KR20040029461A - α-할로엔아민 시약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 고정화된 할로엔아민 시약, 고정화된 3차 아미드, 제조 방법, 사용방법을 기술한다.

Description

α-할로엔아민 시약{α-HALOENAMINE REAGENTS}
α-할로엔아민 시약이 많은 합성 반응에서 사용된다. 예를 들어, 이들은 카르복시산을 산 할로겐화물로, 알코올을 할로겐화물로, 당을 당할로겐화물로, 티오인 화합물을 대응 인할로겐화물로 전환하기 위해 사용된다. α-할로엔아민 시약은 특히 중성 조건하에서와 반응의 기질이 하나 또는 그 이상의 민감한 기능성을 포함하는 경우에 그러한 전환을 위한 다른 시약보다 잇점을 제공한다.
이러한 잇점에도 불구하고, 할로엔아민은 다양한 이유로 충분히 가능하게 사용되고 있지 않다. 이러한 이유중에는 합성 도전이 있다. Ghosez 등은 (Angew. CHem. lnt. Ed. Engl. 1969, 8, 454) 3차 아미드와 포스겐을 반응시키고 이어서 중간체 α-클로로이미니움 염을 트리에틸아민으로 염산제거하는 경로를 개시하였다. Ghosez 등에 따르면, 많은 실험실에서 포스겐의 사용 금지와 많은 양의 포스겐을 사용하는 것과 관련된 위험 때문에 β-2치환-α-클로로엔아민 의 제조를 재조사하였다 ; 더 최근에 , Ghosez 등 (Tetrahedron54 (1998)9207-9222)은 이전의 것과 개념상으로 동일하다고 하는 합성 경로를 보고했다: 이는 3차아미드를 염소화제와 반응시키고 이어서 형성된 α-클로로이미니움염으로부터 염산을 제거하는 것과 관련된다. Ghosez 등이 시도한 할로겐화제는 염화 티오닐 , 디포스겐, 트리포스겐, 옥시염화인 , 옥시브롬화인이었다. 이들중에, 오직 옥시염화인이 많은 양의 α-클로로엔아민의 제조에 적절한 것으로 알려져 있다. 염화 티오닐은 부적절한 것으로 알려졌다. 디포스겐과 트리포스겐은 두 경우에 모두 소량의 부산물이 생산되었어도 적절한 것으로 알려졌다. 결과적으로, Ghosez 등은 할로겐화제로서 옥시염화인이 적절하게 포스겐을 대신하는 것이라고 진술하였다. Ghosez 등은 또한 그때까지 오직 할로겐화물 교환에 의해서 유용하다고 대응α-브로모엔아민을 제조하는데 성공했다고 보고했다. Ghosez 등이 보고한 진보에도 불구하고 3차아미드를 α-클로로이미니움염으로 전환하는 것은 특히 질소치환체가 벌키할 때 어렵다.
분자 생물학, 화학, 자동화에서 최근의 진보로 원하는 활성 또는 다른 원하는 성질에 대해 동시에 수많은 화합물을 합성하고 스크린하기 위한 빠르고, 고생산량의 스크리닝 (HTS) 프로토콜의 개발을 가져왔다. 이러한 진보는 고도로 민감한 분석 방법, 고체상태 화학적 합성, 민감하고 특이적 생물학적 검정 시스템의 개발을 포함한 화학에서 기본적 개발에 의해 촉진되었다. 그 결과, 이제는 그러한 반응들을 동시에, 반응 혼합물을 함유하는 다수의 웰, 예를 들면, 96,384 개 또는 더 많은 수의 웰을 가진 다중-웰 미세 적정플레이트 또는 다른 하층에서 수행하는 것이 통상적이다. 지금까지, 하지만, α-할로엔아민 시약은 그러한 반응 혼합물로부터 빠르고, 자동화된 사용과 정제를 가능하게 하는 형태로 제공되지 않았다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 한 양태는 α-할로엔아민을 제조하기 위한 개선된 방법이다. 형성된α-할로엔아민은 히드록시 함유 화합물과 티올 함유 화합물을 대응하는 할로겐화물로 전환하는 것과 같은 크게 다양한 합성반응도에서 사용된다. 지지체에 고정화되면, 형성된α-할로엔아민은 분리를 쉽게 할 수 있는 고생산량의 자동화된 다른 시스템에서 특히 유용하다.
간략하게, 따라서, 본 발명은 다음 화학식 을 가진 고정화된 할로엔아민 시약에 관한 것이다.
상기화학식에서, R1와 R4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌,히드로카르빌옥시, 또는 치환된 히드로카르빌옥시이고;
R2와 R3는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드로카르빌티오, 치환된 히드로카르빌티오, 히드로카르빌카르보닐, 치환된 히드로카르빌카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐, 치환된 히드로카르빌옥시카르보닐, 포스피닐, 티오포스피닐, 설피닐, 설포닐, 할로, 시아노, 또는 니트로이고,
X는 할로이며,
단, R1, R2, R3, R4의 적어도 하나는 액체 혼합물로부터 시약의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함한다.
본 발명은 더 α-할로엔아민의 제조 방법에 관한 것이다.
방법은 α-할로이미니움염을 형성하기 위해서 3차아미드와 용매에 있는 5가의 인할로겐화물과 조합하고 α-할로이미니움염을 염기가 있는 α-할로엔아민으로 전환하는 것, 5가의 인 원자에 결합된 적어도 두 개의 할로겐 원자를 가진 5가의 인할로겐화물을 포함한다.
본 발명은 더 비수성 용매를 탈수하기 위한 방법에 관한 것이다. 방법은 용매와 고정화된 α-할로엔아민 시약을 조합하는 것을 포함한다
본 발명은 더 히드록시-함유 화합물 또는 티올-함유 화합물을 대응 할로겐화물로 전환하는 방법에 에 관한 것이다. 방법은 히드록시 함유 화합물 또는 티올 함유 화합물을 고정화된 α-할로엔아민과 접촉시키는 것을 포함한다. 히드록시-함유하는 화합물은 예를 들어, 알코올, 카르복시산, 실라놀 , 술폰산, 설핀산, 포스핀산, 인산, 인산염으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 다음 화학식을 가진 고정화된 3차아미드 시약에 관한 것이다 :
상기 화학식에서 Rl와R4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 또는 치환된 히드로카르빌옥시이고 ;
R2와 R3는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌,히드로카르빌티오, 치환된 히드로카르빌티오, 히드로카르빌카르보닐, 치환된 히드로카르빌카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐, 치환된 하이드로카르비톡시카르보닐, 포스피닐, 티오포스피닐, 설피닐, 설포닐, 할로, 시아노, 또는 니트로,
단 Rl, R2, R3, R4의 적어도 하나는 액체 혼합물로부터 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함한다.
본 발명은 일반적으로 α-할로엔아민 화학 분야, α-할로엔아민의 제조 방법, 한 구체예에서, 정의된 조건하에서, 지지된 시약을 혼합물로부터 시약의 분리를 가능하게 하기 위해서 충분히 불용성이되게 하는 유기 또는 무기 물질에 의해 지지된 α-할로엔아민 시약과 관련된다.
A. α-할로엔아민의 제조
본 발명의 한 양태에 따라, α-할로엔아민은 3차아미드와 5가의 인할로겐화물로부터 준비한다. 3차아미드는 5가의 인할로겐화물와 반응하여 할로이미니움염을 생성하고 할로이미니움염은 염기와 반응하여 α-할로엔아민으로 전환된다.
일반적으로, 3차아미드는 3차아미드의 카르보닐기에 상대적으로 알파 위치에 있고, α-할로엔아민의 합성을 방해하지 않거나 α-할로엔아민과 반응하는 카르보에 연결되어있는 수소 원자를 가진 3차아미드가 될 수 있다. 한 구체예에서, 3차아미드는 일반적인 화학식 을 가진다:
R1와 R4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 또는 치환된 히드로카르빌옥시이고 ;
R2와 R3는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌,히드로카르빌티오, 치환된 히드로카르빌티오, 히드로카르빌카르보닐, 치환된 히드로카르빌카르보닐,히드로카르빌옥시카르보닐, 치환된 히드로카르빌옥시카르보닐, 포스피닐, 티오포스피닐, 설피닐, 설포닐, 할로, 시아노, 또는 니트로이다.
보통, R2와 R3는 다양한 조건에 대해 시약의 안정성을 증가시키기 위해서 알킬 또는 아릴과 같은 수소가 아닌 것이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 특정경우에, R2 와 R3 중 하나가 충분히 전자 친화적이라면, 다른 것은 수소이다. 다른 경우에, R2 와 R3 각각은 전자 친화적이다. 어떠한 경우에도, 하지만, R2와 R3각각은 수소이다.
본 발명의 한 구체예에서, R1, R2, R3,R4중 하나는 액체 혼합물로부터 3차아미드(또는 유도체 )의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함한다. 지지체는, 예를 들어, 화학적 합성 또는 다양한 검정에서 통상적으로 사용되는 고체 또는 용해가능한, 유기 또는 무기 지지체이다. 그러한 지지체는 본 발명의 지지된 α-할로엔아민 시약과 관련하여 여기에서 더 자세히 기술되어 있다. 바람직하게, 이는 폴리스티렌 또는 유도체, 예를 들어, 1 % 교차 결합된 폴리스티렌/디비닐 벤젠 코폴리머이다.
5가의 인할로겐화물는 5가의 인 원자에 결합된 적어도 두 가지의 할로겐 원자를 포함한다. 3개의 남아있는 원자가는 카르보 또는 할로겐 원자에 결합에 의해 선택적으로 점유된다. 일반적으로, 따라서, 5가의 인할로겐화물은 각 X는 독립적으로 할로겐 원자이고 각 Z는 독립적으로 할로겐 원자 또는 탄소원자 (히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌 라디칼의 일부)인 일반적 화학식 P (X)2(Z)3으로 대표된다. 예를 들어, 일반적 화학식 에 포함된 것은 5가의 인 원자는, 염소,브롬, 요오드 중에서 선택되는 두 가지, 세가지, 네개, 또는 다섯 개 할로겐에 결합되는 5가의 인 할로겐화물이다. 다섯 개보다 적은 할로겐 원자가 5가의 인 원자에 결합한다면, 남아있는 원자는, 탄소가 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌 라디칼, 바람직하게 페닐 또는 저급 알킬 (즉, 메틸, 에틸 또는 이소프로필)의 일부인 인-탄소결합에 의해 점유된다. 혼합된 할로겐화물는 이론적으로 가능하여도 본 발명의 영역 내에서, 대부분의 응용에서 오직 한 유형의 할로겐 원자 (즉, 오직 염소,브롬 또는 요오드)가 5가의 인 원자에 부착되는 것이 바람직하다. 5염화인와 5브롬화인은 특히 바람직하다.
3차아미드와 5가의 인화합물의 반응으로부터 형성된 α-할로이미니움염은 N,N-디알킬 아닐린, 트리알킬아민, 헤테로고리 아민, 피리딘, N-알킬이미다졸, DBU, DBN 와 같은 아민 염기와 함께 α-할로엔아민으로 전환된다. 3차아민 염기와 같은 트리에틸아민은 일반적으로 바람직하다; 하지만, 치환된 피리딘과 같은 다른 아민 염기가 특정 상황에서 바람직하다
일반적으로, 따라서, 본 발명의 한 양태에 따라, 본 발명의 α-할로엔아민은 다음 반응 도에 따라 제조된다:
상기 화학식 에서 R1와 R4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌,히드로카르빌옥시, 또는 치환된 히드로카르빌옥시 ;
R2와 R3는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드로카르빌티오, 치환된 히드로카르빌티오, 히드로카르빌카르보닐, 치환된 히드로카르빌카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐, 치환된 히드로카르빌옥시카르보닐, 포스피닐, 티오포스피닐, 설피닐, 설포닐, 할로, 시아노, 또는 니트로이고,
각 X는 독립적으로 염소,브롬 또는 요오드;
각 Z는 독립적으로 염소,브롬, 요오드, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다.
반응은 5가의 인산과 3차아미드는 충분히 용해가능한 아세토니트릴, 다른 용매, 또는 용매의 혼합물에서 수행된다. 다른 용매는 에테르성 용매 (즉, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산), 에스테르(즉, 에틸 아세테이트), 할로겐화된 용매(즉, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄), 특정 조건하에서, 탄수화물 용매 (즉, 톨루엔과 벤젠)를 포함한다. 용매 시스템은 용매의 혼합물을 포함하면,용매 시스템은 바람직하게 적어도 약10% 중량으로, 더 바람직하게 적어도 약20% 중량으로 아세토니트릴을 포함한다
바람직하게, 형성된 α-할로엔아민의 할로겐 원자,X (즉,α-클로로엔아민의 염소 원자 또는 α-브로모엔아민의 브롬 원자)는 다른 할로겐 원자로 치환되어 다른α-할로엔아민 유도체를 생성한다. 따라서, 예를 들어, α-클로로엔아민의 염소 원자는 브롬화물, 불소화물 또는 요오드화물로 치환된다. 유사하게, α- 브로모엔아민의 브롬 원자는 불소 또는 요오드 원자로 치환된다. 일반적으로, 치환은 염기성 금속할로겐화물 (즉, 나트륨, 칼륨, 세슘 또는 리튬브롬화물, 불소 또는 요오드)로 수행된다.
B. 고정화된 α-할로엔아민 시약
본 발명의 고정화된 α-할로엔아민 시약은 액체 조성물로부터 시약의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체에 고정화된 α-할로엔아민 구성분을 포함한다. α-할로엔아민 구성분은 링커와 선택적으로, 스페이서를 수단으로, 지지체에 고정화된다. 본 발명의 고정화된 α-할로엔아민 시약은 일반적으로 화학식에 대응한다.
상기 화학식에서 X는 할로겐이고,Rl,R2, R3,R4는 이전에 정의되었다. 단, 하지만, R1, R2, R3, R4의 적어도 하나는 액체 조성물로부터 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함한다. 일반적으로, Rl, R2, R3, R4가 덜 벌키하고 R1, R2, R3,R4가 알킬 또는 아릴일 때 반응성은 더 큰 경향이 있다. 바람직하게 , 따라서 ,R1,R2, R3, R4가 독립적으로 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌, 더 바람직하게 히드로카르빌, 여전히 더 바람직하게 알킬 또는 아릴이다. 단, R1, R2, R3, R4의 적어도 하나가 액체 조성물로부터 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함한다.
한 구체예에서, α-할로엔아민 시약지지체는 모든 적절한 조건하에서 불용성인 고체이다. 다른 구체예에서, 할로겐 아민 시약지지체는 용매 시스템에서 선택적으로 용해가능한 조성물이다; 첫번째 세트의 조건하에서, 지지체는 용해가능하지만 두번째 세트의 조건하에서, 지지체는 불용성이다.
이들은 액체로부터 여과로 쉽게 분리되기 때문에 불용성 폴리머와 다른 고체 지지체는 전형적으로 더 편리한 형태이다. 그러한 지지체는 일상적으로 화학과 생화학 합성에 사용되고, 예를 들어, 화학적 그리고 생물학적 합성과 친화적인 불용성 무기 또는 유기 물질을 포함하고 유리, 규산염, 교차-결합된 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트와 금속과 금속 합금과 같은 교차-결합된 폴리머를 포함한다. 예를 들어, α-할로엔아민 시약지지체는 폴리 (N,N-2치환된 아크릴아미드), 즉, 폴리 (N, N-디알킬 치환된 아크릴아미드) 또는 코폴리머를 포함한다. 바람직한 물질은 폴리스티렌-기초한 폴리머와 코폴리머를 포함한다. 상업적으로 유용한 물질은 TentaGel 레진과 ArgoGel (Bayer)을 포함하지만 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다. 양 폴리스티렌/디비닐벤젠-폴리 (에틸렌 글리콜) 융합 코폴리머( ~ 1-2% 교차 결합)와 1% 교차-결합된 폴리스티렌/디비닐벤젠 코폴리머 (ACROS)는 일련의 입자 크기(즉 , 200-400 mesh)에서 유용하다
일반적으로, 고체 지지체는 비드, 입자, 종이, 계량봉, 막대, 막, 필터, 섬유(즉, 광학과 유리), 와 유사물의 형태이거나 이들은 디자인에서 연속적이고 같은 시험관 또는 미세플레이트, 96 웰 또는 384 웰 또는 고밀도포멧 또는 다른 그러한 미세플레이트와 미세적정플레이트 형태이다. 따라서, 예를 들어, 하나, 여러개의, 또는 미세적정플레이트 (96 웰, 384 웰 또는 그 이상)의 웰 각각 또는 다른 다중웰 포멧 하층은 표면에 본 발명의 고정화된 α-할로엔아민 시약을 갖는다. 대안적으로, 표면에 결합한 본 발명의 α-할로엔아민 시약을 가진 비드, 입자 또는 다른 고체 지지체는 미세적정플레이트의 웰 또는 다른 다중웰 하층의 하나, 여러개, 각각에 첨가된다. 게다가,
고체 지지체 (비드, 입자, 다중웰 미세적정플레이트 등의 어떤 형태이든지. )는 폴리 (N, N-2치환 아크릴아미드) 또는 표면에서 화학적으로 접근가능한 3차아미드를 가진 다른 폴리머를 포함하면 이러한 3차아미드는 5가의 인할로겐화물을 이용하여본 발명의 고정화된 α-할로엔아민으로 전환되었다. 여기에 다르게 기술된 바와 같이 ; 다른 방식으로 기술된, 본 발명의 고정화된 α-할로엔아민이 유도되는 3차아미드의 출처는 화학적으로 접근가능한 3차아미드를 포함하는 폴리머 물질이다.
고체상, 폴리머 결합한 시약은, 하지만, 결점이 없다. 예를 들어, 이종, 불용성 지지체로 획득한 상 차이는 폴리머 기질때문에 확산 한계를 생성할 수 있고 따라서 고전적인,용액상 합성과 비교하여 이는 감소된 반응성과 선택성으로 이끈다. 게다가, 이러한 지지체의 불용성 성질 때문에 합성과 성격규명이 더 어렵다. 따라서, 선택적으로 용해가능한 지지체는 일부 응용에서 바람직하다.
일반적으로, 한 세트의 조건하에서 용해가능하고 두번째 세트의 조건하에서 불용성인 폴리머 물질은 본 발명의 선택적으로 용해가능한 지지체로 사용된다. 단 이 군은 합성을 방해하지 않거나 또는 반응 산물 또는 중간체 어느 것과도 반응하지 않는다. 대표적인 용해가능한 폴리머는 포함한다. 직선 폴리스티렌, 폴리에틸렌 글리콜, 다양한 폴리머, 그다음 α-할로엔아민으로 전환되는 3차아미드로 유도된 코폴리머를 포함한다. 일반적으로, 하지만, 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하다. 폴리에틸렌 글리콜은 다양한 범위의 유기 용매 와 물에서 용해성을 나타내지만 헥산, 디에틸 에테틸, 시험-부틸 메틸 에테르에서 불용성이다. 이러한 용매를 에탄올 또는 메탄올에서 이용하거나 또는 냉각시킨다. 폴리머 용액을 냉각시키는 침전은 단순 여과로 정제될 수 있는 결정 폴리에틸렌 글리콜을 생성한다. 할로엔아민기를 폴리에틸렌 글리콜에 부착시키면 따라서 모든 동종반응 조건을 허락하고 상대적으로 쉽게 정제된다.
α-할로엔아민 기능성 또는α-할로엔아민 시약의 구성분은 바람직하게 지지체에 링커를 수단으로 부착된다. 유일한 요구조건은 링커가 할로엔아민 시약이 사용되는 반응의 조건을 견뎌내야 한다는 것이다. 한 구체예에서, 링커는 지지체로부터 엔아민의 분리를 가능하게 하는 한 세트의 조건하에서 선택적으로 분리가능하다. 다른 구체예에서, 링커는 그렇지 않다.
많은 다단계 유기 합성이 수행되도록 하는 많은 분리가능한 링커가 수년동안 발달해왔다. 이러한 링커는 일반적으로 분리 반응의 여러 주된 군으로 분류된다(군 간 중복이 있음): (a)전기친화적 링커, (b) 핵친화적으로 분리되는 링커, (c) 광분리적 링커, (d) 금속-지원된 분리 과정, (e)환원조건하에서 분리, (f) 고리 첨가와 고리에버전-기초한 방출. 참조, 즉, Gullller et al, Linker and Cleavage Strategles in Sold-Phase Organic Synthesis and Combinatorial Chemistry, Chem. Rev. 2000,100, 2091-2157.
더 전형적으로 , 링커는 분리가능하지 않고 단지 α-할로엔아민과 고체 지지체를 연결하는 원자의 체인을 구성한다. 오직 요구조건은 서열이 최종 산물 또는 중간체의 어느 것과도 반응하지 않는다는 것이다. 따라서, 예를 들어, 분자를 고체 지지체에 부착시키는 데 사용되는 표준 화학은 α-할로엔아민을 고정시키고 또는, 더바람직하게, 5가의 인할로겐화물을 이용하여 3차아미드 전구체는 α-할로엔아민으로 전환된다. 더 특이적으로, 고체 상α-클로로엔아민 시약은 폴리스티렌 지지된 3차아미드가 있는 폴리스티렌 지지된 3차아미드와 PCl5로부터 유도되고 차례로, FeCl3의 존재하에 폴리스티렌과 클로로-치환된 3차아미드로부터 유도된다(실시예 2 참조). 대안적으로, 페닐 환에 치환물로서 3차아미드를 가진 스티렌 (또는 다른중합가능한 모노머)는 여기에서 다른 곳에 기술되어 있는 바와 같이 5가의 인할로겐화물을 이용하여 염기로 처리한 후 α-할로엔아민 부분으로 전환되는 달려있는 3차아미드를 가진 폴리머를 형성하도록 중합된다.
링커가 분리가능한 또는 분리가능하지 않아도 , 선택적으로 길이와/또는 "용액유사"성질과 더 좋은 용매 친화성을 가진 α-할로엔아민 시약을 제공하는 포함된 부분을 가진 스페이서를 포함한다. 일반적으로, 스페이서 군은, 존재하면, 지지체로부터 α-할로엔아민기와 먼 원자, 또는 원자의 일련의 직선, 분지된, 또는 고리가 될 수 있다. 원자는, 예를 들어, 탄소, 산소, 질소, 황과 실리콘으로부터 선택된다. 바람직한 스페이서는 폴리에틸렌 글리콜과 알킬 체인을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서 , Rl 와 R4의 하나는 지지체와 R2,R3 를 포함하고이들이 부착된 R2,R3 와 탄소원자는 탄소고리 또는 헤테로고리 환의 구성원이다:
상기 화학식 에서 Rl, R2, R3,R4, X 는 이전에 정의되었고 R5 는 원자 또는 체인이고 R2와 R3와 함께 원자는 탄소고리 또는 헤테로고리 구조를 정의한다. 구조가 헤테로고리이면, 헤테로 원자는 바람직하게 산소와 황으로부터 선택된다; 기본 질소는 바람직하게 환 원자로 추가되지 않는다. 추가로, R5를 포함하는 원자의 원자 또는 체인은 하나 또는 그 이상의 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로 원자(s) 또는 헤테로고리 치환물로 치환된다. 예를 들어,R2와 R3가 부착된 탄소 원자와 함께 R2, R3, R5은 고리알킬 환과 같은 고리펜틸 또는 다섯개 또는 여섯개 구성원을 가진 헤테로고리 환을 포함한다. 다른 구체예에서, R3는 액체 조성물로부터 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함하고 이들이 부착된 R1, R2, R4의 원자의 두 가지는 헤테로고리 환의 구성원이다:
상기 화학식 에서 R1, R2, R3, R4, X는 이전에 정의되었고 R5는 원자의 원자 또는 체인이고 R6는 결합, 원자 또는 원자의 체인, 상기 화학식에서 Rl 와 R4와 함께 R5, Rl 와 R2와 함께 6 또는 R2 와 R4는 탄소고리 또는 헤테로고리 구조를 정의한다. 환이 헤테로고리이면, 헤테로 원자는 산소 와 황으로부터 바람직하게 선택된다; 다시, 기본 질소는 바람직하게 환 원자로서 포함되지 않는다. 각 이러한 구체예에서, R5는 바람직하게 탄소, 산소 와 황에서 선택된 두 가지 또는 세가지 체인 원자를 포함하고 R6는 바람직하게 탄소, 산소 와 황으로부터 선택된 결합 또는 원자를 포함하고 각 경우를 정의하며 다섯 또는 6개 구성원인 헤테로싸이클이다. 추가로, R5 와 R6가 포함된 원자의 원자 또는 체인은 선택적으로 하나 또는 그 이상의 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 헤테로 원자 또는 헤테로고리 치환체로 치환된다.
C. 할로엔아민반응
본 발명의 α-할로엔아민과, 특히,본 발명의 고정화된α-할로엔아민은 다양한 합성에서 히드록시-함유하는 와 티올-함유하는 화합물을 대응하는 할로겐화물로 전환시키도록 사용된다. 원하지 않는 부차반응을 회피 또는 적어도 최소화하기 위해서, 히드록시 또는 티올-함유하는 화합물 바람직하게 또한 α-할로엔아민과 반응성인 다른 보호되지 않는 부분이 없다. 예를 들어, 기본 1차와 2차 아민 부분은 α-할로엔아민과 반응하고 따라서, 히드록시-함유하는 또는 티올-함유하는 화합물은 본 발명의 α-할로엔아민과 반응할 때 보호되지 않은 기본 1차 와 2차 아민 부분이 없는 것이 바람직하다. 적절한 보호기가 확인되었다., 예를 들어, In Protective Groups In Organic Synthesis by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, JohnWlley and Sons, 3rd ed. 1999.
한 구체예에서, 본 발명의 고정화된 α-할로엔아민은 다양한 범위의 카르복시산과 티오카르복실산을 대응하는 산 할로겐화물으로 전환하는데 사용된다. 바람직한 구체예에서, 카르복시산과 티오카르복실산은 화학식 RcaCOOH 와 RcaC(O) SH 을 가지고 형성된 대응 할로겐화물은 화학식 RcaCOX 을 가진다. 상기 화학식 에서 RCA는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는 헤테로고리 와 X 는 할로겐이다. 많은 응용에서, X 는 염소 또는 브롬, 전형적으로 염소인 것이 바람직하다. 추가로, Ra 는 알킬, 알케닐,알키닐, 아릴, 또는 COX기능성과 반응하지 않는 하나 또는 그 이상의 치환물로 선택적으로 치환된 헤테로고리, 하나 또는 그 이상의 할로겐, 헤테로고리, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시 (바람직하게 아릴 또는 헤테로아릴 환에서), 보호된 히드록시, 포밀, 아실, 아실옥시, 아미노,아미도, 니트로, 시아노, 티올, 설피드, 설폭사이드, 설폰아미드, 케탈,아세탈, 에스테르 와에테르와 같은 할로겐 아민 시약이다. 예를 들어, 한 구체예에서, X ls 염소 또는 브롬,바람직하게 염소, Rca는 헤테로고리이다. 일반적으로, 하지만, α-할로엔아민과 반응하면, 쉽게 방출되지 않는 고리 구조를 형성하기 때문에 두 가지 카르복시산 기와 같은 말론산을 함유하는 조성물은 피하는 것이 바람직하다.
다른 구체예에서, 본 발명의 고정화된 α-할로엔아민은 다양한 범위의 알코올을 대응하는 할로겐화물로 전환하는데 사용되고, 단 알코올은 탄소고리, 방향족 고리의 치환물이 아닌다. 바람직한 구체예에서, 알코올은 화학식 (Ra)3COH에 대응하고 각 Ra는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는헤테로고리이다.
본 발명의 고정화된 α-할로엔아민과 반응하여 대응 할로겐화물으로 전환되는 알코올의 특히 주목할만한 군은 설탕이다. 적절하게 보호된 당을 대응할로겐화물로 전환하는 것은 다음반응 도에 묘사되어 있다:
상기 화학식 에서 X은 F, Cl, 또는 Br; 각 R"는 독립적으로 H, OZ, NHZ, SZ, 또는 적어도 하나 추가적 싸카라이드 단위;
R'= H,(CH2)mOZ, (CH2)mNHZ, 또는(CH2)mSZ, 또는 적어도 하나 추가적 싸카라이드 단위;
m=0-1;
n=1-2이고 ;
Z 는 보호기이다.
따라서, 예를 들어, 본 발명의 고정화된α-할로엔아민은 모노싸카라이드의 헤미아세탈 알코올 부분을 디싸카라이드 또는 폴리싸카라이드를 할로겐화물로 전환하는데 사용된다. 대표적인 모노싸카라이드는 포함한다.
알로스, 알트로스, 아라비노스, 에리트로스, 프락토스, 갈락토스, 글루코스, 구로스, 아이도스, 라이소스, 만노스, 싸이코스, 리보스, 리불로스, 소보스, 타가토스, 탈로스, 트레오스, 자일로스, 지룰로스, 에리트룰로스를 포함한다. 다른 대표적인 설탕은 디옥시리보스, 람노스 와 푸코스와 같은 디옥시 유사물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 고정화된α-할로엔아민은 다양한 범위의 실아놀을 대응하는 실일 할로겐화물로 전환하는데 사용된다. 바람직한 구체예에서, 실아놀은 화학식(Rsi)3SiOH에 대응하고 형성된 실일할로겐화물은 화학식 (Rsi)3SiX 에 대응한다. 상기 화학식 에서 각 Rsi는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 치환된 히드로카르빌옥시, 또는 헤테로고리, X는 할로겐. 많은 응용에서, X 는 염소 또는 브롬, 전형적으로 염소. 추가로,R'는 할로겐, 헤테로고리, 알콕시,알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시 (바람직하게 아릴 또는 헤테로아릴 환에서), 보호된히드록시, 포밀, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 설피드, 설폭사이드, 설폰아미드,케탈,아세탈, 에스테르 와에테르로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 부분으로 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴인 것이 바람직하다.
다른 구체예에서, 본 발명의 고정화된 α-할로엔아민은 다양한 범위의 설폰산 또는 설핀산을 대응 설포닐 또는 설피닐할로겐화물로 전환하는데 사용된다. 바람직한 구체예에서, 설폰산 또는 설핀산은 화학식 RsS(=O) nOH에 대응하고 대응할로겐화물은 화학식 RsS(=O)nX에 대응한다. 상기 화학식 에서 Rs는 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 또는헤테로고리, X는 할로겐이고 n은 1 또는 2이다. 많은 응용에서 , X는 염소 또는브롬, 전형적으로 염소인 것이 바람직하다. 추가로, Rs는 할로겐, 헤테로고리, 알콕시, 알켄옥시,알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시 (바람직하게 아릴 또는 헤테로아릴 환에서), 보호된히드록시, 포밀, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 설피드, 설폭사이드, 설폰아미드,케탈,아세탈, 에스테르 와 에테르에서 선택된 하나 또는 그 이상의 부분으로 선택적으로 치환된 종종 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 고정화된 α-할로엔아민은 다양한 범위의 포스핀산 , 포스핀산 또는 인산염 (또는 티오 유사물 )을 대응하는 인할로겐화물로 전환하는데 사용된다. 바람직한 구체예에서, 포스핀산, 포스핀산 또는 포스페이트는화학식 (RP)uP(O) (OH)3-u에 대응하고 대응할로겐화물은 화학식 (RP)uP(=O)X(3-u)에 대응한다. 상기 화학식에서 각 RP는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌,히드로카르빌옥시, 치환된 히드로카르빌옥시, 또는헤테로고리이고 X 는 할로겐, u 는 0-2이다. 대안적인 구체예에서, 포스핀산, 포스핀산 또는 포스페이트는 화학식 (RP)uP(=O)(ZH)3-u에 대응하는 티오 유사물이고 대응할로겐화물은 화학식 (RP) uP(=O) X(3-u)에 대응하는 할로겐화물이다. 상기 화학식 에서 Rp, X, u 는 이전에 정의되고 적어도 하나의 Z는 S이면서 Z 는 O 또는 S 이다 . 많은 응용에서 , X 는 염소 또는브롬, 전형적으로 염소인 것이 바람직하다. 추가로, RP는 종종 알킬이다,
알케닐, 알키닐 또는 아릴, 하나 또는 그 이상의 부분이 선택적으로 치환된 할로겐, 헤테로고리, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시 (바람직하게 아릴 또는 헤테로아릴 환에서), 보호된히드록시, 포밀, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 설피드, 설폭사이드, 설폰아미드, 케탈,아세탈, 에스테르 와에테르에서 선택된다. 일반적으로, 하지만, 페닐포스핀산 (C5H2PO2)은 α- 할로엔아민과 반응하자, 쉽게 방출하지 않는 물질을 형성하기 때문에 피하는 것이 바람직하다.
다른 구체예에서, 비수성용매를 탈수하기 위해서 본 발명의 고정화된α-할로엔아민은 사용된다. 방법은 용매와 고정화된 α-할로엔아민 시약과 조합하는 것을 포함한다. 용매는 α-할로엔아민과 반응하지 않는 어떠한 용매도 된다.
F. 정의
여기에서 사용되는 용어"탄수화물"과 "히드로카르빌"은 요소 탄소와 수소로 배타적으로 구성된 유기 화합물 또는 라디칼을 기술한다. 이러한 부분은 직선, 분지된 또는 고리 알킬, 알케닐, 알키닐, 와 아릴 부분을 포함한다. 이러한 부분은
또한 알카릴, 알켄아릴, 알킨아릴과 같은 다른 지방성 또는 고리 탄수화물기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 부분을 포함한다. 다르게 제시되지 않으면, 이러한 부분은 바람직하게 1 내지 20 탄소원자를 포함한다. 추가로, 히드로카르빌 부분은 연결되어있다. 본 발명의 3차아미드 또는 α-할로엔아민의 하나 이상의 치환가능한 위치 ; 예를 들어, 3차아미드 또는 α-할로엔아민의 R2와R3는탄소원자의 같은 체인을 포함하고 R2와 R3가 부착된 탄소 원자와 함께 탄소원자의 같은 체인은 탄소고리 환을 정의한다.
여기에 기술된 "치환된 히드로카르빌"부분은 탄소가 아닌 적어도 하나 원자와 치환된 히드로카르빌 부분이다. 탄소 체인 원자는 질소, 산소, 실리콘, 인산, 보론, 황, 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로 원자로 치환된 부분을 포함한다. 이러한 치환물은 할로겐, 헤테로고리, 알콕시, 알켄옥시,알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시 (바람직하게 아릴 또는 헤테로아릴 환에서), 보호된히드록시, 포밀, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 설피드, 설폭사이드, 설폰아미드,케탈,아세탈, 에스테르 와에테르를 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소와 수소가 아닌 다른 원자를 의미한다. 다르게 제시되지 않으면 , 여기에 기술된 알키닐기는 주된 체인에 두 가지 내지 8개 20개까지 탄소원자를 함유하는 바람직하게 저급알키닐이다. 이들은 직선 또는 분지된 체인이고 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐과 유사물을 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같이 용어 "아릴"또는 "아르" 는 단독으로 또는 다른기의 일부로서 선택적으로 치환된 호모고리 방향성기,바람직하게 환에 6 내지 12 탄소를 함유하는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 바이페닐 또는 치환된 나프틸과 같은 단일고리 또는 이중고리기를 의미한다. 페닐과 치환된 페닐은 더 바람직한 아릴이다.
여기에서 사용된 바와 같이 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 다른기의 일부로서 염소,브롬, 플루오린, 요오드를 말한다.
용어 "헤테로고리"또는"헤테로고리"은 여기에서 사용된 바와 같이 단독으로 또는 다른기의 일부임을 의미한다. 선택적으로 치환된, 완전히 포화된 또는 불포화된, 단일고리 또는 이중고리, 적어도 하나 환에 적어도 하나 헤테로원자를 가진 각 환에 바람직하게 5 또는 6 원자를 가진 방향성 또는 비방향성기이다. 헤테로고리기는 바람직하게 환에 1 또는 2 산소 원자를 가지고, 1 또는 2 황 원자,와/또는 1 내지4 질소 원자를 가지고 탄소또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합되어 있다. 대표적인 헤테로고리는 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸일, 피롤일, 인돌일, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐과 그 유사물과 같은 헤테로방향성을 포함한다. 대표적인 치환물은 하나 또는 그 이상의 다음기를 포함한다. : 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐, 헤테로고리, 알콕시, 알켄옥시,알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시(바람직하게 아릴 또는 헤테로아릴 환에), 보호된 히드록시, 포밀, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 설피드,설폭사이드, 설폰아미드,케탈,아세탈, 에스테르 와에테르. 추가로, 헤테로고리 부분은 3차아미드 또는 본 발명의 α-할로엔아민의 하나 이상의 치환가능한 위치에 연결된다 ; 예를 들어, 3차아미드 또는 α-할로엔아민의 Rl와 R2은 R1와 R2가 부착된 원자와 함께 헤테로싸이틀로 환을 정의하는 원자의 같은 체인을 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같이 단독으로 또는 다른기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로방향성"은 적어도 하나 환에 적어도 하나 헤테로원자 바람직하게 각 환에 5 또는 6 원자를 가진 선택적으로 치환된 방향성기를 나타낸다. 헤테로방향성기는 바람직하게 환에 1 또는 2 산소 원자, 1 또는 2 황 원자 와/또는 1 내지 4 질소 원자를 가지고 탄소 또는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지에 결합한다. 대표적인 헤테로방향성은 퓨릴, 티에닐,피리딜, 옥사졸일, 피롤일, 인돌일, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐 와 유사물을 포함한다.
대표적인 치환물은 다음기의 하나 또는 그 이상을 포함한다 : 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐, 헤테로고리, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시 (바람직하게 아릴 또는 헤테로아릴 환에), 보호된히드록시, 포밀, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 설피드, 설폭사이드, 설폰아미드,케탈,아세탈, 에스테르 와에테르.
여기에서 사용된 바와 같이 용어"히드로카르빌옥시,"은 여기서 정의된 바와 같이 산소결합(--O--)즉 , RO-을 통해 결합된 하이드로카릴기를 의미하고 상기 화학식 에서 R 은 히드로카르빌이다.
"DBU"는 1,8-디아자바이고리 [5.4. 0] 운데크-7-엔을 의미한다.
DBN"는 1, 5-디아자바이고리 [4.3. 0] 비-5-엔을 의미한다.
다음 실시예는 발명을 예시한다.
디메틸이소부틸아미드(25.00 g, 217.39mmol)를 한방울씩 DMF(336uL, 4.34mmol) 와 POCl3(60.70 mL, 651.22mmol)용액에 30분동안 첨가한다. 형성된 용액을 주위 온도에서 젓고1H-NMR로 조정한다. 3 시간 후에 반응물을 진공상태에서 농축하고 모든 과량의 POCl3를 제거하였다. 트리에틸아민 (33.30mL, 238.91mmol)을 형성된 클로로이미니움염의 용액에 한 방울씩 첨가한다. 희석된 적은 양의 CH2Cl2(10mL). 이 혼합물을 70 ℃에서 (∼0 토르)에서 증류하면 N- (l-클로로-2-메틸프로프-l-에닐)-N, N-디메틸아민 22.70g을 생성한다.lH NMR(CDCl3):δ2.36 (s, 6H), 4.11 (s, 2H), 1.74 (br s, 6H).
N-클로로메틸-N-메틸 이소부틸아미드: 클로로트리메틸실란(860.40g, 7920mmol)에 N- 메틸이소부틸아미드 (200.00 g, 1980mmol) 와 파라포름알데히드 (50.50 g, 1680mmol)의 혼합물은 환류하도록 천천히 가열한다. 약62 ℃에서, 반응은 발열반응이고 대부분의 포름알데히드는 용해되었다. 이 혼합물은 추가적 4 시간동안 환류되고 고체를 제거하기 위해 여과되었다. 이것은 농축되어 거의 모든 과량의 TMSCl을 제거하고 다시 여과하여 219 N-클로로메틸-N-메틸이소부틸아미드를 생성하였다.1H NMR (CDCl3) : (2 로타머):δ 5.33 (s)와 5.30 (s) [2H 결합된], 3.11 (s) 와 2.97 (s) [3H 결합된], 2.93 (heptet, J = 6.2 Hz) 와 2.75 (heptet, J = 6.4 Hz) [1H 결합된], 1.14 (d, J = 6.2 Hz) 와 1.10 (d, J = 6.2 Hz) [6H 결합된].
N-메틸이소부틸아미도메틸폴리스티렌: 무수성 FeCl3(202.70 g, 1250mmol) 일부를 내부 반응 온도를 -5 ℃ 내지 5 ℃로 유지하면서 CH2Cl2(1L)에 있는 1% 교차결합된 스티렌-디비닐벤젠 코폴리머 (100 g, 960 mEq) 와 N- 클로로메틸-N-메틸이소부틸아미드 (186. 80 g, 1250mmol)의 기계적으로 혼합된 혼합물에 첨가한다 . 형성된 노란색 슬러리를 상온에서 5 일 동안 혼합하고 그다음 색깔이 사라질 때까지 CH2Cl2(3×), 1: 1수성 1 N HCl/1, 4-디옥산(1×)으로, 그다음 MeOH 의 일부로 여과하고 세척한다. 1: 11 N HCl/ 1,4-디옥산 세척 단계는 매우 발열반응이고 1,4-디옥산을 레진에 1St첨가하고 그다음 이 혼합된 슬러리를 건조 아이스/아세톤 배스로 냉각시켜서 조정하고 1 N HCl을 천천히 첨가한다. 밤새 상온에서 진공건조하여 하얀색이 아닌 고체로서 193.0 레진을 생성하였다. 레진에 로딩한 아미드는 기본적 분석에 근거하여 4.56 mmol/gm 로 계산되었다. 매직 앵글13C NMR (CD2Cl2) :(2 로타머):δ 177.38 와 176.95(CO), 53.12 와 50.57(CH2N), 34.70 와 34.00 (NCH3), 30.56 와 30.45 (CHMe2), 20.03 와 19.53 (CH(CH3)2). FT-lR : 1642.92 cm-1 (넓은 CO 신장). 1.00 C14H19NO+0. 10 H2O : C, 76.74 ; H, 8.83 ; N, 6.39 ;O, 8.03에 대한 분석적으로 계산된. 실측치 : C, 76.65 ; H, 8.74 ; N, 6.30 ;O, 7.81.
N-(1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N-메틸 아미노메틸폴리스티렌: N- 메틸이소부틸아미도메틸폴리스티렌 (100.00 g, 456 mEq) 건조CH3CN(＠1.5L)으로 두번 세척하였다. 신선한 일부 CH3CN (1.5L)를 그다음에 첨가하고 반응물을 아이스-물 배스로 냉각시키고 내부반응 온도를 10 ℃ 내지 17 ℃로 유지하는 비율로 PCl5(330.16 g, 1585mmol) 일부를 첨가한다. 형성된 혼합물은 상온에서 4 시간동안 천천히 혼합하고 그다음 여과하고 CH3CN의 2 일부로 세척한다. 부풀은 폴리머를 CHCl3의 3일부로 세척하여 3배로 압축시킨다. 이 CH3CN/CHCl3세척하는 싸이클은 과량의 PCl5을 완전히 제거하기 위해서 반복된다.
N-메틸이소부틸아미도메틸폴리스티렌의 이 클로로이미니움 클로라이드 슬러리를 무수성 CHCl3(1.5 L)에서 준비한다. 이는 건조-아이스/아세톤으로 -10 ℃ 까지 냉각되고 Et3N (317 mL, 2275mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. Et3NHCl의 침전물은 형성되지 않았다. 형성된 혼합물을 2 시간동안 0 ℃에서 CHCl3, 1:2 CH3CN/CHCl3, 1:1 CH3CN/CHCl3, 와 CHCl3의 동등한 일부로 혼합하고 그다음 여과되고 연속적으로 세척된다. 반응 용매는 무수성이고 CHCl3는 아밀렌으로 안정된다. 진공 건조하면 금 노란색 N- (1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N-메틸아미노메틸폴리스티렌을 생성하였다
레진 로딩을 과량의 아세트산(26.9 mg)을 CDCl3(800 mL)에 있는 N- (1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N-메틸 아미노메틸폴리스티렌 (96 mg)의 슬러리에 첨가하
고 상온에서 10 분동안 혼합한 후에1H NMR 스펙트럼에서 아세틸 피크를 통합하여 결정하였다. 2.64 mEq/gm 값은 [(CH3COCl 통합)/(CH3COOH 통합)]×26.9mg/60.05/0. 096g으로부터 계산되었다
N-(1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N,n~디메틸아민 (31 L, 0.23mmol)을 CDCl3(200 mL)에 있는 1-메틸-4- (BOC 아미노) 피롤-2-카르복시산 (50 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 몇 분 후에, 반응 혼합물의1H-NMR에 의하면 산이 산 염화물로 완전히 전화되었다. 산 염화물의 이 용액의 양자 스펙트럼은 밤새 상온에서 혼합하여도 변하지 않았다.1H NMR (CDCl3) :δ 7.35 (br s, 1 H), 6.93 (d, J = 2Hz,1 H), 6.46 (br s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
N- (1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N, N-디메틸아민 (660 L, 4.99mmol)을CHCl3에 있는 에틸-4- (BOC 아미노) 이미다졸-2-카르복시산 (1.00 g, 4.17mmol) ln (8.00 mL)의 혼합물에 첨가한다. 몇 분 후에 , 반응 혼합물의1H-NMR에 의하면 산에서 산 클로라이드로 완전히 전환되었다.1H NMR(CDCl3) :δ7.48 (br s,1H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
건조한 상자에, N-(1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N-메틸 아미노메틸폴리스티렌의 2 당량을 CD3CN에 있는 ~0.5-1.0 mmol 카르복시산의 혼합된 0.20M-0.25M 혼합물에 첨가한다. 생성된반응 혼합물을 종결까지1H-NMR으로 조정한다. 메탄올 , 에탄올, 또는 수성 40%MeNH2의 적은 양을 첨가하여 산 염화물을 함유하는 액체상의 일정 분량을 유도한다. 에스테르 또는 아미드를 형성하도록 이러한반응을 1-3 시간동안1H-NMR 와 HPLC으로 종결까지 조정하고 진공상태에서 농축하고 특성을 규명하였다. 아질렌트 1100 시스템에서 1.2 mL/분 에서 용출된 Vydac 4.6 × 250 mm 단백질 & 펩티드 Cl8 칼럼을 이용하여 15 분 동안 100%MeCN에 대한 20%MeCN :80%H2O의 직선 구배로 역상HPLC 을 수행한다. 양 용매는 0.1% TFA를 포함한다. 실시예 A-M의 화합물은 이러한 과정으로 제조된다.
2-클로로-6-트리메틸실아닐 벤조일 클로라이드는 2-클로로-6-트리메틸실아닐 벤조산으로부터 1시간 내에 깨끗하고 완전하게 형성된다.1H NMR (CD3CN) : δ 7.30-7. 13 (m, 3H), 0.00 (s, 9H).13C NMR (CD3CN) : δ 169.82 (CO), 142.34, 138.69, 133.82, 131. 78, 130.75, 128.46,-1.04 (SiCH3).
2-클로로-6-트리메틸실아닐 벤조일 클로라이드과 메탄올의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸 2-클로로-6-트리메틸실아닐 벤조산염은 12.604분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :δ7.32-7. 13 (m, 3H), 3.63(s, 3H), 0.00 (s, 9H).13C NMR (CD3CN) :δ 168.70(CO), 140.35, 138.45, 133.31, 130.60, 130.22, 52.22 (OCH3),-1. 44(SiCH3). GC-MS에 의하면 로 측정한 결과 TLC : m/z 227 (M+-Me)에서 단일 피크를 나타내었다.
2-클로로-6-트리메틸실아닐 벤조일 클로라이드과 수성 40%메틸아민의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸 2-클로로-6-트리메틸실아닐 벤즈아미드는 8.417 분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) : δ 7.28-7. 06 (m, 3H), 2.58 (d, J = 4.83 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H).13C NMR (CD3CN) : δ 140.38, 133.27, 129.97, 129.66, 25.45 (NCH 3),-1. 11 (SiCH 3). 계산된 C11H17ClNOSi (M++1) 추출 질량 = 242.0762. 실측치 242.0749.
2-히드록시 벤조일 클로라이드는 2- 히드록시 벤조산으로부터 15분 내에 깨끗하고 완전하게 형성되었다.1H NMR (CD3CN): δ9. 37 (s,1H), 8.11 (dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz,1H), 7.67 (d of t, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz,1H),7.11-7.04 (m,2H).13C NMR(CD3CN) :δ 172.42(CO), 161.19, 138.76, 134.20, 120.75, 118.08.
2-히드록시 벤조일 클로라이드와 메탄올의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸 2-히드록시 벤조산염은 8.510분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN):δ 10. 66(br s, 1H), 7.82 (dd,J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.48 (d of t, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 6.94-6.89 (m, 2H), 3.89 (s,3H).13C NMR(CD3CN) : δ170.70(CO), 161.49, 136.04, 130.11, 119.58, 117.45, 112.71, 52.34(OCH3). GC-MS에 의하면 는 TLC : m/z 152 (M+)에서 단일 피크를 나타내었다.
4-히드록시 벤조일 클로라이드는 15분내에 4- 히드록시 벤조산으로부터 깨끗하고 완전히 형성되었다.1H NMR (CD3CN):δ 8.31 (br s,1 H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz,2H).13C NMR (CD3CN) :δ 164.18, 134.50, 116.13.
2-히드록시 벤조일 클로라이드와 메탄올의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된메틸 4-히드록시 벤조산염은 5.237분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.88 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).13C NMR (CD3CN) : 6 166.65, 161.45, 131.69, 115.33, 51.49(OH).
4-히드록시 벤조일 클로라이드와 수성 40%메틸아민의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸 4-히드록시 벤즈아미드는 2.512분에 넓은 254 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :b 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1H), 6. 85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H).13C NMR (CD3CN) :5 128.97, 115.07, 25.76 (NCH3). 계산된 C8H10NO2(M++1) 추출 질량 = 152.0706. 실측치 152.0602.
2-니트로벤조일 클로라이드는 2-니트로벤조산으로부터 20분 내에 깨끗하고 완전하게 형성되었다.1H NMR(CD3CN) :5 8.13 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.91-7. 81(m,3H).13C NMR (CD3CN) :δ 134.71, 133.89, 129.10, 125.00.
2-니트로벤조일 클로라이드와 메탄올의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸 2-니트로벤조화물은 7.284 분에 단일 304 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.94-7. 92 (m, 2H), 7.79-7. 69 (m, 3H), 3.87 (s, 3H).13C NMR (CD3CN) : δ165.89, 133. 56, 132.62, 130.04, 127.18, 124.21, 53.05 (OCH3).
2-니트로벤조일 클로라이드와 수성 40%메틸아민의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 N-메틸-2-니트로벤즈아마이드는 3.153 분에 넓은 304 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :6 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-78. 53 (m, 3H), 6.94 (br s, 1 H), 2.84 (d, J = 4. 8 Hz, 3H).13C NMR (CD3CN) :5 166.63, 133.70, 130.83, 128.95, 124.42, 25.97(NCH 3). 계산된 C8H9N203(M++1) 추출 질량 =181.0608. 실측치 181.0621.
(5-클로로카보닐-1-메틸-1 H-피롤-3-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르는 4-3차-부톡시카보닐아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복시산으로부터 밤새 깨끗하고 완전하게 형성되었다.1H NMR(CD3CN) :δ 7.35 (br s, 1H), 7. 03 (d, J = 1.9 Hz,1H), 3.79 (s, 3H), 1.47 (s,9H).13C NMR (CD3CN) :5 156.20, 125.54, 114.59, 36.96, 27.69.
(5-클로로카보닐-1-메틸-1 H-피롤-3-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르와 수성 메탄올의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸 4-3차-부톡시카보닐아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트는 8.547분에 단일 304 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :6 7.27 (br s, 1 H), 7.03 (br s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.82(s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).13C NMR (CD3CN) : 6161. 35, 153.37, 123.07, 119.54, 107.68, 50.70(OCH3), 36.13, 27.73. 계산된 Cl2H19N204(M++1) 추출 질량 = 255. 1339. 실측치 255.1333.
(5-클로로카보닐-1-메틸- 1H-피롤-3-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르와 수성 40%메틸아민의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 (1-메틸-5-메틸카르바모일-1H-피롤-3-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르는 5.870분에 단일 304 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :b 7.27, (br s, 1H), 6.82 (br s, 1 H), 6.58 (br s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 3.81 (s,3H), 2.76 (d, J = 4. 7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).13C NMR (CD3CN) :b162. 25, 153.43, 122.49, 122.34, 102.76, 35.78, 35.75, 27.76, 25.09 (NCH 3). 계산된 Cl2H20N303(M++1) 추출 질량 = 254.1499. 실측치254.1504.
(2-클로로카보닐-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르는
4-3차-부톡시카보닐아미노-1-메틸-1 H-이미다졸e-2-카르복시산으로부터 1시간내에 깨끗하고 완전하게 형성되었다.1H NMR (CD3CN) :δ 8. 02 (br s, 1 H), 7. 50(br s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
(2-클로로카보닐-1-메틸-1 H-이미다졸-4-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르와 메탄올의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸 4-3차-부톡시카보닐아미노-1-메틸-1H-이미다졸e-2-카르복실아세테이트는 6. 088분에 단일 304 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :δ 9. 11 (br s, 1 H), 7.35 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). 계산된 Cl1H18N3O4(M++1) 추출 질량 = 256. 1292. 실측치 256.1291.
(2-클로로카보닐-1메틸-1 H-이미다졸-4-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르와 수성 40%메틸아민의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 (1-메틸-2-메틸카르바모일-1H-이미다졸-4-일)-카르밤산 3차-부틸 에스테르는 5.642분에 단일 304 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.36, (br s, 1 H), 7.04 (br s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). 계산된 Cl1H19N4O3(M++1) 추출 질량 = 255.1452. 실측치 255.1429.
1 H-피롤-2-카르보닐 클로라이드는 1 H- 피롤-2-카르복시산로부터 15분내에 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.26 (br m, 1 H), 7.21 (br m,1 H), 6.37 (br m, 1H).13C NMR (CD3CN) :5129. 13, 122.80, 112.04.
1H-피롤-2-카르보닐 클로라이드와 메탄올의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸 1 H-피롤-2-카르복시레이트는 4. 763분에 단일 254nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :δ 9.98(br m, 1 H), 6.99 (s,1 H), 6.83 (s,1 H),6.23(m,1 H), 3.79 (s, 3H).13C NMR (CD3CN) :δ 123.48, 115.00, 109.96, 50.96(OCH 3). GC-MS에 의하면 로 측정한 결과 TLC : m/z 125(M+)에서 단일 피크를 나타내었다.
1 H-피롤-2-카르보닐 클로라이드와 수성 40% 메틸아민의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 N-메틸-1 H-피롤-2-카르보x아미드는 2.789분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :5 9.89, (br s, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.67 (br s,1H), 6.59 (m,1H), 6.17 (m,1H), 2. 81 (d, J = 4. 8 Hz, 3H).13C NMR (CD3CN) :5 121.17, 109.24, 108. 97,25. 11(NCH3). 계산된 C6H9N2O (M++1) 추출 질량 = 125.0709. 실측치 125.0717.
퓨란-2-카르보닐 클로라이드는 퓨란-2- 카르복시산으로부터 25분내에 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.93 (dd, J= 1.0 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 0.7 Hz, 3.7 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 1.7 Hz, 3.7 Hz, 1 H).'3C NMR (CD3CN) :δ 151. 39, 145.92, 125.82, 113.83.
퓨란-2-카르보닐 클로라이드와 메탄올의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸 퓨란-2-카르복시레이트는 4.987분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.70 (dd, J = 0.8 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.20 (dd,J = 0. 8 Hz, 3. 4 Hz, 1H), 6.59 (dd,J = 1.8 Hz, 3.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H).13C NMR (CD3CN) : 5 159.04, 147.14, 144.78, 118.01, 112.13, 51.60 (OCH3). GC- MS에 의하면 TLC : m/z 126 (M+)에서 단일 피크를 나타내었다.
퓨란-2-카르보닐 클로라이드와 수성 40% 메틸아민의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 N-메틸 퓨란-2-카르보아미드는 4.987분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR (CD3CN) :5 7.56, (dd, J = 0.8 Hz, 1. 7 Hz, 1 H), 6.98 (dd,J = 0. 8 Hz, 3. 4 Hz, 1H), 6.54 (dd,J = 1. 8 Hz, 3.5 Hz, 1 H), 2. 83 (d, J = 4.8 Hz,3H).13C NMR(CD3CN) :δ 144.59, 113.00, 111.90, 25.05(NCH3). 계산된C6H8NO2(M++1) 추출 질량 = 126.0550. 실측치 126.0553.
(1-클로로카르보닐-에틸)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르는 2- (9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-프로피온산으로부터 20분 내에 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.85 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7. 4 Hz, 2H), 6.44(brs, 1H), 4.48- 4.23 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz,3H).13C NMR(CD3CN) :δ 176.13, 156.08, 144.16, 141.38, 127.95, 127.33, 125.35, 120.21, 66.84, 59.27, 47.15, 15.75.
(1-클로로카르보닐-에틸)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르와 메탄올 의 반응으로부터 깨끗하고 완전하게 형성된 메틸2- (9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-프로플로네이트는 10.353분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타냈다.1H NMR(CD3CN) :δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.43(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.07 (br s, 1 H), 4.39-4. 15 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 3H).13C NMR (CD3CN) : 5 173.65, 156.07, 144.34, 141.35, 127.91, 127. 32,125. 38,120. 19,66. 46,51. 98(OCH3), 49.86, 47. 21,17. 05. 계산된 Cl9H20NO4(M++1) 추출 질량 = 326.1387. 실측치 326.1398.
트리클로로아세틸 클로라이드는 트리클로로아세트산으로부터 20분 내에 깨끗하고 완전히 형성된다.13C NMR (CD3CN) :δ 164.09, 93.87. GC-MS에 의하면 진정한 물질과 동일한 스펙트럼이 있는 TLC 에서 단일 피크를 나타내었다: m/z 145(M+-Cl).
트리클로로아세틸 클로라이드와 메탄올의 반응으로부터 메틸 트리클로로아세테이트가 깨끗하고 완전히 형성된다.13C NMR (CD3CN) :δ 162.55, 89.75, 56.14(OCH3). GC-MS에 의하면 TLC에서 단일 피크를 나타내었다: m/z 141(M+-Cl).
트리클로로아세틸 클로라이드와 수성 40%메틸아민의 반응으로부터 N-메틸 트리클로로아세트아미드가 깨끗하고 완전히 형성된다.13C NMR (CD3CN) :δ 162.50, 92.74, 27.41 (NCH3). GC-MS에 의하면 TLC :m/z 175(M+)에서 단일 피크를 나타내었다. 염소 동위원소에 대해 계산된 C3H8Cl3N2O (M+NH4+) 추출 질량 = 192.9697, 194.9667, 196.9638. 실측치 192.9732, 194.9711, 196.9643.
트리클로로아세틸 클로라이드가 트리메틸아세트산으로부터 2시간내에 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 1. 33(s,9H). 13C NMR (CD3CN) :δ 180.62, 49.50, 26.38. 트리메틸아세틸 클로라이드와 에탄올의 반응으로부터 에틸트리메틸아세테이트가 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) :6 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). GC-MS에 의하면 TLC :m/z 130 (M+)에서 단일 피크를 나타내었다. 트리메틸아세틸 클로라이드와 수성 40% 메틸아민의 반응으로부터 N-메틸 트리메틸아세트아미드가 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 6.29 (br s, 1 H), 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.12 (s,9H).13C NMR (CD3CN) :5 27.00, 25.65 (NCH3).
부트-2-에노일 클로라이드가 부트-2-enol℃ 산으로부터 20 분내에 깨끗하고 완전히 형성되고 진정한 화합물과 동일하다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.32 (d of q, J = 6.9 Hz, 15.1 Hz,1H), 6.19 (d of q, J = 1.6 Hz, 15.1 Hz,1H), 1.98 (dd, J = 1.6 Hz, 6.9 Hz,3H).13C NMR (CD3CN) :5 154.78, 127.12, 17.77.
프로피오닐 클로라이드는 프로피온산으로부터 15분내에 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 3.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.2Hz,3H).13C NMR (CD3CN) :δ 175.10, 40.87,8. 97.
건조한 상자에, N- (1-클로로-2-메틸프로프-1- 에닐)-N-메틸 아미노메틸폴리스티렌의 2 당량 ( OH기 당 )을 CD3CN (3 mL)에 있는 -0. 5- 1.0 mmol 알코올의 혼합된 혼합물에 첨가한다. 형성된 반응 혼합물을1H-NMR,13C-NMR, MS로 조정하고 특성을 규명한다. 실시예 N-R의 다음 화합물은 이러한 과정으로 준비된다. .
n-부틸 클로라이드는 n-부탄올로부터 15 분 내에 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) : δ 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 (pentet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (hextet, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).13C NMR (CD3CN): δ 45. 11, 34.56, 19. 89, 12.74.
고리펜탄올로부터 고리펜틸 클로라이드와 고리펜틴의 8.8 대 1 혼합물이 15 분 내에 형성된다. 고리펜틸 클로라이드에 대한 데이타 :1H NMR (CD3CN) :δ 4.41 (m, 1 H), 2.06-1. 93 (m, 2H), 1.88-1. 74 (m, 4H), 1.68-1. 55 (m, 2H).13C NMR(CD3CN) :δ 62.63, 36.90, 22.81.
1-클로로-2,3,4,6-4차-O-벤질-D-글루코피라노스의 단일 아노머는 2,3, 4,6-4차-O-벤질-D-글루코피라노스로부터 3시간 내에 깨끗하고 완전히 형성된다 .1H NMR (CD3CN) : 5 7.36-7. 16 (m, 20H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.87-4. 43 (m, 8H), 4. 01-3.95 (m, 1 H), 3.89-3. 83 (m, 1 H), 3.73-3. 66 (m, 2H), 3.64- 3.55 (m, 2H).13C NMR (CD3CN) :δ 139.03, 138.64, 138.49, 138.18, 128.60, 128.56,128. 48,128. 46,128. 27,128. 15,128. 12,128.09, 128.07, 127.85, 127.84, 127.74, 94.31, 81.10, 80.00, 76.75, 75.28, 74.94, 73.87, 73.04, 72.39, 68.45.
3-히드록시-1-부틴으로부터 3-클로로-1-부틴과 1-클로로-2-부틴의 1.9 대 1 혼합물은 15 분 내에 형성된다. 3-클로로-1-부틴에 대한 데이타:1H NMR (CD3CN) :5 6.06-5. 93 (m,1H), 5.29 (d, J = 16.9 Hz,1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz,1H), 4.63- 4.53(m,1H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H).13C NMR (CD3CN) :δ 140.24, 115.25, 58.35, 24.35. 1-클로로-2-부틴에 대한 데이타:1H NMR (CD3CN) :δ 5.91-5. 60 (m, 2H), 4.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 6.2 Hz, 3H).13C NMR (CD3CN) :δ 131.07,127. 47,45. 54, 16. 94.
3-클로로-1-부틴은 3-히드록시-1부틴으로부터 20 분 내에 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 4.73 (dd, J = 2.3 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 2. 88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H).13C NMR (CD3CN) : δ 83.20, 74. 24, 43.73, 25.98.
건조한 상자에, N- (1-클로로-2-메틸프로프-1- 에닐)-N-메틸 아미노메틸폴리스티렌의 2 당량 ( OH기 당)을 CD3CN (3 mL)에 있는 δ0.5 mmol SiOH, PO2H,P03H2또는 SO3H 함유하는 화합물의 혼합된 혼합물에 첨가한다. 형성된반응 혼합물을 종결까지1H-NMR으로 조정한다. 대응 SiCl, POCl,POCl2또는 SO2Cl 화합물을 함유하는 액체상의 일정 분량을 적은 부피의 메탄올 또는 수성 40%MeNH2을 첨가하여 유도한다. 이러한 반응을 에스테르 또는아미드를 형성하기 위해서 1-3시간 동안1H-NMR 와 HPLC으로 종결까지 조정하고 진공상태에서 농축시킨다. 100% MeCN 에 대한 20%MeCN : 80% H2O의 직선 구배가 있는 1.2 mL/분에서 용출된 Vydac 4.6 × 250mm 단백질 & 펩티드Cl8 칼럼을 이용하여 역상HPLC 을 아질렌트 1100 시스템에서 15 분 동안 수행한다. 양 용매는 0.1% TFA을 포함한다. 실시예의 화합물 S-W은 이러한 과정으로 준비된다. .
3차-부틸디메틸실일 클로라이드는 3차-부틸디메틸실아놀로부터 20분후에 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN):δ 0.95 (s, 9H), 0.35 (s,6H).13C NMR (CD3CN) :δ 24.78, 18.86,-2. 19.
메틸 에테르는 깨끗이 형성된다.1H NMR(CD3CN) : δ 3.38 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).13C NMR (CD3CN) :δ 50.48(OCH3), 25.37, 18.08,-6. 57.
트리페닐실아놀은 20 분후에 깨끗하게 트리페닐실일 클로라이드로 전환되었다.13C NMR (CD3CN) :5 135.10, 132.67, 131.26, 128.55. 메틸 에테르는 깨끗하게형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.55-7. 50 (m, 6H), 7.41- 7.29(m, 9H), 3.31 (s,3H).13C NMR (CD3CN) :δ 135.15, 133.97, 130.01, 127.77, 48.66(OCH3). GC-MS에 의하면 TLC : m/z 290 (M+)에서 단일 피크를 나타내었다.
인 디페닐 에스테르는 3 시간동안 포스포로클로딕산으로 깨끗하고 완전히 전환되었다.31P NMR (CD3CN) :δ- 24. 06.
염화인 디페닐 에스테르와 메탄올의 반응으로 인 메틸 에스테르 디페닐 에스테르가 깨끗하고 완전히 형성되어 5.036분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타내었다.1H NMR (CD3CN) :δ7. 43-7.33 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 6H), 3.94 (d, J = 11.5 Hz, 3H). 31P NMR (CD3CN) : 6-9. 53. 계산된 Cl3H14O4P(M++1) 추출 질량 = 265.0624. 실측치 265.0619.
페닐인디클로라이드는 페닐포스핀산으로부터 8 시간동안 깨끗하고 완전히 형성된다.13C NMR (CD3CN) :δ 36. 56. 31C NMR (CD3CN) :δ 135.25 (d, J = 3.8 Hz), 134.36(d, J = 153.4 Hz), 130.36 (d,J = 13. 9 Hz), 129.68 (d, J = 18. 3 Hz).
페닐인디클로라이드와 메탄올의 반응으로 페닐포스핀산 디메틸 에스테르가 깨끗하고 완전히 형성되어 4.932분에 단일 254 nm HPLC 피크를 생성하였다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.81-7. 49 (m, 5H), 3.70 (d, J = 11.1 Hz, 6H).31P NMR (CD3CN) :δ 21. 73. 계산된 C8H1203P (M++1) 추출 질량 = 187. 0519. 실측치 187.0492.
페닐포스핀산 비스 (N-메틸아미드)는 페닐인디클로라이드와 기체 메틸아민의 반응으로 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN): δ 7.73- 7. 65 (m, 2H), 7.46-7. 35 (m, 3H), 2.40(d, J = 11.9 Hz, 6H).31P NMR (CD3CN) : δ 23. 60.13C NMR (CD3CN) : 5 131.54 (d, J = 9.3 Hz), 130.96 (br), 128.26 (d, J = 12.9 Hz),25.80. 계산된 C8H14N202P (M++1) 추출 질량 = 185.0838. 실측치 185. 0838.
p-톨루엔 설포닐 클로라이드는 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트로부터 1시간동안 깨끗하고 완전히 형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.49 (s,3H).13C NMR (CD3CN) : 6 148. 12,130. 78, 127.13, 21.07.
p-톨루엔 설포닐 클로라이드와 수성 40%메틸아민의 반응으로 깨끗하게 형성된 p-톨루엔 설폰아미드는 6.089분에 단일 254 nm HPLC 피크를 나타내었다.1H NMR(CD3CN) : δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 계산된 C8H12NO2S (M++1) 추출질량 = 186.0583. 실측치186.0610.
무수성 아세토니트릴 (25 mL)에 있는 벤조산(1.00 g, 8.2mmol)와 N- (1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N-메틸 아미노메틸폴리스티렌 (1.55 mequlv/g, 8.00 g, 12.4 mequlv)의 혼합물은 상당한 발열 없이 주위 온도에서 혼합되었다. 벤조일 클로라이드는 10 분동안 깨끗하게 형성된다.1H NMR (CD3CN) :δ 8.17-8. 12 (m, 2H), 7.83-7. 76 (m,1H), 7.64-7. 57 (m, 2H). GC- MSm/z 140 (M+).
반응 혼합물은 그다음 질소 환경에서 여과되고 25 mL 건조 아세토니트릴의 레진으로 세척한다. 벤조일 염화물을 함유하는 혼합된 아세토니트릴 여과물을 CH2Cl2(20 mL)에 있는 부틸아민 (2.58 mL, 24.6mmol)의 용액에 첨가한다. 10 분 반응 후에 CH2Cl2으로 희석되었고 희석된 수성 HCl로, 희석된 수성 NaOH로 세척하였다. CH2Cl2용액은 건조되고 (MgSO4) 농축되었다. 흰색 고체로서 3차-부틸 벤즈아미드의 82% 수율(1.19 g)을 나타내었다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.74-7. 68 (m, 2H), 7.50-7. 36 (m, 3H), 5.93 (br s, 1 H), 1.47 (s, 9H). GC-MS에 의하면 m/z177 (M+)을 나타내었다.
무수성 아세토니트릴 (20 mL) 에 있는 4-4차-부트옥시카르보닐아미노-1-메틸-1 H-이미다졸-2-카르복시산 (1.30 g, 5.40mmol)와 N- (1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N-메틸아미노메틸폴리스티렌 (1.55 mequlv/g, 6.96 g, 10.77 mequlv)의 혼합물은 주위 온도에서 혼합되었다. 15 분 동안 , 모든 BOCNH-lm-COOH는 용해되고 대응하는 산 클로라이드로 전환되었다. 반응 혼합물은 그다음 질소 환경에서 여과되고 20 mL 건조 아세토니트릴로 레진세척한다. 산 염화물을 함유하는 아세토니트릴 여과물을 강하게 혼합된 H2O (20 mL)에 있는 4-아미노-1-메틸-1 H-이미다졸-2-카르복시산 메틸 에스테르 (643 mg, 4.15mmol) lnCH2Cl2 (20 mL) 용액과 Na2CO3(572 mg, 5.40mmol)의 용액의 2상 혼합물에 결합하고 한 방울씩 첨가한다. 형성된 반응 혼합물을 5 분 동안 혼합하고 그다음 CH2Cl2와 H2O로 희석하였다. CH2Cl2용액을 분리하고 , 건조시키고(MgSO4) 농축하여 매우 순수한 하얀색이 아닌 고체로서 4- [ (4-3차-부트옥시카르보닐아미노-1-메틸-1 H-이미다졸-2-카르보닐)-아미노]-1- 메틸-1H-이미다졸-2-카르복시산 메틸 에스테르의 양적 수율(1.64 g)을 생성하였다. 40%MeCN : 60% H2O에 대한 20%MeCN : 80% H20 의 직선 구배가 있는 1.2 mL/분으로 용출된 Vydac 4.6 × 250 mm 단백질 & 펩티드Cl8 칼럼을 이용하여 15 분 동안 아질렌트 1100 시스템에서 이 물질의 역상HPLC를 수행한다. 양 용매는 0.1% TFA를 포함한다. 12.223 분에 용출된 단일 304 nm HPLC 피크를 생성하였다.1H NMR (CD3CN) :δ 7.56 (s, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.90(s, 3H), 1.51 (s, 9H)
무수성 아세토니트릴 (8.00 mL)에 있는 1-메틸-4-[(1-메틸-1 H-이미다졸-2-카르보닐)-아미노]-1 H-이미다졸- 2-카르복시산(200 mg, 0.80mmol)의 혼합물에 트리메틸실일 트리플레이트(150 L, 0.81mmol)를 단일 양으로 첨가한다. 몇 분 내에형성된 용액을 고체N- (1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N-메틸 아미노메틸폴리스티렌 (1.55 mequlv/g, 1.04 g, 1.61 mequlv)로 전달한다.
혼합한 후에 주위 온도에서 10 분 동안, 동등한 부피의 무수성 CHCl3( 아밀렌으로 안정된)을 첨가하고 혼합물은 비활성 환경에서 여과되었다 . 추가적 10 mL 무수성 CHCl3(아밀렌으로 안정된 )으로 레진을 세척하고 1-메틸-4- [ (1-메틸-1 H-이미다졸-2-카르보닐)-아미노]-1 H- 이미다졸-2-카르보닐 염화물을 함유하는 조합된 여과물을 강하게 혼합된 CHCl3(10 mL)에 있는 4- [ (4-아미노-1-메틸-1 H-이미다졸-2-카르보닐)- 아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르 (171 mg, 0.62mmol)용액과 H2O에 있는 Na2CO3(170 mg, 1.60mmol) (5 mL) 용액의 2- 상 혼합물에 한 방울씩 첨가한다. 형성된 반응 혼합물은 5분동안 혼합하고 CHCl3와 H20로 그다음 희석되었다. CHCl3용액을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 농축되어 매우 순수한 하얀색이 아닌 고체로서 1-메틸-4-{[1-메틸-4-({1- 메틸-4-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-카르보닐)-아미노]-1H-이미다졸-2-카르보닐}-아미노)-1H-이미다졸-2-카르보닐]-아미노}-1 H-피롤-2-카르복시산 메틸 에스테르의 59% 수율(240 mg)을 생성하였다. 40%MeCN : 60%H20에 대한 20%MeCN : 80% H2O의 직선 구배가 있는 1.2 mL/분에서 용출된 Vydac 4.6 × 250 mm 단백질 & 펩티드Cl8 칼럼을 사용하여 아질렌트 1100 시스템에서 15 분 동안 이 물질의 역상HPLC 을 수행한다. 양 용매는 0. 1% TFA을 포함한다. 단일 304 nm HPLC 피크는 10.847 분에서 용출되었다.1H NMR (CD3CN 와 TFA):δ 10.90 (s, 1 H),10. 71 (s, 1 H), 9.49 (s,1H), 7.85 (s, 1 H), 7.76 (s,1H), 7.65 (m,2H), 7.46 (d,J=1. 8Hz, 1H), 6.92 (d,J=1. 9Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).

Claims (64)

  1. 용매에서 3차아미드를 5가의 인할로겐화물과 조합하여 α-할로이미니움염을 형성하고 α-할로이미니움염을 염기로 α-할로엔아민으로 전환하는 것을 포함하며, 방법으로 5가의 인할로겐화물은 5가의 인 원자에 결합된 적어도 두 가지의 할로겐 원자를 가진 것을 특징으로 하는 α-할로엔아민의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 염기는 3차 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 염기는 트리에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, α-할로엔아민은 α-클로로엔아민, α-브로모엔아민, α-플루오로엔아민 또는 α-요오도엔아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 5가의 인할로겐화물은 5염화인 또는 5브롬화인인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 5가의 인할로겐화물은 5염화인인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, α-할로엔아민은 α- 클로로엔아민, α-브로모엔아민, 또는 α-요오도엔아민이고, 방법은 3차아미드와 5염화인 또는 5브롬화인과 조합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 3차아미드와 5염화물을 조합하여 α-클로로엔아민을 생성하고 α-클로로엔아민의 염화물을 브롬화물, 불소화물 또는 요오드화물로 치환하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 용매는 아세토니트릴을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 3차아미드는 , 액체 조성물로부터 α-할로엔아민의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체에 공유 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 3차아미드는 액체 조성물로부터 α-할로엔아민의 물리적 분리를 가능하게 하는 무기지지체에 공유적 연결되어 있고, 무기지지체는 규산염, 석영, 알루미늄으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 3차아미드는 액체 조성물로부터 α-할로엔아민의 물리적분리를 가능하게 하는 폴리머 지지체에 공유 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 3차아미드는 다음 화학식을 가진 3차아미드 시약 :
    상기식에서, R1와 R4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌,히드로카르빌옥시, 또는 치환된 히드로카르빌옥시이고;
    R2와 R3는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드로카르빌티오, 치환된 히드로카르빌티오, 히드로카르빌카르보닐, 치환된 히드로카르빌카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐, 치환된 히드로카르빌옥시카르보닐, 포스피닐, 티오포스피닐, 설피닐, 설포닐, 할로, 시아노, 또는 니트로이고,
    X는 할로이며,
    단, R1, R2, R3, R4의 적어도 하나는 액체 혼합물로부터 3차아미드의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함한다.
  14. 제 13 항에 있어서, R1, R2, R3, R4중 세 가지는 알킬인 것을 특징으로 하는방법.
  15. 제 13 항에 있어서, Rl, R2, R3, R4중 두 가지는 조합하여 탄소고리 또는 헤테로고리 환을 정의하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, R1, R2, R3, R4중 세가지는 알킬이고 다른 것은 폴리머 지지체에 공유 연결되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 13 항에 있어서, 3차아미드 시약은 폴리(N, N-2치환아크릴아미드) 인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 13 항에 있어서, 3차아미드 시약은 N, N-2치환아미드 부분을 가진 폴리머인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 13 항에 있어서, 3차아미드 시약은 N, N-디알킬 치환된 아미드 부분을 가진 폴리머인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 13 항에 있어서, 3차 아미드 시약의 아미드 부분은 R1,R2, R3또는 R4중 하나를 통해서 폴리스티렌 폴리머 또는 코폴리머의 페닐 환에 공유부착되어 있는것을 특징으로 하는 방법.
  21. 용매를 고정화된 α-할로엔아민 시약과 조합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 비수성용매를 탈수시키는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, α-할로엔아민은 α- 클로로엔아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, α-할로엔아민은 폴리머 지지체에 공유되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, α-할로엔아민은 폴리머 지지체에 공유연결되어있고 α-할로엔아민은 폴리머 지지체의 N, N- 2치환아미드 부분으로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 히드록시 함유 화합물 또는 티올 함유 화합물을 고정화된 α-할로엔아민과 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 히드록시 함유 화합물 또는 티올 함유 화합물을 대응 할로겐화물로 전환하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 화합물은 히드록시 함유 화합물인 것을 특징으로 하는방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 화합물은 알코올, 카르복시산, 실라놀, 술폰산, 설핀산, 포스핀산, 인산, 인산염으로 구성된 군에서 선택된 히드록시 함유 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 25 항에 있어서, 화합물은 티올 함유 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 25 항에 있어서, 화합물은 티오카르복실산, 티오인산, 티오인산으로 구성된 군에서 선택된 티올-함유 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 25항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 고정화된 α-할로엔아민은 고정화된 α-클로로엔아민 인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, α-클로로엔아민은 무기지지체에 공유 연결되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, α-클로로엔아민은 폴리머 지지체에 공유연결되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 25항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 고정화된 α-할로엔아민은 고정화된 α-브로모엔아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, α-브로모엔아민은 폴리머 지지체에 공유연결되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 33 항에 있어서, α-브로모엔아민은 무기지지체에 공유 연결되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 25항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 고정화된 α-할로엔아민은 고정화된 α-플루오로엔아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, α-플루오로엔아민은 무기지지체에 공유 연결되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36 항에 있어서, α-플루오로엔아민은 폴리머 지지체에 공유 연결되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 25항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 고정화된 α-할로엔아민은 고정화된α-요오도엔아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, α-요오도엔아민은 폴리머 지지체에 공유 연결되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 39 항에 있어서, α-요오도엔아민은 무기지지체에 공유 연결되어있는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 다음 화학식을 가진 고정화된α-할로엔아민 시약 :
    Rl와 R4는 독립적으로 히드로카르빌, 치환된히드로카르빌, 히드로카르빌옥시, 또는 치환된히드로카르빌옥시 ;
    R2와 R3는 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 히드로카르빌티오, 치환된 히드로카르빌티오, 히드로카르빌카르보닐, 치환된 히드로카르빌카르보닐, 히드로카르빌옥시카르보닐, 치환된 히드로카르빌옥시카르보닐, 포스피닐, 티오포스피닐, 설피닐, 설포닐, 할로, 시아노, 또는 니트로이고,
    X는 할로이며,
    단, Rl,R2,R3,R4의 적어도 하나는 액체 혼합물로부터 시약의 물리적 분리를가능하게 하는 지지체를 포함한다.
  43. 제 42 항에 있어서, Rl, R2, R3, R4중 하나는 무기 및 폴리머 지지체로 구성된 군에서 선택된 지지체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민 .
  44. 제 42 항에 있어서, Rl, R2, R3, R4중 하나는 규산염, 석영, 알루미늄으로 구성된 군에서 선택된 무기지지체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된α-할로엔아민.
  45. 제 42 항에 있어서, Rl, R2, R3, R4의 적어도 하나는 폴리머 지지체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  46. 제 42 항에 있어서, Rl, R2, R3, R4중 두가지는 그들이 부착된 원자와 함께 탄소고리 또는 헤테로고리 환을 정의하는 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  47. 제 42 항에 있어서, Rl,R2, R3, R4중 하나는 첫번째 세트의 조건하에서 액체혼합물에 용해성이고 두번쩨 세트의 조건하에서 액체 혼합물에 비용해성인 폴리머 지지체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  48. 제 42 항에 있어서, Rl, R2, R3, R4중 적어도 하나는 첫번째 세트의 조건하에서 액체 혼합물에 용해성인 폴리에틸렌 글리콜 지지체를 포함하고 두번째 세트의 조건하에서 액체 혼합물에 비용해성인 폴리에틸렌 글리콜 지지체를 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  49. 제 42 항에 있어서, Rl,R2, R3, R4중 적어도 하나는 액체 혼합물로부터 시약의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함하고 R1, R2, R3, R4의 다른 것은 히드로카르빌인 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  50. 제 42 항에 있어서, Rl,R2, R3, R4중 적어도 하나는 액체 혼합물로부터 시약의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함하고 R1, R2, R3, R4의 다른 것은 치환된 히드로카르빌인 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  51. 제 42 항에 있어서, Rl, R2, R3, R4중 적어도 하나는 액체 혼합물로부터 시약의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함하고 R1, R2, R3, R4의 다른 것은치환된 히드로카르빌이고 히드로카르빌 치환물(들)은 할로겐, 헤테로고리, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 히드록시, 보호된 히드록시, 포밀, 아실, 아실옥시, 아미노, 아미도, 니트로, 시아노, 티올, 설피드, 설폭사이드, 설폰아미드,케탈,아세탈, 에스테르, 에테르로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  52. 제 42 항에 있어서, Rl, R2, R3, R4중 적어도 하나는 액체 혼합물로부터 시약의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함하고 R1, R2, R3, R4의 다른 것은 알킬인 것을 특징으로 하는 고정화된α-할로엔아민.
  53. 제 42 항에 있어서, Rl와 R4중 적어도 하나는 액체 혼합물로부터 시약의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함하고 R2, R3와 그들이 부착된 탄소원자는 카르보닐 또는 헤테로고리 환의 구성원인 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  54. 제 42 항에 있어서, R3는 액체 혼합물로부터 시약의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함하고, Rl,R2,R4중 어느 두 가지와 이들이 부착된 원자는 헤테로고리 환의 구성원인 것을 특징으로 하는 고정화된α-할로엔아민.
  55. 제 42 항에 있어서, R2는 액체 혼합물로부터 시약의 물리적 분리를 가능하게 하는 지지체를 포함하고, R1와 R4와 이들이 부착된 원자는 헤테로고리 환의 구성원인 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  56. 제 42 항에 있어서, 고정화된 할로엔아민은 N-(1-클로로-2-메틸프로프-1-에닐)-N-메틸아미노메틸폴리스티렌인 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  57. 제 42 항에 있어서, 지지체는 1 % 교차 결합된 폴리스티렌/디비닐 벤젠 코폴리머인 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  58. 제 42 항에 있어서, 지지체는 하층의 웰 표면을 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된α-할로엔아민.
  59. 제 42 항에 있어서, 지지체는 복합-웰 하층의 웰 표면을 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된α-할로엔아민.
  60. 제 42 항에 있어서, 지지체는 적어도 96 웰을 포함하는 미세 적정 플레이트의 웰 표면을 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  61. 제 42 항에 있어서, α-할로엔아민은 폴리머의 표면에 고정되고 α-할로엔아민은 폴리머에 공유 연결되어있는 3차아미드 부분의 반응 산물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  62. 제 42 항에 있어서, α-할로엔아민은 폴리머의 표면에 고정되고 α-할로엔아민은 폴리머에 공유 연결되어있는 N, N-디알킬 치환된 3차아미드 부분의 반응 산물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
  63. 제 42 항에 있어서, α-할로엔아민은 폴리머의 표면에 고정되고 스티렌의 코폴리머와 α-할로엔아민은 폴리머에 공유 연결되어있는 3차아미드 부분의 반응 산물을 포함하는 것을 특징으로 하는 고정화된α-할로엔아민.
  64. 제 42 항에 있어서, α-할로엔아민은 폴리(N, N-2치환 아크릴아미드) 폴리머 또는 코폴리머의 표면에 고정화된 것을 특징으로 하는 고정화된 α-할로엔아민.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6677487B2 (en) * 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents
CN102399241A (zh) * 2010-09-09 2012-04-04 信诺美（北京）化工科技有限公司 一种芳香基磷酸二酯的合成方法
KR102311596B1 (ko) * 2014-02-18 2021-10-12 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 전하 수송성 바니시
US20190084928A1 (en) * 2016-04-01 2019-03-21 National University Corporation Chiba University Method for producing nitrogen-containing aromatic amide, method for producing pyrrole-imidazole polyamide, and compound
BR112019020253B1 (pt) 2017-03-31 2023-04-25 Syngenta Participations Ag Composições fungicidas, método de controle ou prevenção de fungos fitopatogênicos e processo para a preparação de um composto de fórmula (i)
CN113754553B (zh) * 2021-10-18 2022-12-13 江苏快达农化股份有限公司 一种连续法合成水杨酰胺的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2638356A1 (de) 1976-08-26 1978-03-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung vinylsubstituierter cyclopropancarbonsaeureester
DE2715336A1 (de) 1977-04-06 1978-10-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung viergliedriger cyclischer ketone
US4794109A (en) 1982-11-16 1988-12-27 Ciba-Geigy Corporation 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter
DE3789581D1 (de) 1986-07-23 1994-05-19 Ciba Geigy Komplexe mit optisch aktiven Zuckerliganden, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
EP0373118A3 (de) 1988-12-07 1991-10-16 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von geschützten Mono- und Oligozuckerhalogeniden
CH681623A5 (en) * 1990-11-05 1993-04-30 Ciba Geigy Ag Prodn. of alpha-halo:enamine halogenating agents - comprises two stage halogenation of di:substd. acetamide in presence of carboxamide or lactam catalyst and addn. of amine
US5459131A (en) 1991-03-15 1995-10-17 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5643878A (en) 1991-09-12 1997-07-01 Ciba-Geigy Corporation 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid derivatives
US5273991A (en) 1992-07-29 1993-12-28 Research Corporation Technologies, Inc. Imidazole-containing compositions and methods of use thereof analogs of distamycin
US5441876A (en) 1993-07-30 1995-08-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Process for the preparation of headgroup-modified phospholipids using phosphatidylhydroxyalkanols as intermediates
US5514643A (en) 1993-08-16 1996-05-07 Lucky Ltd. 2-aminothiazolecarboxamide derivatives, processes for preparing the same and use thereof for controlling phytopathogenic organisms
WO1996033972A1 (en) * 1995-04-28 1996-10-31 Glaxo Group Limited Methods for synthesizing diverse collections of pyridines, pyrimidines, 1,4-dihydro derivatives thereof, and piperidine derivatives
GB2310207A (en) 1996-02-15 1997-08-20 Pharmacia Spa Antiviral ureido derivatives of substituted heterocyclic compounds
US6090947A (en) 1996-02-26 2000-07-18 California Institute Of Technology Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support
MY129541A (en) 1996-06-25 2007-04-30 Novartis Ag Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
DE19805431A1 (de) 1998-02-11 1999-08-12 Merck Patent Gmbh Heteroaromatische Oligoamide als Affinitätsliganden
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
US6677487B2 (en) * 2001-08-30 2004-01-13 Pharmacia Corporation α-haloenamine reagents

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