CN1561326A - α－卤烯胺试剂 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了固定的卤烯胺试剂、固定的叔酰胺、它们的制备方法和使用方法。

Description

α-卤烯胺试剂
本发明的背景
本发明一般性涉及α-卤烯胺化学领域，α-卤烯胺的制备方法和在一个实施方案中涉及被有机或无机材料担载的α-卤烯胺试剂，该材料在规定的一组条件下赋予担载试剂以足够的不溶性以使得试剂从混合物中分离出来。
α-卤烯胺试剂用于若干合成反应。例如，它们被用来将羧酸类转化成酰卤，将醇转化成卤化物，将糖转化成糖卤化物，和将硫代磷酰化合物转化成相应磷酰基卤化物。α-卤烯胺试剂对于转化率而言提供了与其它试剂相比的诸多优点，特别在中性条件下和在其中反应的底物含有一种或多种敏感性官能团的那些情况下。
尽管有这些优点，但是卤烯胺由于种种原因而没有充分发挥它们的潜力来使用。这些理由是合成挑战。Ghosez等人(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1969，8，454)公开了一种途径，它包括叔酰胺与光气的反应，随后中间体α-氯亚胺鎓(iminium)盐利用三乙胺进行脱氯化氢。根据Ghosez等人所述，与大量光气的使用有关的危险以及在许多实验室中对光气的禁止使得重新检查β-二取代-α-氯烯胺的制备；新近，Ghosez等人(Tetrahedron54(1998)9207-9222)报导了据说在概念上与前一方法相同的合成路线：它包括叔酰胺与氯化剂的反应，随后从所合成的α-氯亚胺鎓盐中消去氢氯酸。由Ghosez等人试验过的卤化剂是亚硫酰氯，双光气，三光气，磷氯氧化物，和磷溴氧化物。这些当中，仅仅磷氯氧化物据说适合于大量α-氯烯胺的制备。亚硫酰氯据说是不适合的。双光气和三光气据说是合适的，虽然在两种情况下产生少量的副产物。结果，Ghosez等人声称，磷氯氧化物有可能取代光气被用作卤化剂。Ghosez等人也报道说成功地制备了相应α-溴烯胺，直到那时，他们说仅仅通过卤化物交换才可行。尽管有Ghosez等人报道的进步，但是从叔酰胺到α-氯亚胺鎓盐的转化，尤其当氮取代基是庞大的时，是困难的。
在分子生物学、化学和自动化上的新发展导致开发出了对于所需活性或其它所需性质来并行地合成和筛选许多的化合物的快速、高产量筛选(HTS)规程。这些进展已经通过化学领域的重要发展得到促进，其中包括高灵敏度的分析方法，固态化学合成，以及敏感的和特定的生物鉴定体系的发展。结果，现在通常在多孔微滴定板或具有用于容纳反应混合物的许多个孔例如96个、384个或甚至更多数量的孔的其它基板中并行地进行此类反应。然而，到现在为止，α-卤烯胺试剂还没有以这一种形式提供，该形式使得实现快速、自动化的使用和从此类反应混合物中分离。
本发明概述
本发明的一个方面因此是制备α-卤烯胺的改进方法。所获得的α-卤烯胺可用于各种各样的合成反应历程，如含羟基的化合物和含硫醇的化合物转化成相应卤化物。如果固定在载体上，所获得的α-卤烯胺特别可用于高产量的系统、自动化的系统和希望分离变得容易的其它系统中。
因此，简而言之，本发明涉及具有下式的固定的卤烯胺试剂：
其中
R1和R4独立地是烃基，取代的烃基，烃氧基，或取代的烃氧基；
R2和R3独立地是氢，烃基，取代的烃基，烃硫基，取代的烃硫基，烃基羰基，取代的烃基羰基，烃氧基羰基，取代的烃氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亚磺酰基，磺酰基，卤素，氰基，或硝基，和
X是卤素，
前提条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得该试剂从液体混合物中物理分离的载体。
本发明进一步涉及制备α-卤烯胺的方法。该方法包括将叔酰胺与五价磷卤化物在溶剂中掺混以形成α-卤亚胺鎓盐和用碱将该α-卤亚胺鎓盐转化成α-卤烯胺，该五价磷卤化物具有键接到五价磷原子上的至少两个卤素原子。
本发明进一步涉及将非水溶剂脱水的方法。该方法包括让溶剂与固定的α-卤烯胺试剂掺混。
本发明进一步涉及将含羟基的化合物或含硫醇的化合物转化成相应卤化物的方法。该方法包括让含羟基的化合物或含硫醇的化合物与固定的α-卤烯胺进行接触。所述含羟基的化合物可以选自例如醇类、羧酸类、硅烷醇类、磺酸类、亚磺酸类、次膦酸类、磷酸类和磷酸盐类。
本发明进一步涉及具有下式的固定的叔酰胺试剂：
Figure A0281900800101
其中
R1和R4独立地是烃基，取代的烃基，烃氧基，或取代的烃氧基；和
R2和R3独立地是氢，烃基，取代的烃基，烃硫基，取代的烃硫基，烃基羰基，取代的烃基羰基，烃氧基羰基，取代的烃氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亚磺酰基，磺酰基，卤素，氰基，或硝基，
前提条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得试剂从液体混合物中物理分离的载体。
优选实施方案的详细说明
A.α-卤烯胺的制备
根据本发明的一个方面，α-卤烯胺可以从叔酰胺和五价磷卤化物制备。该叔酰胺与五价磷卤化物反应而生产卤代亚胺鎓盐，它然后用碱转化成α-卤烯胺。
通常，该叔酰胺可以是具有与处于叔酰胺的羰基的α位的碳键接的氢原子的任何叔酰胺并且不干涉α-卤烯胺的合成或不与α-卤烯胺反应。在一个实施方案中，该叔酰胺具有以下通式：
其中
R1和R4独立地是烃基，取代的烃基，烃氧基，或取代的烃氧基；和
R2和R3独立地是氢，烃基，取代的烃基，烃硫基，取代的烃硫基，烃基羰基，取代的烃基羰基，烃氧基羰基，取代的烃氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亚磺酰基，磺酰基，卤素，氰基，或硝基。
通常，优选的是R2和R3不是氢，如烷基或芳基，以提高该试剂对各种条件的稳定性。但是，在一些情形下，如果R2和R3之一的吸电子性足够强，则另一个可以是氢。在其它情形下，R2和R3都是吸电子性的。然而，在任何情况下R2和R3可以各自是氢。
在本发明的一个实施方案中，R1、R2、R3和R4中的一个包括能使得叔酰胺(或它的衍生物)从液体混合物中物理分离的载体。该载体可以是例如任何固体或可溶性的有机或无机的载体，该载体通常用于化学合成或任何分析中。此类载体在后面与本发明的担载的α-卤烯胺试剂一起更详细地被描述。优选，它是聚苯乙烯或它的衍生物，例如，1％交联的聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。
该五价磷卤化物包括键接到五价磷原子上的至少两个卤素原子。三个剩余价任选被连接到碳或卤素原子上的键所占据。因此，该五价磷卤化物通常可以由通式P(X)2(Z)3表示，其中各X独立地是卤素原子和各Z独立地是卤素原子或碳原子(它是烃基或取代烃基的一部分)。例如，包括在这一通式中的是五价磷卤化物，其中该五价磷原子键接于选自氯、溴和碘中的两个、三个、四个或五个卤素原子上。如果少于五个的卤素原子键接到该五价磷原子上，则剩余的化合价被磷-碳键占据，该碳属于烃基或取代烃基、优选苯基或低级烷基(例如，甲基，乙基或异丙基)的一部分。虽然混合的卤化物在理论上是可能的并且在本发明范围内，但是对于大多数的应用，通常优选的是仅仅一种类型的卤素原子(例如，仅仅氯，溴或碘)连接于该五价磷原子上。五氯化磷和五溴化磷是特别优选的。
从叔酰胺和五价磷化合物的反应获得的α-卤亚胺鎓盐可以用胺碱如N，N-二烷基苯胺、三烷基胺、杂环胺、吡啶、N-烷基咪唑、DBU和DBN转化成α-卤烯胺。叔胺碱如三乙胺一般是优选的；然而，其它胺碱，如取代的吡啶在某种情况下是优选的。
因此，通常和根据本发明的一个方面，本发明的α-卤烯胺可以根据下列反应流程来制备：
Figure A0281900800121
其中
R1和R4独立地是烃基，取代的烃基，烃氧基，或取代的烃氧基；
R2和R3独立地是氢，烃基，取代的烃基，烃硫基，取代的烃硫基，烃基羰基，取代的烃基羰基，烃氧基羰基，取代的烃氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亚磺酰基，磺酰基，卤素，氰基，或硝基，和
各X独立地是氯，溴或碘；和
各Z独立地是氯，溴，碘，烃基或取代的烃基。
该反应可以在乙腈，另一种溶剂，或溶剂的混合物中进行，在这些溶剂中五价磷和叔酰胺是充分可溶的。其它溶剂包括醚类溶剂(例如，四氢呋喃，和1，4-二噁烷)，酯(例如，乙酸乙酯)，卤化溶剂(例如，二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷)，和在一定条件下包括烃熔剂(例如，甲苯和苯)。如果溶剂体系包括溶剂的混合物，则溶剂体系优选包括至少约10wt％、更优选至少约20wt％的乙腈。
如果需要，所获得的α-卤烯胺的卤素原子X(例如，α-氯烯胺的氯原子或α-溴烯胺的溴原子)可以被另一种卤素原子置换以形成其它α-卤烯胺衍生物。因此，例如，α-氯烯胺的氯原子可以被溴、氟或碘原子所置换。类似地，α-溴烯胺的溴原子可以被氟或碘原子置换。通常，该置换可以用碱金属卤化物(例如，钠、钾、铯或锂的溴化物、氟化物或碘化物)进行。
B.固定的α-卤烯胺试剂
本发明的固定的α-卤烯胺试剂包括拴在载体上的α-卤烯胺组分，该载体使得该试剂能从液相组合物中物理分离。该α-卤烯胺组分利用连接剂和任选的间隔剂被拴到载体上。本发明的固定的α-卤烯胺试剂一般对应于下式
其中X是卤素，以及R1、R2、R3和R4是前面所定义，然而前提条件是，R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得试剂从液体组合物中物理分离的载体。通常，当R1、R2、R3和R4不太庞大时和当R1、R2、R3和R4是烷基或芳基时，反应活性倾向于更大。因此优选地，R1、R2、R3和R4独立地是烃基或取代的烃基，更优选烃基，再更优选烷基或芳基，前提条件是R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得试剂从液体组合物中物理分离的载体。
在一个实施方案中，该α-卤烯胺试剂载体是在全部相关条件下不溶的固体。在另一个实施方案中，该卤烯胺试剂载体是有选择地可溶于溶剂体系中的组合物；在第一组的条件下，该载体是可溶的，但在第二组条件下，该载体是不溶的。
不溶的聚合物和其它固体载体典型地是更方便的形式，因为它们可以通过过滤容易地从液体中分离。此类载体通常用于化学品和生化物质的合成，包括例如任何不溶的与化学品和生物合成和分析相适合的无机或有机材料，如玻璃，硅酸盐，交联聚合物如交联的聚苯乙烯，聚丙烯，聚丙烯酰胺，聚丙烯酸酯和砂，金属，和金属合金。例如，该α-卤烯胺试剂载体可以包括聚(N，N-二取代的丙烯酰胺)，例如，聚(N，N-二烷基取代的丙烯酰胺)或它们的共聚物。优选的材料包括聚苯乙烯型聚合物和共聚物。市场上可买到的材料包括TentaGel树脂和ArgoGel(Bayer)，属于具有在一定粒度范围内(例如200-400筛目)的聚苯乙烯/二乙烯基苯-聚(乙二醇)接枝共聚物(有～1-2％交联)和1％交联聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物(ACROS)。
通常，固体载体可以是珠粒，颗粒，片，量油尺，棒条体，薄膜，过滤器，纤维(例如，光学和玻璃)等的形式或它们可以在设计上是连续的，如试管或微板，96孔板或384孔板或更高密度格式或其它此类微板和微滴定板。因此，例如，微滴定板(96孔，384孔或更多孔)或其它多孔格式基板的孔中的一个、多个或每一个可具有栓于其表面上的本发明的α-卤烯胺试剂。另外地，具有结合于其表面上的本发明α-卤烯胺试剂的珠粒、颗粒或其它固体载体可添加到微滴定板或其它多孔基板中的一个、多个或每一个孔中。此外，如果固体载体(不论呈现珠粒，颗粒，多孔微滴定板等形式)包括聚(N，N-二取代的丙烯酰胺)或在表面上具有在化学上可利用的叔酰胺的另一种聚合物，这些叔酰胺可以通过使用本文其它地方所述的五价磷卤化物而转化成本发明的固定的α-卤烯胺；换言之，叔酰胺(本发明的固定的α-卤烯胺从它衍生)的来源物可以简单地是包括化学上可使用的叔酰胺的聚合物材料。
然而，固相、聚合物键接的试剂也不是没有缺点。例如，通过非均相的、不溶性的载体获得的相差别可以因为聚合物基质而产生扩散限制，进而导致了与传统的溶液相合成相比降低的反应活性和选择性。此外，这些载体的不溶性质使得聚合物-试剂配合物的合成和表征变得困难。因此，选择地可溶性载体对于一些应用是优选的。
通常，在第一组条件下可溶和在第二组条件下不溶的任何聚合物材料可用作本发明的选择性可溶的载体，前提条件是该基团不干扰反应产物或中间体中的任何一种的合成或不与反应产物或中间体中的任何一种反应。举例的可溶性聚合物包括线性聚苯乙烯，聚乙二醇，以及用叔酰胺(可以转化成α-卤烯胺)衍生化的它们的各种聚合物和共聚物。然而，通常，聚乙二醇是优选的。聚乙二醇在各种各样的有机溶剂和水中显示可溶性，但在己烷、二乙醚和叔丁基甲基醚中是不溶的。通过使用这些溶剂进行沉淀或使聚合物溶液在乙醇或甲醇中冷却，得到了结晶聚乙二醇，后者可以通过简单的过滤来提纯。让卤烯胺基团连接到聚乙二醇上因此使得有均匀的反应条件，同时实现较容易的提纯。
α-卤烯胺官能团或α-卤烯胺试剂的组分优选利用连接剂连接到载体上。唯一要求是该连接剂能承受其中使用卤烯胺试剂的反应的那些条件。在一个实施方案中，该连接剂是在一组条件下有选择性地可分裂的，使得烯胺从该载体上分裂。在另一个实施方案中，该连接剂不是有选择性地可分裂的。
多年来已经开发了很多种的可分裂的连接剂，以使得可以进行许多的多步骤有机合成。这些连接剂一般被分类为几种主要类型的分裂反应(在这些类型之间有一些重叠)：(a)亲电分裂的连接剂，(b)亲核分裂的连接剂，(c)光致可分裂的连接剂，(d)金属辅助的分裂程序，(e)在还原条件下的分裂，和(f)环加成-和环裂-型释放。参见例如Guillier等人，Linkers andCleavage Strategies in Sold-Phase Organic Synthesis and CombinatorialChemistry，Chem.Rev.2000，100，2091-2157。
更典型地，该连接剂是不可分裂的和只构成了将α-卤烯胺连接到固体载体上的原子链。唯一要求是该序列(sequence)不与最终产物或中间体中的任何一种反应。因此，例如，用于将分子附接到固体载体上的标准化学方法中的任一种可用来固定该α-卤烯胺或更优选叔酰胺前体，后者然后使用五价磷卤化物被转化成α-卤烯胺。更具体地说，固相α-氯烯胺试剂可以从聚苯乙烯担载的叔酰胺和PCl5衍生，其中聚苯乙烯担载的叔酰胺进而在FeCl3存在下从聚苯乙烯和氯取代的叔酰胺衍生(参见实施例2)。另外地，在苯环上有叔酰胺作为取代基的苯乙烯(或其它可聚合的单体)可以聚合形成具有叔酰胺侧链的聚合物，该叔酰胺正如这里其它地方所述可通过使用五价磷卤化物、随后用碱处理而转化成α-卤烯胺结构部分。
不管该连接剂是可分裂的还是不可分裂的，它可以任选包括具有一段和/或所包含的结构部分的一种间隔剂，该段和/或所包含的结构部分使α-卤烯胺试剂具备更“似溶液”性能和更好的溶剂相容性。通常，该间隔剂基团(如果存在)可以是将α-卤烯胺基团与载体分开的任何原子或线性、支化或环状的原子链。原子例如可以选自碳、氧、氮、硫和硅。优选的间隔剂包括聚乙二醇和烷基链。
在本发明的一个实施方案中，R1和R4中的一个包括载体，以及R2、R3与和它们连接的碳原子是碳环或杂环的组成成员：
Figure A0281900800161
其中R1、R2、R3，R4和X如前面所定义以及R5是原子或原子链，R5与R2和R3一起构成了碳环或杂环结构。如果该结构是杂环，则杂原子优选是选自氧和硫；碱性氮优选不是作为环中原子来包括。另外，构成R5的原子或原子链可以被一个或多个烃基、取代的烃基、杂原子或杂环取代基取代。例如，R2、R3、R5与和R2和R3连接的碳原子一起可以构成环烷基环如环戊基或五员或六员杂环。在另一个实施方案中，R3包括能使得该试剂从液体组合物中物理分离的载体，以及R1、R2和R4中的任何两个与和它们连接的原子是杂环的组成成员：
其中R1、R2、R3、R4和X如前面所定义以及R5是原子或原子链，和R6是化学键、原子或原子链，其中R5与R1和R4一起，或者R6与R1和R2，或与R2和R4一起构成了碳环或杂环结构。如果该环是杂环，则杂原子优选是选自氧和硫；再次，碱性氮优选不是作为环中原子来包括。在这些实施方案中的每一个中，R5优选包括选自碳、氧和硫中的两个或三个链原子，和R6优选是化学键或选自碳、氧和硫中的原子，因此在各情况下，构成了五或六员杂环。另外，原子或原子链或构成R5和R6的原子链可以任选被一个或多个烃基、取代的烃基、杂原子或杂环取代基取代。
C.卤烯胺反应
本发明的α-卤烯胺和尤其本发明的固定的α-卤烯胺可以用于将含羟基和含硫醇的化合物转化成相应卤化物的许多合成过程中。为了避免或最大程度地减少所不需要的副反应，含羟基或含硫醇的化合物优选不具有也可与α-卤烯胺反应的其它无保护的结构部分。例如，碱性伯胺和仲胺结构部分会与α-卤烯胺反应，因此优选的是含羟基的或含硫醇的化合物不具有未保护的碱性伯胺和仲胺结构部分，当它与本发明的α-卤烯胺反应时。合适的保护基例如在Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley and Sons，第三版，1999中定义。
在一个实施方案中，本发明的固定的α-卤烯胺用于将各种各样的羧酸和硫代羧酸中的任何一种转化成相应的酰卤。在优选的实施方案中，羧酸和硫代羧酸具有化学式RCaCOOH和RCaC(O)SH，所获得的相应卤化物具有化学式RCaCOX，其中RCa是氢、烃基、取代的烃基或杂环基、X是卤素。对于许多应用，优选的是，X是氯或溴，典型地是氯。另外，RCa常常是烷基，链烯基，炔基，芳基，或杂环，它们任选被不与COX官能团或卤烯胺试剂反应的一个或多个取代基所取代，取代基例如有卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基(优选在芳基或杂芳基环上)，保护的羟基，甲酰基，酰基，酰氧基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亚砜，氨磺酰，酮缩醇，缩醛，酯和醚。例如，在一个实施方案中，X是氯或溴，优选氯，和Rca是杂环。然而，通常优选的是，含有两个羧酸基团的组成如丙二酸得以避免，因为在与α-卤烯胺反应时它们可形成不容易释放的环状结构。
在另一个实施方案中，本发明的固定的α-卤烯胺用于将各种各样的醇中的任何一种转化成相应卤化物，前提条件是该醇不是碳环、芳族的环上的取代基。在优选的实施方案中，该醇对应于化学式(Ra)3COH，其中各Ra独立地是氢、烃基、取代的烃基或杂环。
通过与本发明的固定的α-卤烯胺反应被转化成相应卤化物的一类特别值得注意的醇是糖类。被合适地保护的糖转化成相应卤化物的过程是描述在以下反应流程中：
Figure A0281900800181
其中
X是F，Cl，或Br；
各R″独立地是H，OZ，NHZ，SZ，或至少一种附加的糖单元；
R’＝H，(CH2)mOZ，(CH2)mNHZ，或(CH2)mSZ，或至少一种附加的糖单元；
m＝0-1；
n＝1-2；和
Z是保护基。
因此，例如，本发明的固定的α-卤烯胺可用于将单糖、二糖或多糖的半缩醛醇结构部分转化成卤化物。举例的单糖包括阿洛糖，阿卓糖，阿糖，赤藓糖，果糖，半乳糖，葡萄糖，古洛糖，艾杜糖，来苏糖，甘露糖，阿洛酮糖，核糖，核酮糖，山梨糖，塔格糖，塔罗糖，苏糖，木糖，木酮糖，和赤藓酮糖。其它举例的糖包括脱氧类似物，如脱氧核糖、鼠李糖和岩藻糖。
在另一个实施方案中，本发明的固定的α-卤烯胺用于将各种各样的硅烷醇中的任何一种转化成相应的甲硅烷基卤化物。在优选的实施方案中，该硅烷醇对应于化学式(Rsi)3SiOH，所获得的甲硅烷基卤化物对应于化学式(Rsi)3SiX，其中各Rsi独立地是氢，烃基，取代的烃基，烃氧基，取代的烃氧基，或杂环，以及X是卤素。对于许多应用，优选的是，X是氯或溴，典型地是氯。另外，Rsi常常是烷基，链烯基，炔基或芳基，它们任选被选自卤素、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基(优选在芳基或杂芳基环上)、受保护的羟基、甲酰基、酰基、酰氧基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、硫醇、硫化物、亚砜、氨磺酰、酮缩醇、缩醛、酯和醚中的一个或多个结构部分所取代。
在另一个实施方案中，本发明的固定的α-卤烯胺用于将各种各样的磺酸或亚磺酸中的任何一种转化成相应的磺酰基或亚磺酰基卤化物。在优选的实施方案中，该磺酸或亚磺酸对应于化学式RsS(＝O)nOH，相应的卤化物对应于化学式RsS(＝O)nX，其中Rs是烃基，取代的烃基，或杂环基，X是卤素，n是1或2。对于许多应用，优选的是，X是氯或溴，典型地是氯。另外，Rs常常是烷基，链烯基，炔基或芳基，它们任选被选自卤素、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基(优选在芳基或杂芳基环上)、受保护的羟基、甲酰基、酰基、酰氧基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、硫醇、硫化物、亚砜、氨磺酰、酮缩醇、缩醛、酯和醚中的一个或多个结构部分所取代。
在另一个实施方案中，本发明的固定的α-卤烯胺用于将各种各样的次膦酸、膦酸或磷酸盐(或它们的硫代类似物)中的任何一种转化成相应的磷酰卤。在优选的实施方案中，次膦酸、膦酸或磷酸盐对应于化学式(Rp)uP(O)(OH)3-u，相应的卤化物对应于化学式(Rp)uP(O)X(3-u)，其中各Rp是氢，烃基，取代的烃基，烃氧基，取代的烃氧基，或杂环，X是卤素，和u是0-2。在另一个实施方案中，次膦酸、膦酸或磷酸盐是对应于化学式(Rp)uP(O)(ZH)3-u的硫代类似物，相应的卤化物对应于化学式(Rp)uP(＝O)X(3-u)，其中Rp、X和u如前面定义，以及Z是O或S，其中至少一个Z是S。对于许多应用，优选的是，X是氯或溴，典型地是氯。另外，RP常常是烷基，链烯基，炔基或芳基，它们任选被选自卤素、杂环基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、芳氧基、羟基(优选在芳基或杂芳基环上)、受保护的羟基、甲酰基、酰基、酰氧基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、硫醇、硫化物、亚砜、氨磺酰、酮缩醇、缩醛、酯和醚中的一个或多个结构部分所取代。然而，通常优选的是，避免使用苯基膦酸(C6H5H2PO2)，因为在与α-卤烯胺反应时，它形成了不容易释放的物质。
在另一个实施方案中，本发明的固定的α-卤烯胺用于将非水溶剂脱水。该方法包括让溶剂与固定的α-卤烯胺试剂掺混。溶剂可以是不与α-卤烯胺反应的任何溶剂。
F.定义
这里所使用的术语“烃”和“烃基”描述了仅仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些结构部分包括线性、支化或环状的烷基、链烯基、炔基，和芳基结构部分。这些结构部分也包括烷基，链烯基，炔基，和芳基结构部分，它们被其它脂肪族或环状烃基团如烷芳基、烯芳基和炔芳基取代。除非另有说明，否则这些结构部分优选包括1-20个碳原子。另外，该烃基结构部分可以连接到本发明的叔酰胺或α-卤烯胺的一个以上的可取代的位置上；例如，叔酰胺或α-卤烯胺的R2和R3可包括相同的碳原子链，后者与和R2和R3连接的碳原子一起构成了碳环。
这里所述的“取代的烃基”结构部分是被不是碳的至少一个原子取代的烃基结构部分，包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫、或卤素原子取代的结构部分。这些取代基包括卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基(优选在芳基或杂芳基环上)，受保护的羟基，甲酰基，酰基，酰氧基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亚砜，氨磺酰，酮缩醇，缩醛，酯和醚。
术语“杂原子”意指除碳和氢之外的原子。
除非另有说明，否则这里所述的烷基优选是在主链中含有1-8个碳原子和至多20个碳原子的低级烷基。它们可以是直链或支链或环状的，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基等等。
除非另有说明，否则这里所述的链烯基优选是在主链中含有2-8个碳原子和至多20个碳原子的低级链烯基。它们可以是直链或支链或环状的，包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，己烯基，等等。
除非另有说明，否则这里所述的炔基优选是在主链中含有2-8个碳原子和至多20个碳原子的低级炔基。它们可以是直链或支链的，包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，己炔基，等等。
这里单独使用或作为另一个基团的的一部分所使用的术语“芳基”或“芳(Ar)”表示在环部分中含有6-12个碳原子的任选取代的碳环族芳族基，优选单环或二环基团，如苯基，联苯基，萘基，取代的苯基，取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。
这里单独使用的或作为另一个基团的一部分所使用的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟和碘。
这里单独使用的或作为另一个基团的一部分所使用的术语“杂环基”或“杂环族”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子和优选在各环中具有5或6个原子的任选取代的、全饱和的或不饱和的、单环或双环的、芳族或非芳族的基团。该杂环基团优选具有在环中的1或2个氧原子，1或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，并可以通过碳或杂原子键接到该分子的剩余部分上。举例的杂环包括杂芳族基如呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基或异喹啉基等等。举例的取代基包括一种或多种下列基团：烃基，取代的烃基，卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基(优选在芳基或杂芳基环上)，受保护的羟基，甲酰基，酰基，酰氧基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亚砜，氨磺酰，酮缩醇，缩醛，酯和醚。另外，该杂环结构部分可以连接到本发明的叔酰胺或α-卤烯胺的一个以上的可取代的位置上；例如，叔酰胺或α-卤烯胺的R1和R2可以包括相同的原子链，后者与和R1和R2连接的原子一起构成了杂环。
这里单独使用或作为另一个基团的一部分所使用的术语“杂芳族”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子和优选在各环中具有5或6个原子的任选取代的芳族基团。该杂芳族基团优选具有在环中的1或2个氧原子，1或2个硫原子，和/或1-4个氮原子，并可以通过碳或杂原子键接到该分子的剩余部分上。举例的杂芳族基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，噁唑基，吡咯基，吲哚基，喹啉基或异喹啉基等等。举例的取代基包括一种或多种下列基团：烃基，取代的烃基，卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基(优选在芳基或杂芳基环上)，受保护的羟基，甲酰基，酰基，酰氧基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亚砜，氨磺酰，酮缩醇，缩醛，酯和醚。
这里使用的术语“烃氧基”表示经由氧连接基(-O-)键接的这里所定义的烃基，例如，RO-，其中R是烃基。
“DBU”指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
“DBN”指1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
下列实施例用于说明本发明。
实施例1
N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲胺的改进合成
二甲基异丁酰胺(25.00g，217.39mmol)经30分钟时间被滴加到DMF(336μl，4.34mmol)和POCl3(60.70mL，651.22mmol)的溶液中。所获得的溶液在环境温度下搅拌和由1H-NMR监测。在3小时之后反应在真空下浓缩以除去全部过量的POCl3。三乙胺(33.30mL，238.91mmol)然后被滴加到由所得氯亚胺鎓盐溶于少量CH2Cl2(10ml)中所获得的溶液中。这一混合物在70℃(100乇)下蒸馏获得22.70g的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲胺。1H NMR(CDCl3)：δ2.36(s，6H)，4.11(s，2H)，1.74(br s，6H)。
实施例2 N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯的合成
N-氯甲基-N-甲基异丁酰胺：N-甲基异丁酰胺(200.00g，1980mmol)和低聚甲醛(50.50g，1680mmol)在三甲基氯硅烷(860.40g，7920mmol)中的混合物被缓慢地加热到回流。在大约62℃下，该反应放热和大部分的低聚甲醛溶解。这一混合物回流另外的4小时，然后过滤以除去固体。它被浓缩以除去几乎所有的过量的TMSCl，然后再次过滤，获得219g的N-氯甲基-N-甲基异丁酰胺。1H NMR(CDCl3)：(2种旋转异构体)：δ5.33(s)和5.30(s)[2H组合]，3.11(s)和2.97(s)[3H组合]，2.93(七重峰，J＝6.2Hz)和2.75(七重峰，J＝6.4Hz)[1H组合]，1.14(d，J＝6.2Hz)和1.10(d，J＝6.2Hz)[6H组合]。
N-甲基异丁酰胺基甲基聚苯乙烯：无水FeCl3(202.70g，1250mmol)分多份被添加到1％交联的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(100g，960 mEq(毫克当量))和N-氯甲基-N-甲基异丁酰胺(186.80g，1250mmol)在CH2Cl2(1L)中的机械搅拌混合物中，维持内部反应温度在-5℃至5℃之间。所获得的黄色淤浆在室温下搅拌5天，然后过滤和用CH2Cl2(3x)，1∶1的1N HCl水溶液/1，4-二噁烷(1x)洗涤，然后用一部分的甲醇洗涤直到颜色消失为止。该1∶1的1N HCl/1，4-二噁烷洗涤步骤有非常大的放热并通过首先向树脂中添加1，4-二噁烷来控制，然后用干冰/丙酮浴冷却这一搅拌的淤浆，然后缓慢地添加1N HCl。在室温下真空干燥一夜后获得193.0g的灰白色固体形式的树脂。加载在树脂上的酰胺被计算是4.56mmol/g，以元素分析为基础。Magic Angle 13C NMR(CD2Cl2)：(2种旋转异构体)：δ177.38和176.95(CO)，53.12和50.57(CH2N)，34.70和34.00(NCH3)，30.56和30.45(CHMe2)，20.03和19.53(CH(CH3)2)。FT-IR：1642.92cm-1(宽CO拉伸峰)。对于1.00 C14H19NO+0.10 H2O的分析计算：C，76.74；H，8.83；N，6.39；O，8.03。实测：C，76.65；H，8.74；N，6.30；O，7.81。
N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯：N-甲基异丁酰胺基甲基聚苯乙烯(100.00g，456mEq)用干燥CH3CN(@1.5L)洗涤两次。然后加入新鲜份的CH3CN(1.5L)，该反应用冰-水浴冷却，同时分几份添加PCl5(330.16g，1585mmol)，添加速度维持内部反应温度在10-17℃之间。所获得的混合物在室温下慢慢地被搅拌4小时，然后过滤和用2份的CH3CN洗涤。溶胀的聚合物通过用3份的CHCl3洗涤而压缩了3倍。这一CH3CN/CHCl3洗涤循环重复进行以完全地除去过量的PCl5。
在无水CHCl3(1.5L)中制备N-甲基异丁酰胺基甲基聚苯乙烯的这一氯亚胺氯化物的淤浆。它用干冰/丙酮冷却到-10℃，同时滴加Et3N(317mL，2275mmol)。Et3NHCl的沉淀物没有形成。所获得的混合物在0℃下搅拌2小时，然后过滤和顺序地用等份的CHCl3、1∶2 CH3CN/CHCl3、1∶1CH3CN/CHCl3和然后CHCl3进行洗涤。反应溶剂是无水的和CHCl3用戊烯稳定化。真空干燥获得金黄色的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯。
通过将过量的乙酸(26.9mg)添加到N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(96mg)在CDCl3(800ml)中的淤浆中，并将在室温下搅拌10分钟之后在1H NMR谱中的乙酰基峰积分，来测定树脂载量。从[(CH3COCl积分)/(CH3COOH积分)]×26.9mg/60.05/0.096g计算出2.64mEq/gm的值。
实施例3 1-甲基-4-(BOC氨基)吡咯-2-碳酰氯的合成
Figure A0281900800241
将N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲胺(31μl，0.23mmol)添加到1-甲基-4-(BOC氨基)吡咯-2-羧酸(50mg，0.21mmol)在CDCl3(200ml)中的混合物中。在几分钟后，反应混合物的1H-NMR显示了从酸到酰氯的完全转化。
该酰氯溶液的质子谱在室温下放置一夜之后没有发生变化。1HNMR(CDCl3)：δ7.35(br s，1H)，6.93(d，J＝2Hz，1H)，6.46(br s，1H)，3.82(s，3H)，1.50(s，9H)。
实施例4
1-甲基-4-(BOC氨基)咪唑-2-碳酰氯的合成
Figure A0281900800251
将N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N，N-二甲胺(660μl，4.99mmol)添加到1-甲基-4-(BOC氨基)咪唑-2-羧酸(1.00g，4.17mmol)在CHCl3(8.00ml)中的混合物中。在几分钟后，反应混合物的1H-NMR显示了从酸到酰氯的完全转化。1H NMR(CDCl3)：δ7.48(br s，1H)，3.95(s，3H)，1.50(s，9H)。
实施例5
使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯来进行的酰氯的一般合成
在干燥箱中，将2当量的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯加入到～0.5-1.0mmol羧酸在CD3CN中的搅拌0.20M-0.25M混合物中。所获得的反应混合物由1H-NMR检测到完成。含有酰氯的液相的等分试样然后通过添加到少量体积的甲醇、乙醇或40％MeNH2水溶液中来衍生化。这些反应由1H-NMR和HPLC经1-3h检测到完成而形成了酯或酰胺，然后在真空下浓缩和进行表征。反相HPLC是通过使用以20％MeCN：80％H2O到100％MeCN的线性梯度在1.2mL/min下洗脱的Vydac 4.6×250mm Protein & Peptide C18柱，经15分钟时间在Agilent1100系统上进行的。两溶剂都含有0.1％TFA。实施例A-M的化合物是由这些程序制备的。
实施例5A
X＝O或NH
2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酰氯在1小时内纯净地和完全地从2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酸形成。1H NMR(CD3CN)：δ7.30-7.13(m，3H)，0.00(s，9H)。13C NMR(CD3CN)：δ169.82(CO)，142.34，138.69，133.82，131.78，130.75，128.46，-1.04(SiCH3)。
2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酸甲基酯从2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酰氯与甲醇的反应纯净地和完全地形成，获得了在12.604min处的单个254nmHPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.32-7.13(m，3H)，3.63(s，3H)，0.00(s，9H)。13C NMR(CD3CN)：δ168.70(CO)，140.35，138.45，133.31，130.60，130.22，52.22(OCH3)，-1.44(SiCH3)。GC-MS显示在TIC中单个峰：m/z 227(M+-Me)。
N-甲基-2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酰胺从2-氯-6-三甲基硅烷基苯甲酰氯与40％甲胺水溶液的反应纯净地和完全地形成，获得了在8.417min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.28-7.06(m，3H)，2.58(d，J＝4.83Hz，3H)，0.00(s，9H)。13C NMR(CD3CN)：δ140.38，133.27，129.97，129.66，25.45(NCH3)，-1.11(SiCH3)。计算的C11H17CINOSi(M++1)精确质量＝242.0762。实测242.0749。
实施例5B
Figure A0281900800271
2-羟基苯甲酰氯是在15分钟内纯净地和完全地从2-羟基苯甲酸形成。1H NMR(CD3CN)：δ9.37(s，1H)，8.11(dd，J＝8.2Hz，1.7Hz，1H)，7.67(d of t，J＝7.8Hz，1.7Hz，1H)，7.11-7.04(m，2H)。13C NMR(CD3CN)：δ 172.42(CO)，161.19，138.76，134.20，120.75，118.08。
2-羟基苯甲酸甲基酯是从2-羟基苯甲酰氯与甲醇的反应纯净地和完全地形成的，获得在8.510min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ10.66(br s，1H)，7.82(dd，J＝8.0Hz，1.7Hz，1H)，7.48(d of t，J＝7.8Hz，1.7Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，3.89(s，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ170.70(CO)，161.49，136.04，130.11，119.58，117.45，112.71，52.34(OCH3)。GC-MS显示在TIC中单个峰：m/z 152(M+)。
实施例5C
Figure A0281900800272
X＝O或NH
4-羟基苯甲酰氯是在15分钟内纯净地和完全地从4-羟基苯甲酸形成。1H NMR(CD3CN)：δ8.31(br s，1H)，8.02(d，J＝8.9Hz，2H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)。13C NMR(CD3CN)：δ164.18，134.50，116.13。
4-羟基苯甲酸甲基酯纯净地和完全地从4-羟基苯甲酰氯与甲醇的反应形成，获得在5.237min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(s，3H)。13CNMR(CD3CN)：δ166.65，161.45，131.69，115.33，51.49(OCH3)。
N-甲基4-羟基苯甲酰胺从4-羟基苯甲酰氯与40％甲胺水溶液的反应纯净地和完全地形成，获得在2.512min处的宽254nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)：δ7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(br s，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，2.83(d，J＝4.7Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ128.97，115.07，25.76(NCH3)。计算的C8H10NO2(M++1)精确质量＝152.0706。实测152.0602。
实施例5D
Figure A0281900800281
                                  X＝O或NH
2-硝基苯甲酰氯在20min内纯净地和完全地从2-硝基苯甲酸形成。1HNMR(CD3CN)：δ8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91-7.81(m，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ134.71，133.89，129.10，125.00。
2-硝基苯甲酸甲基酯纯净地和完全地从2-硝基苯甲酰氯与甲醇的反应形成，获得在7.284min处的单个304nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.94-7.92(m，2H)，7.79-7.69(m，3H)，3.87(s，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ165.89，133.56，132.62，130.04，127.18，124.21，53.05(OCH3)。
N-甲基-2-硝基苯甲酰胺纯净地和完全地从2-硝基苯甲酰氯与40％甲胺水溶液的反应形成，获得在3.153min处的宽304nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)：δ7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-78.53(m，3H)，6.94(brs，1H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ166.63，133.70，130.83，128.95，124.42，25.97(NCH3)。计算的C8H9N2O3(M++1)精确质量＝181.0608。实测181.0621。
实施例5E
                                        X＝O或NH
(5-氯羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯经过一夜纯净地和完全地从4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸形成。1HNMR(CD3CN)：δ7.35(br s，1H)，7.03(d，J＝1.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.47(s，9H)。13C NMR(CD3CN)：δ156.20，125.54，114.59，36.96，27.69。
4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲基酯纯净地和完全地从(5-氯羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯与甲醇的反应形成，获得在8.547min处的单个304nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.27(brs，1H)，7.03(br s，1H)，6.63(s，1H)，3.82(s，3H)，3.74(s，3H)，1.46(s，9H)。13C NMR(CD3CN)：δ161.35，153.37，123.07，119.54，107.68，50.70(OCH3)，36.13，27.73。计算的C12H19N2O4(M++1)精确质量＝255.1339。实测255.1333。
(1-甲基-5-甲基氨基甲酰基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯纯净地和完全地从(5-氯羰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯与40％甲胺水溶液的反应形成，获得在5.870min处的单个304nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)：δ7.27，(br s，1H)，6.82(br s，1H)，6.58(br s，1H)，6.45(s，1H)，3.81(s，3H)，2.76(d，J＝4.7 Hz，3H)，1.46(s，9H)。13CNMR(CD3CN)：δ162.25，153.43，122.49，122.34，102.76，35.78，35.75，27.76，25.09(NCH3)。计算的C12H20N3O3(M++1)精确质量＝254.1499。实测254.1504。
实施例5F
Figure A0281900800301
                                         X＝O或NH
(2-氯羰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯纯净地和完全地在1小时内从4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸形成。1HNMR(CD3CN)：δ8.02(br s，1H)，7.50(br s，1H)，3.89(s，3H)，1.48(s，9H)。
4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲基酯纯净地和完全地从(2-氯羰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯与甲醇的反应形成，获得在6.088min处的单个304nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ9.11(brs，1H)，7.35(br s，1H)，3.98(s，3H)，3.92(s，3H)，1.49(s，9H)。计算的C11H18N3O4(M++1)精确质量＝256.1292。实测256.1291。
(1-甲基-2-甲基氨基甲酰基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯纯净地和完全地从(2-氯羰基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯与40％甲胺水溶液的反应形成，获得在5.642min处的单个304nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)：δ7.36，(br s，1H)，7.04(br s，1H)，3.94(s，3H)，2.81(s，3H)，1.47(s，9H).计算的C11H19N4O3(M++1)精确质量＝255.1452。实测255.1429。
实施例5G
                                          X＝O或NH
1H-吡咯-2-碳酰氯在15min内纯净地和完全地从1H-吡咯-2-羧酸形成。1H NMR(CD3CN)：δ7.26(br m，1H)，7.21(br m，1H)，6.37(br m，1H)。13C NMR(CD3CN)：δ129.13，122.80，112.04。
1H-吡咯-2-羧酸甲基酯纯净地和完全地从1H-吡咯-2-碳酰氯与甲醇的反应形成，获得在4.763min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ9.98(br m，1H)，6.99(s，1H)，6.83(s，1H)，6.23(m，1H)，3.79(s，3H)。13CNMR(CD3CN)：δ123.48，115.00，109.96，50.96(OCH3)。GC-MS显示在TIC中的单峰：m/z 125(M+)。
N-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺纯净地和完全地从1H-吡咯-2-碳酰氯与40％甲胺水溶液的反应形成，获得在2.789min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ9.89，(br s，1H)，6.88(m，1H)，6.67(br s，1H)，6.59(m，1H)，6.17(m，1H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ121.17，109.24，108.97，25.11(NCH3)。计算的C6H9N2O(M++1)精确质量＝125.0709。实测125.0717。
实施例5H
Figure A0281900800321
                                               X＝O或NH
呋喃-2-碳酰氯纯净地和完全地在25min内从呋喃-2-羧酸形成。1HNMR(CD3CN)：δ7.93(dd，J＝1.0Hz，1.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝0.7Hz，3.7Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.7Hz，3.7Hz，1H)。13C NMR(CD3CN)：δ151.39，145.92，125.82，113.83。
呋喃-2-羧酸甲基酯纯净地和完全地从呋喃-2-碳酰氯与甲醇的反应形成，获得在4.987min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.70(dd，J＝0.8Hz，1.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝0.8Hz，3.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝1.8Hz，3.4Hz，1H)，3.83(s，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ159.04，147.14，144.78，118.01，112.13，51.60(OCH3)。GC-MS显示在TIC中的单峰：m/z126(M+)。
N-甲基呋喃-2-羧酰胺纯净地和完全地从呋喃-2-碳酰氯与40％甲胺水溶液的反应形成，获得在2.662min处的单个254nm HPLC峰。1HNMR(CD3CN)：δ7.56，(dd，J＝0.8Hz，1.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝0.8Hz，3.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8Hz，3.5Hz，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)。13CNMR(CD3CN)：δ144.59，113.00，111.90，25.05(NCH3)。计算的C6H8NO2(M++1)精确质量＝126.0550。实测126.0553。
实施例5I
Figure A0281900800331
(1-氯羰基-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯纯净地和完全地在20min内从2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸形成。1H NMR(CD3CN)：δ7.85(d，J＝7.5Hz，2H)，7.68(d，J＝7.1Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，2H)，7.35(t，J＝7.4Hz，2H)，6.44(brs，1H)，4.48-4.23(m，4H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)。13CNMR(CD3CN)：δ176.13，156.08，144.16，141.38，127.95，127.33，125.35，120.21，66.84，59.27，47.15，15.75。
2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸甲酯纯净地和完全地从(1-氯羰基-乙基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯与甲醇的反应形成，获得在10.353min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.84(d，J＝7.6Hz，2H)，7.68(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43(t，J＝7.3Hz，2H)，7.35(t，J＝7.4Hz，2H)，6.07(br s，1H)，4.39-4.15(m，4H)，3.67(s，3H)，1.35(d，J＝7.3Hz，3H)。13CNMR(CD3CN)：δ173.65，156.07，144.34，141.35，127.91，127.32，125.38，120.19，66.46，51.98(OCH3)，49.86，47.21，17.05。计算的C19H20NO4(M++1)精确质量＝326.1387。实测326.1398。
实施例5J
                                            X＝O或NH
三氯乙酰氯纯净地和完全地在20min内从三氯乙酸形成。13C NMR(CD3CN)：δ164.09，93.87。GC-MS显示在TIC中的单个峰，其中谱图与可信材料的相同：m/z 145(M+-Cl)。
三氯乙酸甲酯纯净地和完全地从三氯乙酰氯与甲醇的反应形成。13CNMR(CD3CN)：δ162.55，89.75，56.14(OCH3)。GC-MS显示在TIC中的单个峰：m/z 141(M+-Cl)。
N-甲基三氯乙酰胺纯净地和完全地从三氯乙酰氯与40％甲胺水溶液的反应形成。13C NMR(CD3CN)：δ1 62.50，92.74，27.41(NCH3)。GC-MS显示在TIC中的单个峰：m/z 175(M+)。对于氯同位素的计算的C3H8Cl3N2O(M+NH4 +)精确质量＝192.9697，194.9667，196.9638。实测192.9732，194.9711，196.9643。
实施例5K
Figure A0281900800341
                                           R＝OEt或NHMe
三甲基乙酰氯纯净地和完全地在2小时内从三甲基乙酸形成。1HNMR(CD3CN)：δ1.33(s，9H)。13C NMR(CD3CN)：δ180.62，49.50，26.38。
三甲基乙酸乙基酯纯净地和完全地从三甲基乙酰氯与乙醇的反应形成。1H NMR(CD3CN)：δ4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(s，9H)。GC-MS显示在TIC中的单个峰：m/z 130(M+)。
N-甲基三甲基乙酰胺纯净地和完全地从三甲基乙酰氯与40％甲胺水溶液的反应形成。1H NMR(CD3CN)：δ6.29(br s，1H)，2.65(d，J＝4.7Hz，3H)，1.12(s，9H)。13C NMR(CD3CN)：δ27.00，25.65(NCH3)。
实施例5L
Figure A0281900800351
丁-2-烯酰氯纯净地和完全地在20分钟内从丁-2-烯酸形成，并与可信的化合物相同。1H NMR(CD3CN)：δ7.32(d of q，J＝6.9Hz，15.1Hz，1H)，6.19(d of q，J＝1.6Hz，15.1Hz，1H)，1.98(dd，J＝1.6Hz，6.9Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ154.78，127.12，17.77。
实施例5M
Figure A0281900800352
丙酰氯纯净地和完全地在15分钟内从丙酸形成。1H NMR(CD3CN)：δ3.00(q，J＝7.3Hz，2H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ175.10，40.87，8.97。
实施例6
使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯来从醇合成氯化物的一般方法
在干燥箱中，2当量(按照OH基团)的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯被添加到～0.5-1.0mmol的醇在CD3CN(3mL)中的搅拌混合物中。所获得的反应混合物由1H-NMR、13C-NMR和MS检测和表征。实施例N-R的下面化合物是由这些程序制备的。
实施例6N
正丁基氯纯净地和完全地在15分钟内从正丁醇形成。1HNMR(CD3CN)：δ3.60(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75(五重峰，J＝7.0Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝7.4Hz，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ45.11，34.56，19.89，12.74。
实施例6O
Figure A0281900800362
环戊基氯与环戊烯的8.8∶1混合物在15分钟内从环戊醇形成。环戊基氯的数据：1H NMR(CD3CN)：δ4.41(m，1H)，2.06-1.93(m，2H)，1.88-1.74(m，4H)，1.68-1.55(m，2H)。13C NMR(CD3CN)：δ62.63，36.90，22.81。
实施例6P
1-氯-2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖的单个异构物纯净地和完全地在3小时内从2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖形成。1H NMR(CD3CN)：δ7.36-7.16(m，20H)，6.32(d，J＝3.6Hz，1H)，4.87-4.43(m，8H)，4.01-3.95(m，1H)，3.89-3.83(m，1H)，3.73-3.66(m，2H)，3.64-3.55(m，2H)。13C NMR(CD3CN)：δ139.03，138.64，138.49，138.18，128.60，128.56，128.48，128.46，128.27，128.15，128.12，128.09，128.07，127.85，127.84，127.74，94.31，81.10，80.00，76.75，75.28，74.94，73.87，73.04，72.39，68.45。
实施例6Q
3-氯-1-丁烯与1-氯-2-丁烯的1.9∶1混合物在15分钟内从3-羟基-1-丁烯形成。3-氯-1-丁烯的数据：1H NMR(CD3CN)：δ6.06-5.93(m，1H)，5.29(d，J＝16.9Hz，1H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，4.63-4.53(m，1H)，1.57(d，J＝6.6Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ140.24，115.25，58.35，24.35。1-氯-2-丁烯的数据：1H NMR(CD3CN)：δ5.91-5.60(m，2H)，4.08(d，J＝7.0Hz，2H)，1.72(d，J＝6.2Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ131.07，127.47，45.54，16.94。
实施例6R
Figure A0281900800372
3-氯-1-丁炔纯净地和完全地在20分钟内从3-羟基-1-丁炔形成。1HNMR(CD3CN)：δ4.73(dd，J＝2.3Hz，6.8Hz，1H)，2.88(d，J＝2.4Hz，1H)，1.68(d，J＝6.8Hz，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ83.20，74.24，43.73，25.98。
实施例7
使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯来进行甲硅烷基氯化物、氧膦基氯化物和磺酰氯的一般合成方法
Figure A0281900800381
在干燥箱中，将2当量(按照OH基团)的N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯加入到～0.5mmol的含有SiOH、PO2H、PO3H2或SO3H的化合物在CD3CN(3ml)中的搅拌混合物中。所获得的反应混合物由1H-NMR检测到完成。含有相应SiCl、POCl、POCl2或SO2Cl化合物的液相的等分试样然后通过添加到少量体积的甲醇或40％MeNH2水溶液中来衍生化。这些反应由1H-NMR和HPLC经1-3h检测到完成而形成了酯或酰胺，然后在真空下浓缩和进行表征。反相HPLC是通过使用以20％MeCN：80％H2O到100％MeCN的线性梯度在1.2 mL/min下洗脱的Vydac 4.6×250mm Protein & Peptide C18柱，经15分钟时间在Agilent1100系统上进行的。两溶剂都含有0.1％TFA。实施例S-W的化合物通过这些程序来制备。
实施例7S
Figure A0281900800382
叔丁基二甲基甲硅烷基氯纯净地和完全地在20min内从叔丁基二甲基硅烷醇形成。1H NMR(CD3CN)：δ0.95(s，9H)，0.35(s，6H)。13C NMR(CD3CN)：δ24.78，18.86，-2.19。
甲基醚纯净地形成。1H NMR(CD3CN)：δ3.38(s，3H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。13C NMR(CD3CN)：δ50.48(OCH3)，25.37，18.08，-6.57。
实施例7T
三苯基硅烷醇纯净地在20分钟内转化成三苯基甲硅烷基氯。13C NMR(CD3CN)：δ135.10，132.67，131.26，128.55。
甲基醚纯净地形成。1H NMR(CD3CN)：δ7.55-7.50(m，6H)，7.41-7.29(m，9H)，3.31(s，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ135.15，133.97，130.01，127.77，48.66(OCH3)。GC-MS显示在TIC中的单个峰：m/z 290(M+)。
实施例7U
磷酸二苯酯经过3小时纯净地和完全地转化成氯磷酸二苯基酯。31PNMR(CD3CN)：δ-24.06。
磷酸甲基酯二苯基酯纯净地和完全地从氯磷酸二苯基酯与甲醇的反应形成，获得在5.036min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.43-7.33(m，4H)，7.28-7.18(m，6H)，3.94(d，J＝11.5Hz，3H)。31P NMR(CD3CN)：δ-9.53。计算的C13H14O4P(M++1)精确质量＝265.0624。实测265.0619。
实施例7V
Figure A0281900800401
苯基磷酰二氯经8小时纯净地和完全地从苯基膦酸形成。31P NMR(CD3CN)：δ36.56。31C NMR(CD3CN)：δ135.25(d，J＝3.8Hz)，134.36(d，J＝153.4Hz)，130.36(d，J＝13.9Hz)，129.68(d，J＝18.3Hz)。
苯基膦酸二甲酯纯净地和和完全地从苯基磷酰二氯与甲醇的反应形成，获得在4.932min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.81-7.49(m，5H)，3.70(d，J＝11.1Hz，6H)。31P NMR(CD3CN)：δ21.73。计算的C8H12O3P(M++1)精确质量＝187.0519。实测187.0492。
苯基膦酸双(N-甲基酰胺)纯净地和完全地从苯基磷酰二氯与气态甲胺的反应形成。1H NMR(CD3CN)：δ7.73-7.65(m，2H)，7.46-7.35(m，3H)，2.40(d，J＝11.9Hz，6H)。31P NMR(CD3CN)：δ23.60.13C NMR(CD3CN)：δ131.54(d，J＝9.3Hz)，130.96(br)，128.26(d，J＝12.9Hz)，25.80。计算的C8H14N2O2P(M++1)精确质量＝185.0838。实测185.0838。
实施例7W
Figure A0281900800402
对甲苯磺酰氯经过1小时纯净地完全地从对甲苯磺酸一水合物形成。
1H NMR(CD3CN)：δ7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，2.49(s，3H)。13C NMR(CD3CN)：δ148.12，130.78，127.13，21.07。
对甲苯磺酰胺纯净地从对甲苯磺酰氯与40％甲胺水溶液的反应形成，获得在6.089min处的单个254nm HPLC峰。1H NMR(CD3CN)：δ7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.41(s，3H)。计算的C8H12NO2S(M++1)精确质量＝186.0583。实测186.0610。
实施例8
使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯进行N-叔丁基苯甲酰胺的合成
Figure A0281900800411
苯甲酸(1.00g，8.2mmol)和N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(1.55mequiv/g，8.00g，12.4mequiv)在无水乙睛(25mL)中的混合物在环境温度下搅拌，没有显著的放热。苯甲酰氯纯净地经10分钟形成。1H-NMR(CD3CN)：δ8.17-8.12(m，2H)，7.83-7.76(m，1H)，7.64-7.57(m，2H)。GC-MS m/z 140(M+)。
反应混合物然后在氮气氛中过滤，树脂用25ml的干燥乙腈洗涤。含有苯甲酰氯的混合的乙腈滤液被添加到叔丁胺(2.58ml，24.6mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。在10分钟之后，该反应用CH2Cl2稀释和用稀的HCl水溶液洗涤，随后用稀的NaOH水溶液洗涤。CH2Cl2溶液被干燥(MgSO4)和浓缩，获得82％产率(1.19g)的白色固体形式的叔丁基苯甲酰胺。1H NMR(CD3CN)：δ7.74-7.68(m，2H)，7.50-7.36(m，3H)，5.93(br s，1H)，1.47(s，9H)。GC-MS m/z 177(M+)。
实施例9
使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯进行4-[(4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲酯的合成
4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(1.30g，5.40mmol)和N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(1.55mequiv/g，6.96g，10.77mequiv)在无水乙睛(20ml)中的混合物在环境温度下进行搅拌。经过15分钟之后，全部的BOCNH-Im-COOH溶解并转化成相应的酰氯。
反应混合物然后在氮气氛中过滤，树脂用20ml的干燥乙腈洗涤。含有酰氯的乙腈滤液被合并滴加到由4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲酯(643mg，4.15mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液和Na2CO3(572mg，5.40mmol)在H2O(20ml)中的溶液组成的剧烈搅拌的2-相混合物中。所获得的反应混合物搅拌5分钟，然后用CH2Cl2和H2O稀释。该CH2Cl2溶液被分离、干燥(MgSO4)和浓缩，获得定量产量(1.64g)的完全纯灰白色固体形式的4-[(4-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸甲基酯。这一物质的反转相HPLC是通过使用以20％MeCN：80％H2O至40％MeCN：60％H2O的线性梯度在1.2mL/min下洗脱的Vydac 4.6×250mm Protein & Peptide C18柱，经过15分钟的时间在Agilent 1100系统上进行的。两溶剂都含有0.1％TFA。单个304nm HPLC峰在12.223分钟时洗脱。1H NMR(CD3CN)：δ7.56(s，1H)，7.14(br s，1H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，1.51(s，9H)。
实施例10
使用N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯进行1-甲基-4-{[1-甲基-4-({1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-羰基}-氨基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的合成
Figure A0281900800431
三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(150μL，0.81mmol)以单份添加到1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-羧酸(200mg，0.80mmol)在无水乙睛(8.00ml)中的混合物中。在较短时间内形成的溶液转化成固体N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯(1.55mequiv/g，1.04g，1.61mequiv)。
在环境温度下搅拌10分钟后，添加等量的无水CHCl3(用戊烯稳定化)，混合物在惰性气氛中过滤。树脂用附加的10ml无水CHCl3(用戊烯稳定化)洗涤，然后，含有1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-碳酰氯的合并滤液被滴加到由4-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(171mg，0.62mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液和Na2CO3(170mg，1.60mmol)在H2O(5ml)中的溶液组成的剧烈搅拌的2-相混合物中。所获得的反应混合物搅拌5分钟，然后用CHCl3和H2O稀释。该CHCl3溶液被分离、干燥(MgSO4)和浓缩，获得59％产率(240mg)的完全纯灰白色固体形式的1-甲基-4-{[1-甲基-4-({1-甲基-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-咪唑-2-羰基}-氨基)-1H-咪唑-2-羰基]-氨基}-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。这一物质的反相HPLC是通过使用以20％MeCN：80％H2O至40％MeCN：60％H2O的线性梯度在1.2mL/min下洗脱的Vydac 4.6×250mm Protein & Peptide C18柱，经过15分钟的时间在Agilent 1100系统上进行的。两溶剂都含有0.1％TFA。单个304nm HPLC峰在10.847分钟时洗脱。1H NMR(CD3CN加上TFA)：δ10.90(s，1H)，10.71(s，1H)，9.49(s，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(m，2H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝1.9Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.12(s，3H)，4.11(s，3H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)。

Claims (64)

1.一种制备α-卤烯胺的方法，该方法包括将叔酰胺与五价磷卤化物在溶剂中混合以形成α-卤亚胺鎓盐，然后用碱将该α-卤亚胺鎓盐转化成α-卤烯胺，该五价磷卤化物具有键接到五价磷原子上的至少两个卤素原子。
2.权利要求1的方法，其中该碱是叔胺。
3.权利要求1的方法，其中该碱是三乙胺。
4.权利要求1的方法，其中α-卤烯胺是α-氯烯胺、α-溴烯胺、α-氟烯胺或α-碘烯胺。
5.权利要求1的方法，其中五价磷卤化物是五氯化磷或五溴化磷。
6.权利要求1的方法，其中五价磷卤化物是五氯化磷。
7.权利要求1的方法，其中α-卤烯胺是α-氯烯胺、α-溴烯胺或α-碘烯胺，和该方法包括将叔酰胺与五氯化磷或五溴化磷混合。
8.权利要求1的方法，其中该方法包括将叔酰胺与五氯化磷混合以形成α-氯烯胺，然后用溴、氟或碘根来置换α-氯烯胺的氯根。
9.权利要求1的方法，其中溶剂包括乙腈。
10.权利要求1-9中任何一项的方法，其中叔酰胺是以共价键连接到载体上，所述载体能使得α-卤烯胺从液体组合物中物理分离。
11.权利要求10的方法，其中叔酰胺是以共价键连接到无机载体上，所述载体能使得α-卤烯胺从液体组合物中物理分离，该无机载体是选自硅酸盐、石英和铝。
12.权利要求10的方法，其中叔酰胺是以共价键连接到聚合物载体上，所述载体能使得α-卤烯胺从液体组合物中物理分离。
13.权利要求1-9中任何一项的方法，其中叔酰胺是具有下式的叔酰胺试剂：
Figure A028190080002C1
其中R1和R4独立地是烃基，取代的烃基，烃氧基，或取代的烃氧基；和
R2和R3独立地是氢，烃基，取代的烃基，烃硫基，取代的烃硫基，烃基羰基，取代的烃基羰基，烃氧基羰基，取代的烃氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亚磺酰基，磺酰基，卤素，氰基，或硝基，
前提条件是，R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得叔酰胺从液体混合物中物理分离的载体。
14.权利要求13的方法，其中R1、R2、R3和R4中的三个是烷基。
15.权利要求13的方法，其中R1、R2、R3和R4中的两个相结合而构成了碳环或杂环。
16.权利要求13的方法，其中R1、R2、R3和R4中的三个是烷基和另一个是以共价键连接到聚合物载体上。
17.权利要求13的方法，其中该叔酰胺试剂是聚(N，N-二取代的丙烯酰胺)。
18.权利要求13的方法，其中该叔酰胺试剂是具有N，N-二取代的酰胺结构部分的聚合物。
19.权利要求13的方法，其中该叔酰胺试剂是具有N，N-二烷基取代的酰胺结构部分的聚合物。
20.权利要求13的方法，其中叔酰胺试剂的酰胺结构部分经由R1、R2、R3或R4中的一个以共价键连接于聚苯乙烯聚合物或共聚物的苯基环上。
21.一种将非水溶剂脱水的方法，该方法包括让该溶剂与固定的α-卤烯胺试剂混合。
22.权利要求21的方法，其中α-卤烯胺是α-氯烯胺。
23.权利要求21的方法，其中α-卤烯胺是以共价键连接到聚合物载体上。
24.权利要求21的方法，其中α-卤烯胺以共价键连接到聚合物载体上，该α-卤烯胺是从聚合物载体的N，N-二取代的酰胺结构部分衍生的。
25.一种将含羟基的化合物或含硫醇的化合物转化成相应卤化物的方法，该方法包括让含羟基的化合物或含硫醇的化合物与固定的α-卤烯胺接触。
26.权利要求25的方法，其中所述化合物是含羟基的化合物。
27.权利要求25的方法，其中所述化合物是含羟基的化合物，后者选自醇、羧酸、硅烷醇、磺酸、亚磺酸、次膦酸、磷酸和磷酸盐。
28.权利要求25的方法，其中所述化合物是含硫醇的化合物。
29.权利要求25的方法，其中所述化合物是含硫醇的化合物，后者选自硫代羧酸、硫代膦酸和硫代磷酸。
30.权利要求25-29中任何一项的方法，其中固定的α-卤烯胺是固定的α-氯烯胺。
31.权利要求30的方法，其中α-氯烯胺以共价键连接到无机载体上。
32.权利要求30的方法，其中α-氯烯胺以共价键连接到聚合物载体上。
33.权利要求25-29中任何一项的方法，其中固定的α-卤烯胺是固定的α-溴烯胺。
34.权利要求33的方法，其中α-溴烯胺以共价键连接到聚合物载体上。
35.权利要求33的方法，其中α-溴烯胺以共价键连接到无机载体上。
36.权利要求25-29中任何一项的方法，其中固定的α-卤烯胺是固定的α-氟烯胺。
37.权利要求36的方法，其中α-氟烯胺以共价键连接到无机载体上。
38.权利要求36的方法，其中α-氟烯胺以共价键连接到聚合物载体上。
39.权利要求25-29中任何一项的方法，其中固定的α-卤烯胺是固定的α-碘烯胺。
40.权利要求39的方法，其中α-碘烯胺以共价键连接到聚合物载体上。
41.权利要求39的方法，其中α-碘烯胺以共价键连接到无机载体上。
42.具有下式的固定的α-卤烯胺试剂：
其中
R1和R4独立地是烃基，取代的烃基，烃氧基，或取代的烃氧基；
R2和R3独立地是氢，烃基，取代的烃基，烃硫基，取代的烃硫基，烃基羰基，取代的烃基羰基，烃氧基羰基，取代的烃氧基羰基，氧膦基，硫代氧膦基，亚磺酰基，磺酰基，卤素，氰基，或硝基，和
X是卤素，
前提条件是，R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得该试剂从液体混合物中物理分离的载体。
43.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的一个包括选自无机载体和聚合物载体中的载体。
44.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的一个包括选自硅酸盐、石英和铝中的无机载体。
45.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个包括聚合物载体。
46.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的两个与和它们所连接的原子一起构成碳环或杂环。
47.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的一个包括聚合物载体，该载体在第一组条件下可溶于液体混合物中和在第二组条件下不溶于该液体混合物。
48.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个包括聚乙二醇载体，该载体在第一组条件下可溶于液体混合物中和在第二组条件下不溶于该液体混合物。
49.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得该试剂从液体混合物中物理分离的载体，和R1、R2、R3和R4中的其它基团是烃基。
50.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得该试剂从液体混合物中物理分离的载体，和R1、R2、R3和R4中的其它基团是取代的烃基。
51.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得该试剂从液体混合物中物理分离的载体，R1、R2、R3和R4中的其它基团是取代的烃基，而该烃基取代基是选自卤素，杂环，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，芳氧基，羟基，受保护的羟基，甲酰基，酰基，酰氧基，氨基，酰胺基，硝基，氰基，硫醇，硫化物，亚砜，氨磺酰，酮缩醇，缩醛，酯和醚。
52.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个包括能使得该试剂从液体混合物中物理分离的载体，和R1、R2、R3和R4中的其它基团是烷基。
53.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R1和R4中的至少一个包括能使得该试剂从液体混合物中物理分离的载体，以及R2、R3与和它们连接的碳原子是碳环或杂环的组成成员。
54.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R3包括能使得该试剂从液体混合物中物理分离的载体，以及R1、R2和R4中的任何两个与和它们连接的原子是杂环的组成成员。
55.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中R2包括能使得该试剂从液体混合物中物理分离的载体，以及R1和R4与和它们连接的原子是杂环的组成成员。
56.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中固定的卤烯胺是N-(1-氯-2-甲基丙-1-烯基)-N-甲基氨基甲基聚苯乙烯。
57.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中该载体是1％交联的聚苯乙烯/二乙烯基苯共聚物。
58.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中该载体构成了培养基板的孔的表面。
59.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中该载体构成了多孔培养基板的孔的表面。
60.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中该载体构成了包括至少96个孔的微滴定板的孔的表面。
61.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中该α-卤烯胺被固定在聚合物表面上，和该α-卤烯胺包括以共价键连接到该聚合物上的叔酰胺结构部分的反应产物。
62.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中该α-卤烯胺被固定在聚合物的表面上，和该α-卤烯胺包括以共价键连接到该聚合物表面上的N，N-二烷基取代的叔酰胺结构部分的反应产物。
63.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中该α-卤烯胺被固定在苯乙烯的聚合物或共聚物的表面上，和该α-卤烯胺包括以共价键连接到该聚合物表面上的叔酰胺结构部分的反应产物。
64.权利要求42的固定的α-卤烯胺，其中α-卤烯胺被固定在聚(N，N-二取代的丙烯酰胺)聚合物或共聚物的表面上。
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