowa auranofine o konsystencji ffestej. Produkt ten przepuszcza sie przez kolumne kMinem (Woelm), eluujac chloroformem, przy czym otrzymuje sie auranofine w postaci stalego pro¬ duktu. Po przekrystalizowaniu z uwodnionego eta¬ nolu otrzymuje sie 2,75 g produktu o czystosci 96%, majacego barwe biala, temperature topnienia 99— 5 102°C i (alg (1% w metanolu) = —52,4°.Stosujac siarczek potasowy i/albo chlorek 2,3,4,6- -cztero-O-acetylo-a-D-glikopiranozylu otrzymuje sie w analogiczny sposób podobny produkt. Zamiast chloroformu mozna stosowac chlorek metylenu.Przyklad II. Mieszanine 3,4 g (10 milimoli) chlorku trójetylofosfinozlota (I) z 10 milimolami l-j3-tosyloksy-2,3,4,6-cztero-0-acetyloglikozy i 10 mi¬ limolami siarczku potasowego w 80 ml chlorku me- 15 tylenu i 30 ml wody miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 1 godziny i nastepnie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 5 godzin. Z otrzymanej mieszaniny oddziela sie warstwe organiczna, przesacza ja i od¬ parowuje, otrzymujac 5,35 g surowej auranofiny o 20 czystosci 90%. Produkt ten oczyszcza sie jak opi¬ sano w przykladzie I.Stosujac zamiast estru tosyloksylowego ester me- tanosulfonyloksylowy lub p-bromofenylosulfonylo- ksylowy w równowaznych ilosciach otrzymuje sie 25 taki sam. produkt.Przyklad III. 1,0 g (1,5 milimola) siarczku dwu[(trójetylofosfino)-zlotal otrzymanego przez re¬ akcje siarczku sodowego z 2 molowymi równowaz¬ nikami chlorku trójetylofosfiny w mieszaninie chlo- 30 roformu z woda i[Aust. J. Chem. 19, 547 (1966)] roz¬ puszcza sie w 25 ml chloroformu i miesza z 0,6 g (1,5 milimola) bromku 2,3,4,6-cztero-O-acetylo-a-D- -glikopiranozylu w pokojowej temperaturze w ciagu 48 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik 35 pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczysz¬ cza chromatografujac na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanine benzen — eter (%H-50%). Suro¬ wy produkt przekrystalizowuje sie z uwodnionego metanolu, otrzymujac 0,8 g auranofiny o czystosci 40 100% i o temperaturze topnienia 109—111°C, [a^ (1% w metanolu) = —53,3°.Opisany wyzej proces mozna tez prowadzic w ten sposób, ze bromek dodaje sie do mieszaniny w chlo¬ roformie z woda, stosowanej do wytwarzania siar- 45 czku, nie wyosobniajac tego siarczku.Zastrzezenia patentowe 50 1. Sposób wytwarzania 2,3,4,6-cztero-O-acetylo-0- -D-glikopiraniozylotiolanu-1 S-trójetylofosfinozlota o wzorze 1, w którym Ac oznacza grupe acety- lowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ac ma wyzej podane znaczenie i Y 55 oznacza zdolna do odszczepiania grupe estrowa, taka jak atom chlorowca, zwlaszcza atom bro^ mu lub chloru, albo grupe arylosulfonyloksy- lowa lub nizsza grupe alkilosulfonyloksylowa, zwla¬ szcza grupe toluenosulfonyloksylowa, p-bromofeny- 60 losulfonyloksylowa, trójfluorometanosulfonyloksylo- wa albo metanosulfonyloksylowa, poddaje sie reak¬ cji z siarczkiem sodowym lub z siarczkiem potaso¬ wym i z chlorkiem, bromkiem lub jodkiem trójety¬ lofosfinozlota (I) o wzorze XAuP(C2H5)3, w którym 65 X oznacza atom chloru, bromu lub jodu.111162 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ac ma znaczenie podane w zastrz. 1 i Y oznacza atom bromu albo atom chloru, o konfiguracji a. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w dwufazowym ukladzie roz¬ puszczalników, skladajacym sie z chlorowcowanego weglowodoru jako rozpuszczalnika organicznego i z wody. 4. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik stosuje sie chlorek metylenu.CHzOAc SAuP(C2H5) OAc mór 1 CH20Ac AcO OAc mór Z PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL