MXPA04001957A - Reactivos de (alfa)-haloenamina. - Google Patents

Reactivos de (alfa)-haloenamina.

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Abstract

La presente invencion describe reactivos de haloenamina inmovilizados, amidas terciarias inmovilizadas, metodos para su preparacion, y metodos para su uso.

Description

de a-cloroimirtio intermediarias con trietifamina. De conformidad con Ghosez et al., el riesgo asociado con el uso de grandes cantidades de fosgeno así como la prohibición del fosgeno en muchos laboratorios los llevaron a reexaminar la preparación de a-cloroenaminas ß-disustituidas; más recientemente, Ghosez et al. (Tetrahedron 54 (1998) 9207-9222) reportaron una ruta sintética la cual se dice que es conceptualmente la misma que la previamente mencionada: ésta implica la reacción de una amida terciaria con un agente para cloración seguido por la eliminación del ácido clorhídrico a partir de la sal de a-cloroiminio resultante. Los agentes para halogenación ensayados por Ghosez et al. fueron cloruro de tionilo, difosgeno, trifosgeno, oxicloruro fosfórico, y oxibromuro fosfórico. De estos, solamente el oxicloruro fosfórico se dice que es adecuado para la preparación de grandes cantidades de a-cloroenaminas. Se dice que el cloruro de tionilo no es adecuado. Se dice que el difosgeno y trifosgeno son adecuados aunque en ambos casos se produce un subproducto menor. Como un resultado, Ghosez et al. establecieron que el oxicloruro fosfórico podría probablemente remplazar al fosgeno como el agente para halogenación. Ghosez et al. también reportaron que ellos tuvieron éxito en la preparación de las a-bromoenaminas correspondientes las cuales, hasta entonces, ellos comentaron que estaban solamente disponibles mediante intercambio de haluro. A pesar de los avances reportados por Ghosez et al., la conversión de una amida terciaria hacia una sal de a-cloroiminio puede ser difícil, particularmente cuando los sustituyentes de nitrógeno son voluminosos.
Los avances recientes en la biología molecular, química y automatización han resultado en ei desarrollo de protocolos de selección de alta resolución, rápidos (HTS) para sintetizar y seleccionar grandes números de compuestos para una actividad deseada u otras propiedades deseables en paralelo. Estos avances han sido facilitados mediante los desarrollos fundamentales en química, incluyendo el desarrollo de métodos analíticos altamente sensibles, síntesis química en estado sólido, y sistemas de ensayo biológico sensibles y específicos. Como un resultado, actualmente es común el llevar a cabo dichas reacciones, en paralelo, en una placa para microtitulación de múltiples pozos o en otro sustrato que tiene una pluralidad de pozos para contener una mezcla de reacción, por ejemplo, 96, 384 o incluso un número mayor de pozos. No obstante, hasta la fecha, los reactivos de a-haloenamina no han sido provistos en una forma la cual podría permitir el uso y purificación rápida, automatizada a partir de dichas mezclas de reacción.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por lo tanto, un aspecto de la presente invención, es un procedimiento mejorado para la preparación de a-haloenaminas. Las -haloenaminas resultantes pueden ser utilizadas en una amplia variedad de esquemas sintéticos, tal como la conversión de compuestos que contienen hidroxi y de compuestos que contienen tiol hacia los haluros correspondientes.
Si están inmovilizadas sobre un soporte, las a-haloenaminas resultantes son particularmente útiles en sistemas automatizados de alta resolución y en otros sistemas en donde se desea la facilidad de separación. Brevemente, por lo tanto, la presente invención se dirige a un reactivo haloenamina inmovilizado que tiene la fórmula: en donde R, y f¾ son independientemente hidrocarbilo, idrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, o hidrocarbiloxi sustituido; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidracarbiltio, hidrocaribiltio sustituido, hidrocarbilcarbonilo, hidrocarbilcarbonilo sustituido, hidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo sustituido, fosfinilo, tiofosfinilo, sulfinilo, sulfonilo, halo, ciano, o nitro, y X es halo, con la condición de que al menos uno de Ri, l¾, f¾ y 4 comprende un soporte el cual permite la separación física del reactivo a partir de una mezcla liquida. La presente invención se dirige adjicionalmente a un procedimiento para la preparación de una a-haloenamina. El procedimiento comprende la combinación de una amida terciaria con un haluro fosfórico pentavalente en un solvente para formar una sal de a-haloiminio y convertir la sal de a-haloiminio hacia la a-haloenamina con una base, el haluro fosfórico pentavalente teniendo al menos dos átomos de halógeno unidos al átomo fosfórico pentavalente. presente invención se dirige adicionalmente procedimiento para deshidratar un solvente no acuoso. El procedimiento comprende la combinación del solvente con un reactivo -haloenamina inmovilizado. presente invención se dirige adicionalmente procedimiento para convertir un compuesto que contienen hidroxi o un compuesto que contienen tiol hacía el haluro correspondiente. El procedimiento comprende poner en contacto el compuesto que contiene hidroxi o el compuesto que contiene tiol con una a-haloenamina inmovilizada. El compuesto que contiene hidroxi se puede seleccionar, por ejemplo, a partir del grupo que consiste de alcoholes, ácidos carboxllicos, silanoles, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, ácidos fosfínicos, ácidos fosfóricos, y fosfatos. La presente invención se dirige adicionalmente a un reactivo de amida terciaria inmovilizada que tiene la fórmula: en donde i y R4 son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, o hidrocarbiloxi sustituido; y R2 y 3 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiltio, hidrocarbiltio sustituido, hidrocarbilcarbonilo, hidrocarbilcarbonilo sustituido, hidrócarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo sustituido, fosfinilo, tiofosfiniio, sulfiriilo, sulfonilo, halo, ciano, o nitro, con la condición de que al menos uno de Ri, 2. R3 y R comprende un soporte el cual permite la separación física del reactivo a partir de una mezcla liquida.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS A. Preparación de a-haloenaminas De conformidad con un aspecto de la presente invención, las -haloenaminas se pueden preparar a partir de amidas terciarias y haluros fosfóricos pentavalentes. La amida terciaria reacciona con el haluro fosfórico pentavalente para producir una sal de haloiminio la cual se convierte entonces a la a-haloenamina con una base. En general, la amida terciaria puede ser cualquier amida terciaria que tiene un átomo de hidrógeno unido al carbono el cual está en la posición alfa con relación al grupo carbonilo de la amida terciaria y el cual no interfiere con la síntesis ni reacciona con la a-haloenamina. En una modalidad, la amida terciaria tiene la fórmula general: en donde Ri y F¾ son independientemente hidrocairbilo, hidrocarbiio sustituido, hidrocarbíloxi, o hidrocarbiloxi sustituido; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidrocarbiio, hidrocarbiio sustituido, hidrocarbiltio, hidrocarbiltio sustituido, hidrocarbilcarbonilo, htdrocarbilcarbonilo sustituido, hidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo sustituido, fosfinilo, tiofosfinilo, sulfinilo, sulfonilo, halo, ciano, o nitro. Ordinariamente, se preferirá que R2 y R3 sean diferentes al hidrógeno, tal como alquilo o arilo para incrementar la estabilidad del reactivo a una variedad de condiciones. No obstante, bajo ciertas circunstancias, con la condición de que uno de R2 y R3 esté suficientemente electrón-retirado, el otro puede ser hidrógeno. Bajo otras circunstancias, cada uno de R2 y R3 está electrón retirado. No obstante, en ningún evento, R2 y R3 puede cada uno ser hidrógeno. En una modalidad de la presente invención, uno de R1, R2, R3 y R4 comprende un soporte el cual permite la separación física de la amida terciaria (o un derivado de la misma) a partir de una mezcla líquida. El soporte puede ser, por ejemplo, cualquier soporte orgánico o inorgánico, sólido o soluble el cual se utiliza convencionalmente en la síntesis química o cualesquiera de una variedad de ensayos. Dichos soportes se describen con mayor detalle en otra parte en la presente invención en conexión con los reactivos de a-haloenamina de la presente invención que se encuentran sobre un soporte. Preferiblemente, éste es poliestireno o un derivado del mismo, por ejemplo, un copolímero de poliestireno/divinilbenceno entrecruzado al 1 %. El haluro fosfórico pentavalente comprende al menos dos átomos de halógeno unidos a un átomo fosfórico pentavalente. Las tres valencias remanentes están opcionalmente ocupadas por enlaces a los átomos de carbono o de halógeno. En general, por lo tanto, el haluro fosfórico pentavalente puede estar representado por la fórmula general P(X)2(Z)3 en donde cada X es independientemente un átomo de halógeno y cada Z es independientemente un átomo de halógeno un átomo de carbono (el cual es parte de un radical hidrocarbilo o de un radical hidrocarbilo sustituido). Por ejemplo, incluidos dentro de esta fórmula general están los haluros fosfóricos pentavalentes en los cuales el átomo fosfórico pentavalente está unido a dos, tres, cuatro, o cinco átomos de halógeno seleccionados de entre cloro, bromo y yodo. Si menos de cinco átomos de halógeno están unidos al átomo fosfórico pentavalente, las valencias remanentes están ocupadas por enlaces fosfórico-carbono con el carbono siendo parte de un radical hidrocarbilo o radical hidrocarbilo sustituido, preferiblemente fenilo o alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo o isopropilo). A pesar de que los haluros mezclados son teóricamente posibles y están dentro del alcance de la presente invención, para la mayoría de las aplicaciones generalmente se preferirá que los átomos de halógeno de solamente un tipo (por ejemplo, solamente cloro, bromo o yodo) estén unidos al átomo fosfórico pentavalente. El pentacloruro fosfórico y el pentabromuro fosfórico son particularmente preferidos. La sal de a-haloiminio resultante a partir de la reacción de la amida terciaria y del compuesto fosfórico pentavalente puede convertirse hacia la -haloenamina con una amina base tal como ?,?-dialquil anilinas, trialquilaminas, aminas heteroclclicas, piridinas, N-alquilimidazol, DBU y DBN. Generalmente se prefieren las aminas terciarias bases tal como la trietilamina; no obstante, otras aminas bases, tales como las piridinas sustituidas pueden preferirse bajo ciertas circunstancias. En general, por lo tanto, y de conformidad con un aspecto de la presente invención, las -haloenaminas de la presente invención se pueden preparar de conformidad con el siguiente esquema de reacción: en donde Ri y F? son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, o hidrocarbiloxi sustituido; R2 y 3 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiltio, hidrocarbiltio sustituido, hidrocarbilcarbonilo, hidrocarbilcarbonilo sustituido, hidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo sustituido, fosfinilo, tiofosfinilo, sulfinilb, sulfonilo, halo, ciano, o nitro, y cada X es independientemente cloro, bromo o yodo; y cada Z es independientemente cloro, bromo, yodo, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. La reacción se puede llevar a cabo en acetonitrilo, en otro solvente, o en una mezcla de solventes en la cual el fosfórico pentavalente y la amida terciaria son suficientemente solubles. Otros solventes incluyen solventes volátiles (por ejemplo, tetrahidrofurano, y 1 ,4-dioxano), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo), solventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo y 1 ,2-dicloroetano), y bajo ciertas condiciones, solventes de hidrocarburo (por ejemplo, tolueno y benceno). Si el sistema de solvente comprende una mezcla de solventes, el sistema de solvente preferiblemente comprende al menos aproximadamente 10% en peso, más preferiblemente al menos aproximadamente 20% en peso de acetonitrilo. Si se desea, el átomo de halógeno, X, de la a-haloenamina resultante (por ejemplo, el átomo de cloro de a-cloroenamina o el átomo de bromo de a-bromoenamina) se puede desplazar por otro átomo de halógeno para formar otros derivados de a-haloenamina. Asf, por ejemplo, el átomo de cloro de una a-cloroenamina puede ser desplazado por un átomo de bromo, flúor o yodo. De manera similar, el átomo de bromo de una a-bromoenamina puede ser desplazado por un átomo de flúor o yodo. En general, el desplazamiento se puede llevar a cabo con un haluro de meta! alcalino (por ejemplo, bromuro, fluoruro o yoduro de sodio, potasio, cesio o litio).
B. Reactivos inmovilizados de g-Haloenamina El reactivo inmovilizado de a-haloenamina de la presente invención comprende un componente de a-haioenamina unido a un soporte el cual permite la separación física del reactivo a partir de una composición liquida. El componente de a-haloenamina se une ai soporte por medio de un enlazador y, opcionalmente, por medio de un espaciador. Los reactivos inmovilizados de a-haloenamina de la presente invención generalmente corresponden a la fórmula: en donde X es halógeno, y Ri, R2, R3 y 4 son como se definieron previamente con la condición, no obstante, de que al menos uno de Ri, R2, Rs y Rt comprende un soporte el cual permite ta ¡separación física del reactivo partir de una composición líquida. En general, la reactividad tiende a ser mayor cuando R1, R2, 3 y 4 son menos voluminosos y cuando 1, 2, Ra y R4 son alquilo o arilo. Preferiblemente, por lo tanto, R1, R2, R3 y f¾ son independientemente hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido, más preferiblemente hidrocarbilo, incluso más preferiblemente alquilo o arilo, con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3 y R comprende un soporte el cual permite la separación física del reactivo a partir de una composición liquida. En una modalidad, el soporte del reactivo a-haloenamina es un sólido el cual es insoluble bajo todas las condiciones pertinentes. En otra modalidad, el soporte del reactivo haloenamina es una composición la cual es selectivamente soluble en un sistema de solvente; bajo una primera serie de condiciones, el soporte es soluble pero bajo una segunda serie de condiciones, el soporte es insoluble. Los polímeros insolubles y otros soportes sólidos típicamente son la forma más conveniente puesto que éstos pueden ser fácilmente separados a partir de los líquidos mediante filtración. Dichos soportes se utilizan rutinariamente en la síntesis química y bioquímica e incluyen, por ejemplo, cualquier material insoluble inorgánico u orgánico que es compatible con la síntesis química y biológica y los ensayos tales como los polímeros asociados a vidrios, silicatos, polímeros entrecruzados tales como poliestirenos entrecruzados, polipropilenos, poliacrilamidas, poliacrilatos y arena, metales, y aleaciones de metal. Por ejemplo, el soporte del reactivo de -haloenamina puede comprender poli (?,?-acrilamida disustituida), por ejemplo, poli(acrilamida ?,?-dialquil sustituida) o un copollmero de la misma. Los materiales preferidos incluyen polímeros y copolímeros basados en poliestireno. Los materiales comerciaímente disponibles incluyen resina TentaGel y ArgoGel (Bayer), tanto los copolímeros de injerto de poliestireno/divinilbenceno-poli (etilenglicol) (con ~ 1-2% de entrecruzamiento) como el copolímero de poliestireno/divinilbenceno al 1% entrecruzado (ACROS) están disponibles en un intervalo de tamaños de partícula (por ejemplo, malla 200-400). En general, los soportes sólidos pueden estar en la forma de lechos, partículas, láminas, palillos, varillas, membranas, filtros, fibras (por ejemplo, ópticas y de vidrio), y los similares o pueden estar continuamente en diseño, tal como un tubo de ensayo o una microplaca, de 96 pozos o de 384 pozos o formatos con mayor densidad u otras de dichas microplacas y placas de microtitulación. Así, por ejemplo, una, una pluralidad de, o cada uno de los pozos de una placa de microtitulación (de 96 pozos, de 384 pozos o mayor) u otros formatos de sustrato en múltiples pozos pueden tener el reactivo oe-haloenamina unido a su superficie. Alternativamente, los lechos, partículas u otros soportes sólidos que tienen un reactivo de ce-haloenamina de la presente invención unido a su superficie pueden ser añadidos a una, una pluralidad de, o cada uno de los pozos de una placa de microtitulación u otro sustrato en múltiples pozos. Además, si el soporte sólido (esté en la forma de un lecho, partícula, placa de microtitulación de múltiples pozos, etc.) comprende poli(acrilamida ?,?-disustituida) u otro polímero que tiene amidas terciarias químicamente accesibles en su superficie, estas amidas terciarias pueden convertirse hacia a-haloenaminas inmovilizadas de la presente invención utilizando un haluro fosfórico pentavalente como se describió de otra manera en la presente invención; establecido de otra manera, la fuente de la amida terciaria, a partir de la cual se deriva la a-haloenamina inmovilizada de la presente invención puede ser simplemente un material polimérico que comprende amidas terciarias químicamente accesibles. No obstante, los reactivos unidos al polímero ©n fase sólida, no carecen de inconvenientes. Por ejemplo, las diferencias de fase obtenidas mediante soportes insolubles heterogéneos pueden crear limitaciones en la difusión debido a la matriz polimérica y esto, a su vez, puede producir una reactividad y selectividad reducidas en comparación con la síntesis clásica en fase de solución. Además, la naturaleza insoluble de estos soportes puede hacer que la síntesis y caracterización del complejo polímero- reactivo sea difícil. Por consiguiente, los soportes selectivamente solubles se prefieren para algunas aplicaciones. En general, cualquier material polimérico el cual sea soluble bajo una serie de condiciones e insoluble bajo una segunda serie de condiciones puede ser utilizado como un soporte selectivamente soluble de la presente invención con la condición de este grupo no interfiera con la síntesis o reaccione con cualesquiera de los productos o intermediarios de la reacción. Los polímeros solubles ejemplares incluyen poliestireno lineal, polietilenglicol, y sus diversos polímeros y copolímeros derivados con arrtidas terciarias los cuales pueden convertirse entonces hacia -haloenaminas. No obstante, en general, se prefiere el polietilenglicol. El polietilenglicol exhibe solubilidad en un amplio intervalo de solventes orgánicos y agua pero es insoluble en hexano, éter dietílico, y tert- butil metil éter. La precipitación utilizando estos solventes o el enfriamiento de soluciones de polímero en etanol o metanol produce poiietiienglicol cristalino el cual puede ser purificado mediante filtración simple. Uniendo un grupo haloenamina al poiietiienglicol se permiten asi las condiciones de reacción homogéneas mientras que se permite una purificación relativamente fácil. La funcionalidad a-haloenamina o el componente del reactivo de oc-haloenamina preferiblemente se une ai soporte por medio de un enlazador. El único requerimiento es que el enlazador sea capaz de soportar las condiciones de la reacción en las cuales el reactivo de haloenamina será empleado. En una modalidad, el enlazador se escinde selectivamente bajo una serie de condiciones para permitir la escisión de la enamina a partir del soporte. En otro método, el enlazador no se escinde. Un gran número de enlazadores escindibles ha sido desarrollado durante los años para permitir el llevar a cabo la síntesis orgánica en múltiples pasos. Estos enlazadores generalmente han sido clasificados dentro de varias clases principales de reacciones de escisión {con algunos sobreponiéndose entre las clases): (a) enlazadores electrofílicamente escindidos, (b) enlazadores nucleofllicamente escindidos, (c) enlazadores fotoescindibles, (d) procedimientos para la escisión asistida por metal, (e) escisión bajo condiciones reductivas, y (f) liberación basada en cicloadición y cicloreversión. (Véase, por ejemplo, Guillier et al., Linkers and Cleavage Strategies in Sold-Phase Organic Synthesis and Combinatorial Chemistry, Chem. Rev. 2000, 100, 2091-2157.) Más típicamente, el enlazador no es escindible y meramente constituye una cadena de átomos que conecta la -haloenamina al soporte sólido. El único requerimiento es que la secuencia no reaccione con ninguno de los productos finales o productos intermediarios. Así, por ejemplo, cualesquiera de las químicas estándares utilizadas para unir moléculas a un soporte sólido pueden ser utilizadas para inmovilizar a la a-haloenamina o, más preferiblemente, a un precursor de amida terciaria el cual se convierte entonces hacia la a-haloenamina utilizando un haluro fosfórico pentavalente. Más específicamente, un reactivo de a-cloroenamina para fase sólida puede derivarse a partir de una amida terciaria en un soporte de poliestireno y PC , con la amida terciaria en un soporte de poliestireno, a su vez, siendo derivada a partir de poliestireno y de una amida terciaria sustituida con cloro en la presencia de FeCb (véase el ejemplo 2). Alternativamente, el estireno (u otro monómero polimerizable) que tiene una amida terciaria como un sustituyente en el anillo fenilo puede polimerizarse para formar un polímero que tiene una amida terciaria sobresaliente la cual, como se describió en otro lugar en la presente invención, puede convertirse hacia una porción a-haloenamina utilizando un haluro fosfórico pentavalente, seguido por el tratamiento con una base. Sin importar si el enlazador es escindible o no escindible, éste puede incluir opcionalmente un espaciador que tiene una longitud y/o porciones incluidas las cuales proveen al reactivo a-haloenamina con más propiedades "semejantes a una solución" y mejor compatibilidad solvente. En general, el grupo espaciador, si está presente, puede ser cualquier átomo, o serie de átomos lineales, ramificados, o cíclicos los cuales separan al grupo de la a-haloenamina a partir del soporte. Los átomos, por ejemplo, pueden seleccionarse a partir de carbono, oxígeno, nitrógeno, azufre y silicón. Los espaciadores preferidos incluyen polietilenglicol y cadenas de alquilo. En una modalidad de la presente invención, uno de Ri y R4 comprende un soporte y R2, R3 y el átomo de carbono al cual están unidos son miembros de un anillo carbocfclico o heterocíclico: en donde R1f R2, R3, R4 y X son como se definieron previamente y R5, es un átomo o cadena de átomos, el cual junto con R2 y R3 define una estructura carbocíclica o heterocíciica. Si la estructura es un heterociclo, los heteroátomos preferiblemente se seleccionan a partir de oxígeno y azufre; preferiblemente los nitrógenos básicos no se incluyen como un átomo del anillo. Además, el átomo o cadena de átomos que comprende a R5 puede ser sustituido con uno o más sustituyentes hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroátomo(s) o heterociclo. Por ejemplo, juntos R2, R3 y Rj, con el átomo de carbono al cual R2 y R3 están unidos, pueden comprender un anillo cicloalquilo tal como ciclopentilo o un anillo heterocíclico de cinco o de seis miembros. En otra modalidad, R3 comprende un soporte el cual permite la separación física del reactivo a partir de una composición líquida, y cualesquiera dos de Ri, R2 y R y los átomos a los cuales están unidos son miembros de un anillo heterociclico: en donde R-i, R2, R3, y X son como se definieron previamente y R5 es un átomo o una cadena de átomos, y Re es un enlace, un átomo o cadena de átomos, en donde R5, junto con R1 y R4, o R6 junto con Ri y R2, o R2 y R define una estructura carbocíclica o heterocíclica. Si el anillo es un heterociclo, los heteroátomos se seleccionan preferiblemente a partir de oxigeno y azufre; de nuevo, preferiblemente los nitrógenos básicos no se incluyen como un átomo del anillo. En cada una de estas modalidades, Rs preferiblemente comprende dos o tres átomos de la cadena seleccionados a partir de carbono, oxígeno y azufre, y e preferiblemente es un enlace o un átomo seleccionado a partir del carbono, oxígeno y azufre, así definiendo en cada caso, un heterociclo de 5 o de 6 miembros. Además, el átomo o cadena de átomos o en la cual R5 y e están comprendidos puede estar sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, heteroátomo(s) o heterociclo.
C. Reacciones de haloenamina Las a-haloenaminas de la presente invención y, en particular, las a-haloenaminas inmovilizadas de la presente invención pueden ser utilizadas en una variedad de síntesis para convertir compuestos que contienen hidroxi y compuestos que contienen tiol hacia los haluros correspondientes. Para evitar o para al menos minimizar las reacciones laterales no deseadas, los compuestos que contienen hidroxi o los compuestos que contienen tiol preferiblemente carecen de otras porciones no protegidas las cuales también son reactivas con las a-haloenaminas. Por ejemplo, las porciones amina básica primaria y secundaria reaccionarán con las -haloenaminas y por lo tanto, se prefiere que los compuestos que contienen hidroxi o los compuestos que contienen tiol carezcan de porciones amina básica primaria y secundaria no protegidas cuando se hace reaccionar con una a-haloenamina de la presente invención. Los grupos protectores adecuados se identifican, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 3a ed. 1999. En una modalidad, una a-haloenamina inmovilizada de la presente invención se utiliza para convertir cualquiera de un amplio intervalo de ácidos carboxilicos y ácidos tiocarboxílicos hacia el haluro ácido correspondiente. En una modalidad preferida, los ácidos carboxilicos y ácidos tiocarboxílicos tienen las fórmulas RraCOOH y R^CÍOJSH y los haluros correspondientes resultantes tienen las fórmulas R^COX en donde R08 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo y X es halógeno. Para muchas aplicaciones, se preferirá que X sea cloro o bromo, típicamente cloro. Además, R03 frecuentemente será alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que no reaccionan con la funcionalidad COX o con el reactivo de haloenamina, tal como, uno o más de halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi (preferiblemente en anillos arilo o heteroarilo), hidroxi protegido, formilo, acilo, aciloxi, amino, amido, nitro, ciano, tiol, sulfuras, sulfóxidos, sulfonamidas, cetales, acétales, esteres y éteres. Por ejemplo, en una modalidad, X es cloro o bromo, preferiblemente cloro, y R03 es heterociclo. En general, no obstante, se prefiere que las composiciones que contienen dos grupos de ácido carboxílico tales como el ácido malónico sean evitadas puesto que, después de la reacción con una a-haloenamina, éstos pueden formar una estructura cíclica la cual puede no ser fácilmente liberada. En otra modalidad, una a-haloenamina inmovilizada de la presente invención se utiliza para convertir cualquiera de una amplia variedad de alcoholes hacia los haluros correspondientes, con la condición de que el alcohol no sea un sustituyeníe de un anillo aromático carbocíclico. En una modalidad preferida, el alcohol corresponde a la formula (Ra)3COH en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo. Una clase de alcoholes particularmente notable la cual puede ser convertida hacia los haluros correspondientes mediante la reacción con -haloenaminas inmovilizadas de la presente invención son los azúcares. La conversión de un azúcar adecuadamente protegido hacia el haluro correspondiente se describe en el siguiente esquema de reacción: en donde X es F, Cl, o Br; cada R" es independientemente H, OZ, NHZ, SZ, o al menos una unidad sacárido adicional; R' = H, (CH2)mOZ, (CHaJmNHZ, o (CH2)mSZ, o al menos una unidad sacárido adicional; m = 0-1 ; n = 1-2; y Z es un grupo protector. Así, por ejemplo, la a-haloenamina inmovilizada de la presente invención puede ser utilizada para convertir la porción hemiacetal del alcohol de un monosacárido, un disacárido o un polisacárido hacia un haluro. Los monosacáridos ejemplares incluyen alosa, altrosa, arabinosa, eritrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, idosa, lixosa, mañosa, psicosa, ribosa, ribulosa, sorbosa, tagatosa, talosa, treosa, xilosa, xilulosa, y eritrulosa. Otros azúcares ejemplares incluyen los análogos deoxi, tales como deoxiribosa, ramnosa y fucosa. En otra modalidad, una a-haloenamina inmovilizada de la presente invención se utiliza para convertir cualquiera de un amplio intervalo de silanoles hacia los haluros de sililo correspondientes. En una modalidad preferida, el silanol corresponde a la formula (Rsl)3S¡OH y el haluro de sililo resultante corresponde a la formula (R^SiX en donde cada Rsl es independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi sustituido, o heterociclo, y X es halógeno. Para muchas aplicaciones, se preferirá que X sea cloro o bromo, típicamente cloro. Además, R" frecuentemente será alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas a partir de halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi (preferiblemente en anillos arilo o heteroarilo), hidroxi protegido, formilo, acilo, aciloxi, amino, amido, nitro, ciano, tiol, sulfuras, sulfóxidos, sulfonamidas, cetales, acétales, ásteres y éteres. En otra modalidad, una -haloenamina inmovilizada de la presente invención se utiliza para convertir cualquiera de una amplia variedad de ácidos sulfónicos o sulffnicos hacia el haluro de suifonilo o haluro de sulfinilo correspondiente. En una modalidad preferida, el ácido sulfónico o sulffnico corresponde a la formula R8S(=0)nOH, y el haluro correspondiente corresponde a la formula RsS(=0)nX en donde R8 es hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo, X es halógeno y n es 1 ó 2. Para muchas aplicaciones, se preferirá que X sea cloro o bromo, típicamente cloro. Además, Rs frecuentemente será alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas a partir de halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi (preferiblemente en anillos arilo o heteroarilo), hidroxi protegido, formilo, acilo, aciloxi, amino, amido, nitro, ciano, tiol, sulfuras, sulfóxidos, sulfonamidas, cetales, acétales, esteres y éteres. En otra modalidad, una ct-haloenamina inmovilizada de la presente invención se utiliza para convertir cualquiera de una amplia variedad de ácidos fosfínicos, ácidos fosfónicos o fosfatos (o los análogos tio de tos mismos) hacia el haluro de fosforilo correspondientes. En una modalidad preferida, el ácido fosffnico, ácido fosfónico o fosfato corresponde a la fórmula (Rp)uP(0)(OH)3.u, y el haluro correspondiente corresponde a la fórmula (Rp)uP(0)X(3.U) en donde cada Rp es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi sustituido, o heterociclo, X es halógeno, y u es 0-2. En una modalidad alternativa, el ácido fosflnico, ácido fosfónico o fosfato es un análogo tio que corresponde a la formula (Rp)uP(0)(ZH)3-u y el haluro correspondiente corresponde a la fórmula (Rp)uP(=0)X<3.u) en donde Rp, X, y u son como se definieron previamente y Z es O ó S con al menos un Z siendo S. Para muchas aplicaciones, se preferirá que X sea cloro o bromo, típicamente cloro. Además, Rp frecuentemente será alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo, opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas a partir de halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi (preferiblemente en anillos arilo o heteroarilo), hidroxi protegido, formilo, acilo, aciloxi, amino, amido, nitro, ciano, tiol, sulfuras, sulfóxidos, sulfonamidas, cetales, acétales, ásteres y éteres. En general, sin embargo, se prefiere que el ácido fenilfosfínico (C6H5H2PO2) sea evitado puesto que, después de la reacción con una a-haloenamina, éste forma una sustancia que no es fácilmente liberada. En otra modalidad, una a-haloenamina inmovilizada de la presente invención se utiliza para deshidratar un solvente no acuoso. El procedimiento comprende combinar el solvente con un reactivo de ot-haloenamina inmovilizada. El solvente puede ser cualquier solvente el cual no reaccione con las a-haloenaminas.
F. Definiciones Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" como se utilizan en la presente invención describen compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrógeno. Estas porciones incluyen porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo lineal, ramificado o cíclico. Estas porciones también incluyen porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidas con otros grupos hidrocarburos alifáticos o cfclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarílo. A menos que se indique de otra manera, estas porciones preferiblemente comprenden de 1 a 20 átomos de carbono. Además, la porción hidrocarbilo puede estar asociada a más de una posición sustituible de la amida terciaria o de la a-haloenamina de la presente invención; por ejemplo, F¾ y R3 de la amida terciaria o de la a-haloenamina pueden comprender la misma cadena de átomos de carbono la cual, junto con los átomos de carbono a los cuales 2 y R3 están unidos definen un anillo carbocíclico.
Las porciones "hidrocarbilo sustituido" descritas en la presente invención son porciones hidrocarbilo las cuales están sustituidas con al menos un átomo diferente al carbono, incluyendo porciones en las cuales un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno, oxígeno, silicón, fosfóricos, boro, azufre, o un halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi (preferiblemente en anillos arilo o héteroarilo), hidroxi protegido, formilo, acilo, aciloxi, amino, amido, nitro, ciano, tiol, sulfuras, sulfóxidos, sulfonamidas, cetales, acétales, ásteres y éteres. El término "heteroátomo" debe significar átomos diferentes al carbono e hidrógeno. A menos que se indique de otra manera, los grupos alquilo descritos en la presente invención son preferiblemente alquilo inferior que contiene de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena recta o ramificada o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y los¡ similares. A menos que se indique de otra manera, los grupos alquenilo descritos en la presente invención son preferiblemente alqjuenilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal, y hasta 20 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena recta o rámificada o cíclicos e incluyen etenilo, propeniio, isopropenilo, butenilo, isobuteitiilo, hexenilo, y los similares. A menos que se indique de otra manera, los grupos alquinilo descritos en la presente invención son preferiblemente alquinilo inferior que contiene de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal, y hasta 20 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena recta o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y los similares. Los términos "arilo" o "ar" como se utilizan en la presente invención solos o como parte de otro grupo denotan grupos aromáticos homoclclicos opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monocíclicos o bicfclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. El fenilo y fenilo sustituido son los aillos más preferidos. Los términos "halógeno" o "halo" como se utilizan en la presente invención solos o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, flúor, y yodo. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" como se utilizan en la presente invención solos o como parte de otro grupo denotan grupos aromáticos o no aromáticos, monociclicos o bicfclicos, completamente saturados o insaturados opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre, y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar unido al remanente de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. El heterociclo ejemplar incluye heteroaromáticos tales como furilo, tienilo, pirídilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinotinilo, o isoquinolinilo y los similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi (preferiblemente en anillos arilo o heteroariio), hidroxi protegido, formilo, acilo, aciloxi, amino, amido, nitro, ciano, tiol, sulfuras, sulfóxidos, sulfonamidas, cetales, acétales, ésteres y éteres. Además, la porción heterociclo puede estar unida a más de una posición sustituible de la amida terciaria o de la a-haloenamina de la presente invención; por ejemplo, i y R2 de la amida terciaria o de la a-haloenamina pueden comprender la misma cadena de átomos la cual, junto con los átomos a los cuales R1 y R2 están unidos define un anillo heterociclo. El término "heteroaromático" como se utiliza en la presente invención sólo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 6 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroaromático en algunas modalidades preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre, y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y puede estar unido al remanente de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los heteroaromáticos ejemplares incluyen furilo, tíenilo, piridilo, oxazolilo, pirrolilo, indolilo, quinolinilo, o isoquinolinilo y los similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi (preferiblemente en anillos arilo o heteroariio), hidroxi protegido, formilo, acilo, aciloxi, amino, amido, nitro, ciano, tiol, sulfuras, sulfóxidos, sulfonamidas, cetales, acétales, ásteres y éteres. El término "hidrocarbiloxi", como se utiliza en la presente invención denota un grupo hidrocarbilo como se define en la presente invención unido a través de un enlace de oxígeno (-0-), por ejemplo, RO- en donde R es hidrocarbilo. "DBU" debe significar 1 ,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. "DBN" debe significar 1,5-diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno. Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención.
EJEMPL0 1 Síntesis mejorada de N- (1-cloro-2-metllprop-1-enlH-N. N-dimetilamlna I I Dimetilisobutiramida {25.00 g, 217.39 milimoles) se añadió gota a gota durante un período de 30 minutos a una solución de DMF (336 µ?_, 4.34 milimoles) y POCI3 (60.70 ml_, 651.22 milimoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente y se monitoreó mediante 1H-JRMN. Después de 3 horas la reacción se concentró bajo vacio para remover todo el exceso de POCI3. Luego se añadió trietilamina (33.30 mL, 238.91 milimoles) gota a gota a una solución de la sal de cloroiminio resultante disuelta en una pequeña cantidad de CH2CI2 (10 mL). Esta mezcla se destiló a 70PC (100 Torr) para obtener 22.70 g de N-(1-cloro-2-metitprop-1-enil)-N,N-dimetilamina. 1H RMN (CDC ): d 2.36 (s, 6H), 4.11 (s, 2H), 1.74 (br s, 6H).
EJEMPLO 2 Síntesis de N-Í1 -cloro-2-metilprop-1 -enih- -metll amlnometilpoliestireno N-clorometil-N-metil isobutiramida: Una mezcla de N-metilisobutiramida (200.00 g, 1980 milimoles) y paraformaldehído (50.50 g, 1680 milimoles) en clorotrimetilsilano (860.40 g, 7920 milimoles) se calentó lentamente a reflujo. A aproximadamente 62°C, la reacción se volvió exotérmica y la mayoría del paraformaldehído se disolvió. Esta mezcla se sometió a reflujo por 4 horas adicionales, y luego se filtró para remover los sólidos. Esta se concentró para remover casi todo el exceso de TMSCI, y luego se filtró de nuevo para obtener 219 g de N-clorometil-N-metilisobutiramida. 1H RMN(CDCI3): (2 rotámeros): d 5.33 (s) y 5.30 (s) [2H combinado], 3.11 (s) y 2.97 (s) [3H combinado], 2.93 (hepteto, J = 6.2 Hz) y 2.75 (hepteto, J = 6.4 Hz) [1 H combinado], 1.14 (d, J = 6.2 Hz) y 1.10 (d, J = 6.2 Hz) [6H combinado].
N-metil isobutiramidometilpoliestireno: FeCI3 anhidro (202.70 g, 1250 milimoles) se añadió en porciones a una mezcla mecánicamente agitada de copollmero de estireno- divinilbenceno entrecruzado al 1% (100 g, 960 miliequivalentes) y N-clorometil-N-metilisobutiramida (186.80 g, 1250 milimoles) en CH2CI2 (1L), manteniendo la temperatura interna de la reacción entre -5°C a 5°C. La pasta aguada amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 días, y luego se filtró y se lavó con CH2CI2 (3x), 1 :1 HCI 1 /1 , 4-dioxano (1x) acuoso, y luego con porciones de MeOH hasta que el color desapareció. El paso de lavado con 1 :1 HCI 1 N ñ , 4- dioxano fue muy exotérmico y se controló mediante la adición primero del 1 ,4- dioxano a la resina, y luego se enfrió esta pasta aguada agitando en un baño de hielo seco/acetona mientras que se añadió lentamente HCI 1 N. El secado al vacio a temperatura ambiente durante toda la noche produjo 193¡0 g de la resina como un sólido blancuzco. La carga de amida en la resina se calculó de 4.56 milimoles/gm basándose en el análisis elemental. Angulo mágico 13C RMN (CD2CI2): (2 rotámeras): d 177.38 y 176.95 (CO), 53.12 y 50L57 (CH2N), 34.70 y 34.00 (NCH3), 30.56 y 30.45 (CHMe2), 20.03 y 19.53 (CH(CH3)2). FT-I : 1642.92 cm-1 (amplia extensión CO). Cálculos Analíticos paira 1.00 C14H19NO + 0.10 H20: C, 76.74; H, 8.83; N, 6.39; O, 8.03. Encontrado: C, 76.65; H, 8.74; N, 6.30; O, 7.81.
N-(1 -Cloro-2-metilprop-1 -enilV-N-metil aminom^tilpoliestireno: N-metil isobutilamidometilpoliestireno (100.00 g, 456 miliequivalentes) se lavó dos veces con CH3CN seco (en 1.5 L). Luego se añadió una porción reciente de CH3CN (1.5 L), y la reacción se enfrió con un baño de hielo- agua mientras que se añadió PCI5 (330.16 g, 1585 milimoles) en porciones, a una velocidad que mantuvo la temperatura interna de la reacción de 10°C a 17°C. La mezcla resultante se agitó lentamente a temperatura ambiente por 4 horas, y luego se filtró y se lavó con 2 porciones de CH3CN. El polímero hinchado se compactó 3 veces mediante lavado con 3 porciones de CHCI3. Este ciclo de lavados con CH3CN/CHCI3 se repitió hasta remover completamente el exceso de PCI5. Una pasta aguada de este cloruro de cloroiminio de N-metilisobutiramidometilpoliestireno se preparó en CHCI3 anhidro (1.5 L). Esta se enfrió con hielo seco/acetona a -10°C mientras que se añadió gota a gota Et3N (317 mL, 2275 milimoles). No se formó un precipitado de Et3N HCI. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 2 horas, y luego se filtró y se lavó secuencialmente con porciones iguales de CHCI3, 1:2 CH3CN/CHCI3, 1:1 CH3CN/CHCI3l y luego con CHCI3. Los solventes de la reacción fueron anhidros y el CHCI3 se estabilizó con amilenos. El secado al vacío produjo N-(1-cloro-2-metilprop-1-enil)-N-metil aminometilpoliestireno amarillo oro. La carga de resina se determinó mediante la adición de ácido acético en exceso (26.9 mg) a una pasta aguada de N-(1-cloro-2-metilprop-1-enil)-N-metil aminometilpoliestireno (96 mg) en CDCI3 (800 mL), e integrando los picos acetilo en el espectro de 1H R N después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente. Un valor de 2.64 miliequivalentes/gm se calculó a partir de [(CH3COCI integral)/(CH3COOH integral)] x 26.9 mg/60.05/0.096 g. EJEMPLO 3 Síntesis de cloruro de 1-metil-4-(BOC amlno) pirrol-2-carbonilo N- (1-cloro-2-metilprop-1-enil)-N,N-d¡met¡lamina (31 µ?, 0.23 milimoles) se añadió a una mezcla de ácido 1-metil-4-(BOC amino)pirrol-2-carboxflico (50 mg, 0.21 milimoles) en CDCI3 (200 mL). Después de pocos minutos, la H-RMN de la mezcla de reacción mostró conversión completa del ácido hacia el cloruro ácido. El espectro del protón de esta solución de cloruro ácido no cambió manteniéndose constante durante toda la noche a temperatura ambiente. H R N (CDCI3): d 7.35 (br s, 1 H), 6.93 (d, J <= 2 Hz, 1 H), 6.46 (br s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
/ EJEMPLO 4 Síntesis de cloruro de 1-metil-4-(BOC amlno) lmidazol-2-carbonllo N-(1-cIoro-2-metilprop-1-enil)-N,N-dimetilanriina (660 µ?, 4.99 milimoles) se añadió a una mezcla de ácido 1-metil-4-(BOC amino)imidazol-2-carboxdico (1.00 g, 4.17 milimoles) en CHCI3 (8.00 mL). Qespués de pocos minutos, la 1H-R N de la mezcla de reacción mostró conversión completa del ácido hacia el cloruro ácido. 1H R N (CDCI3): d 7.48 (br s, 1 H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
EJEMPLO 5 Síntesis general de cloruros ácidos utilizando N- (1-cloro-2-metilprop-1- eni0-N-metll amlnometilpoiiestireno COOH RCOCl <3¾€? En una caja seca, se añadieron 2 equivalentes de N-(1-cloro-2-metilprop-1-enil)-N-metilaminometilpoliestireno a una mezcla 0.20 - 0.25 M agitada de -0.5 - 1.0 milimoles de un ácido carboxflico en CD3CN. La mezcla de reacción resultante se monitoreó hasta su término mediante 1 H-RMN. Las alícuotas de la fase líquida que contenían el cloruro ácido fueron derivadas entonces mediante la adición de volúmenes pequeños de metano!, etanol, o MeNH2 acuoso al 40%. Estas reacciones fueron monitoreadas hasta su término por más de 1-3 horas mediante H-R N y CLAR para formar el áster o la amida, y luego se concentraron bajo vacío y se caracterizaron. La CLAR en fase reversa se llevó a cabo en un sistema Agilent 1100 utilizando una columna Vydac de 4.6 x 250 mm Protein & Peptide C18 elufda a 1.2 mL min con un gradiente lineal de eCN al 20% : H20 al 80% a MeCN al 100% por más de un periodo de 15 minutos. Ambos solventes contenían TFA al 0.1%. Los compuestos de los ejemplos A-M se prepararon mediante estos procedimientos.
EJEMPLO 5A El cloruro de 2-cloro-6-trimetilsilanil benzoil fue limpiamente y completamente formado a partir del ácido 2-cloro-6-trimetilsilaniI benzoico en 1 hora. 1H RMN (CD3CN): d 7.30-7.13 (m, 3H), 0.00 (s, 9H). 13C RMN (CD3CN): d 169.82 (CO), 142.34, 138.69, 133.82, 131.78, 130.75, 128.46, -1.04 (SiCH3). El metil 2-cloro-6-trimetilsilanil benzoato formado limpiamente y completamente a partir de la reacción de cloruro de 2-cloro-6-trimetilsilanil benzoilo con metanol, para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 12.604 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.32-7.13 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 0.00 {s, 9H). 3C RMN <CD3CN): d 168.70 (CO), 140.35, 138.45, 133.31 , 130.60, 130.22, 52.22 (OCH3), -1.44 (SÍCH3). GC-MS mostró un pico único en la TIC: m/z 227 (M+-Me). N-Metil-2-cloro-6-trimetilsilanil benzamida formada limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de 2-cloro-6-trimetilsilanil benzoilo con metilamina acuosa al 40%, para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 8.417 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.28-7.06 (m, 3H), 2.58 (d, J = 4.83 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H). 13C RMN (CD3CN): d 140.38, 133.27, 129.97, 129.66, 25.45 (NCH3), -1.11 (SiCH3). Calculado CnH17CINOSi (M++1) masa exacta = 242.0762. Encontrado 242.0749.
EJEMPLO 5B El cloruro de 2-Hidroxi benzoilo formado limpiamente y completamente a partir del ácido 2- hidroxi benzoico en 15 minutos. 1H R N (CD3CN): d 9.37 (s, 1 H), 8.11 (dd, J * 8.2 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.67 (d de t, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H). 13C N R (CD3CN): d 172.42 (CO), 161.19, 138.76, 134.20, 120.75, 118.08. El metil 2-hldroxi benzoato se formó limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de 2-hidroxi benzoilo con metanol, para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 8.510 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 10.66 (br s, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.48 (d of t, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 3.89 (s,3H). 13C RMN (CD3CN): d 170.70 (CO), 161.49, 136.04, 130.11 , 119.58, 117.45, 112.71 , 52.34 (OCH3). GC-MS mostró un pico único en la TIC: m/z 152 (M+).
EJEMPLO 5C x-oo m El cloruro de 4- hidroxi benzoilo se formó limpiamente y completamente a partir del ácido 4- hidroxi benzóico en 15 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 8.31 (br s.1 H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H). 13C RMN (CD3CN): d 164.18, 134.50, 116 13. El metil 4-hidroxi benzoato formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de 4-hidroxi benzoilo con metanol, para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 5.237 minutos. H RMN (CD3CN): d 7.88 (d, J = 8. 8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 166.65, 161.45, 131.69, 115.33, 51.49 (OCH3). La N-Metil-4-hidraxibenzamida formada limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de 4- hidroxi benzoilo con metilamina acuosa al 40%, para obtener un pico CLAR amplio a 254 nm a los 2.512 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (br s, 1 H), 6.85 (d, J - 8.6 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 4.7 Hz, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 128.97, 115.07, 25.76 (NCH3). Calculado C8H10NO2 (M++1) masa exacta = 152.0706. Encontrado 152.0602.
EJEMPLO 5D X»Oo MU El cloruro de 2-Nitrobenzoilo se formó limpiamente y completamente a partir del ácido 2 nitrobenzóico en 20 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 134.71 , 133.89, 129.10, 125.00. El metil 2-nitrobenzoato formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de 2-nitrobenzoilo con metanol, para obtener un pico CLAR único a 304 nm a los 7.284 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.94-7.92 (m, 2H), 7.79-7.69 (m, 3H), 3.87 (s, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 165.89, 133.56, 132.62, 130.04, 127.18, 124.21 , 53.05 (OCH3). La N-Metil-2-nitrobenzamida formada limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de 2-nitrobenzoilo con metilamina acuosa al 40%, para obtener un pico CLAR amplio a 304 nm a los 3.153 minutos. H RMN (CD3CN): d 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-78.53 (m, 3H), 6.94 (br s, 1H), 2.84 (d, J = 4.8 Hz, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 166.63, 133.70, 130.83, 128.95, 124.42, 25.97 (NCH3). Calculado C8HgN203 (M++1 ) masa exacta = 181.0608. Encontrado 181.0621.
EJEMPLO 5E X-Oo NH El tert-butil éster del ácido (5-clorocarbonil-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-carbámico se formó limpiamente y completamente a partir del ácido 4-tert-butoxicarbonHamino-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxflico durante toda la noche. 1H RMN <CD3CN): d 7.35 (br s, 1 H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 1.47 (3. 9H). 13C RMN (CD3CN): d 156.20, 125.54, 114.59, 36.96, 27.69. El metil 4-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-1 H-pirrol-2-carboxilato formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del tert-butil áster del ácido (5-clorocarbonil-1-metil-1 H-pirrol-3-il)-carbámico con metanol, para obtener un pico CLAR único a 304 nm a los 8.547 minutos. H RMN (CD3CN): d 7.27 (br s, 1 H), 7.03 (br s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). 13C RMN (CD3CN): d 161. 35, 153.37, 123.07, 119.54, 107.68, 50.70 (OCH3), 36.13, 27.73. Calculado Ci2H19N204 (M++1 ) más exacta = 255. 1339. Encontrado 255.1333. El tert-butil éster del ácido (1-metil-5-metilcarbamoil-1 H-pirrol-3-il)-carbámtco formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del tert-butil éster del ácido (5-clorocarbonil-1-metil-1 H-pirrol-3-il}-carbámico con metilamina acuosa al 40%, para obtener un pico CLAR único a 304 nm a los 5.870 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.27, (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1 H), 6.45 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4. 7 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). 13C RMN (CD3CN): d 162. 25, 153.43, 122.49, 122.34, 102.76, 35.78, 35.75, 27.76, 25.09 (NCH3). Calculado C12H2o 303 (M*+1) más exacta = 254.1499. Encontrado 254.1504.
EJEMPLO 5F 1 x-oe m El tert-butil áster del ácido (2-clorocarbonil-1-metil-1 H-imidazol-4-il)-carbámico limpiamente y completamente formado a partir del ácido butoxicarbonilamino-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxtl¡co en 1 hora. H RMN (CD3CN): d 8.02 (br s, 1 H), 7. 50 (br s, 1 H), 3.89 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). El Metil 4-tert-butoxicarbonilamino-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxilato formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del tert-butil éster del ácido (2-clorocarbonil-1-metil-1 H-imida8l-4-il)-carbámico con metanol, para obtener un pico CLAR único a 304 nm a los 6.088 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 9.11 (br s, 1 H), 7.35 (br s, 1 H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). Calculado ????18 3?4 (M++1) masa exacta = 256.1292. Encontrado 256.1291.
El tert-butil éster del ácido (1-metil-2-metilcarbamoil-1H-imidazol-4-il)-carbámico formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del tert-butil éster del ácido (2-clorocarbonil-1metil-1H-imidazol-4-il)-carbámico con metilamina acuosa al 40%, para obtener un pico CLAR único a 304 nm a los 5.642 minutos. 1H R N (CD3CN): d 7.36, (br s, 1 H), 7.04 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). Calculado C11H19N O3 ( ++1) masa exacta = 255.1452. Encontrado 255.1429.
EJEMPLO SG X-Oo NH El cloruro de 1 H-Pirrol-2-carbonilo limpiamente y completamente formado a partir del ácido 1 H- pirrol-2-carboxllico en 15 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.26 (br m, 1H), 7.21 (br m,1H), 6.37 (br m, 1H). 13C RMN (CD3CN): d 129.13, 122.80, 112.04. El Metil 1 H-pirrol-2-carboxilato formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de 1 H-pirrol-2-carbonilo con metanol, para obtener un pico CLAR único a 254nm a los 4.763 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 9.98 (br m, 1H), 6.99 (s, 1 H), 6.83 (s, 1H), 6.23 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 123.48, 115.00, 109.96, 50.96 (OCH3). GC- S mostró un pico único en la TIC: m/z 125 (M+). La N- etil-1 H-pirrol-2-carboxamida formada limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de 1 H-pirrol-2-carbonilo con metilamina acuosa al 40%, para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 2.789 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 9.89, (br s, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.67 (br s, 1H), 6.59 (m, 1 H), 6.17 (m, 1 H), 2.81 (d. J = 4.8 Hz, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 121.17, 109.24, 108.97, 25.11 (NCH3). Calculado CeH9N20 (M++1 ) masa exacta = 125.0709. Encontrado 125.0717.
EJEMPLO 5H El cloruro de furan-2-carbonilo limpiamente y completamente formado a partir del ácido furan-2-carboxílico en 25 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.93 (dd, J= 1.0 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 0.7 Hz, 3.7 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 1.7 Hz, 3.7 Hz, 1 H). 13C RMN (CD3CN): d 151.39, 145.92, 125.82, 113.83. El Metil furan-2-carboxilato formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de furan-2-carbonilo con metanol, para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 4.987 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.70 (dd, J = 0.8 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 0.8 Hz, 3.4 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J = 1.8 Hz, 3.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 159.04, 147.14, 144.78, 118.01 , 112.13, 51.60 (OCH3). GC- MS mostró un pico único en la TIC: m/z 126 (M*). La N-Metil furan-2-carboxamida formada limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de furan-2-carbonilo con metilamina acuosa al 40%, para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 2.662 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.56, (dd, J = 0.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 0.8 Hz, 3.4 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H). 3C RMN (CD3CN): d 144.59, 113.00, 111.90, 25.05 (NCH3). Calculado C6H8N02 (M++1 ) masa exacta = 126.0550. Encontrado 126.0553.
EJEMPLO 51 éster 9H-fluoren-9-ilmetil del ácido (1-elorocarbonil-etil)- carbámico limpiamente y completamente formado a partir del ácido 2- (9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)- propiónico en 20 minutos. 1H R N (CD3CN): d 7.85 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7. 4 Hz, 2H), 6.44 (brs, 1H), 4.48- 4.23 (m, 4H), 1.48 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 3C RMN (CD3CN): d 176.13, 156.08, 144.16, 141.38, 127.95, 127.33, 125.35, 120.21 , 66.84, 59.27, 47.15, 15.75. El Metil 2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-propionato formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del éster 9H-fluoren-9-ilmetil del ácido (l-clorocarbonil-etil)-carbámico con metanol, para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 10.353 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.07 (br s, 1 H), 4.39-4.15 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 173.65, 156.07, 144.34, 141.35, 127.91 , 127.32, 125. 38, 120.19, 66.46, 51.98 (OCH3), 49.86, 47.21 , 17.05. Calculado C19H20 O (M++1 ) masa exacta = 326.1387. Encontrado 326.1398.
EJEMPLO 5J x- oo tm cloruro de tricloroacetilo limpiamente y completamente formado a partir del ácido tricloroacético en 20 minutos. 13C RMN (CD3CN): d 164.09, 93.87. GC-MS mostró un pico único en la TIC con un espectro que fue idéntico al material auténtico: m/z 145 (M+-CI). El tricloroacetato de metilo formado limpiamente y completamente a partir de ta reacción del cloruro de tncloroacetilo con metanol. 13C RMN (CD3CN): d 162.55, 89.75, 56.14 (OCH3). GC-MS mostró un pico único en la TIC: m/z 141 (M+-CI). La N-Metil tricloroacetamida formada limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de tncloroacetilo con metilamina acuosa al 40%. 13C RMN (CD3CN): d 162.50, 92.74, 27.41 (NCH3). GC-MS mostró un pico único en la TIC: m/z 175 (M+). Calculado C3H8CI3 20 (M+NH4+) masas exactas para los isótopos del cloro = 192.9697, 194.9667, 196.9638. Encontrado 192.9732. 194.9711 , 196.9643.
EJEMPLO 5K El cloruro de trimetilacetilo limpiamente y completamente formado a partir del ácido trimetilacético en 2 horas. 1H RMN (CD3CN): d 1.33 (s, 9H). 13C RMN (CD3CN): d 180.62, 49.50, 26.38.
El etiltrimetilacetato formado limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de trimetilacetilo con etanol. H RMN (CD3CN): d 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). GC-MS mostró un pico único en la TIC: miz 130 (M+). La N-Metil trimetilacetamida formada limpiamente y completamente a partir de la reacción del cloruro de trimetilacetilo con metilamina acuosa al 40%. 1H RMN <CD3CN): d 6.29 (br s, 1H), 2.65 (d, J * 4.7 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H). 13C RMN (CD3CN): d 27.00, 25.65 (NCH3).
EJEMPLO 5L CM¾CN El cloruro de but-2-enoilo se formó limpiamente y completamente a partir del ácido but-2-enóico en 20 minutos, y fue idéntico al compuesto auténtico. 1H RMN (CD3CN): d 7.32 (d de q, J = 6.9 Hz, 15.1 Hz, 1H), 6.19 (d de q, J = 1.6 Hz, 15.1 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 1.6 Hz, 6.9 Hz, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 154.78, 127.12, 17.77.
EJEMPLO 5 CHj W El cloruro de propionilo limpiamente y completamente formado a partir del ácido propiónico en 15 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 3.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.16 (t. J = 7.2 Hz, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 175.10, 40.87, 8.97.
EJEMPLO 6 Síntesis general de los cloruros a partir de alcoholes utilizando N- (1- cloro-2-metilprop-1 -eniU-N-metll aminometllpoliestireno CHjCN En una caja seca, se añadieron 2 equivalentes (por grupo OH) de N- (1-cloro-2-metilprop-1- enil)-N-metil aminometilpoliestireno a una mezcla de -0.5 - 1.0 milimoles en agitación de un alcohol en CD3CN (3 mL). La mezcla de reacción resultante se monitoreó y caracterizó mediante 1H-NMR, 13C-NMR, y MS. Los siguientes compuesto de los ejemplos N-R se prepararon mediante estos procedimientos.
EJEMPLO 6N CBjCN El cloruro de n-Butilo limpiamente y completamente formado a partir del n-butanol en 15 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 3.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75 (penteto, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (hexteto, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 45.11 , 34.56, 19.89, 12.74.
EJEMPLO 60 Una mezcla 8.8 a 1 de cloruro de ciclopentilo a ciciopenteno formado partir del ciclopentanol en 15 minutos. Datos a partir de cloruro de ciclopentilo: H RMN (CD3CN): d 4.41 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.68-1. 55 (m, 2H). 13C RMN (CD3CN): d 62.63, 36.90, 22.81.
EJEMPLO 6P í CHjCH ~ _ Un anómero particular de la 1-cloro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-D-glucopiranosa se formó limpiamente y completamente a partir de la 2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranosa en 3horas. 1H RMN (CD3CN): d 7.36-7.16 (m, 20H), 6.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.87-4.43 (m, 8H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H). 3C RMN (CD3CN): d 139.03, 138.64, 138.49, 138.18, 128.60, 128.56, 128.48, 128.46, 128.27, 128.15, 128.12, 128.09, 128.07, 127.85, 127.84, 127.74, 94.31, 81.10, 80.00, 76.75, 75.28, 74.94, 73.87, 73.04, 72.39, 68.45.
EJEMPLO 6Q 1.9 partes 1 parte Una mezcla 1.9 a 1 de 3-cloro-1-buteno a 1-cloro-2-buteno formado a partir del 3-hidroxi-1-buteno en 15 minutos. Datos a partir del 3-cloro-1-buteno: 1H RMN (CD3CN): d 6.06-5. 93 (m, 1?), 5.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.63- 4.53 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 140.24, 115.25, 58.35, 24.35. Datos del 1 -cloro-2-buteno: H RMN (CD3CN): d 5.91-5.60 <m, 2H), 4.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 131.07,127.47, 45.54, 16.94.
EJEMPLO 6R El 3-Cloro-1-butino se formó limpiamente y completamente a partir del 3-rtidroxi-1-butino en 20 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 4.73 (dd, J = 2.3 Hz, 6.8 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.68 <d, J = 6.8 Hz, 3H). 3C RMN (CD3CN): d 83.20, 74.24, 43.73, 25.98.
EJEMPLO 7 Síntesis general de cloruros de sllllo. cloruros de fosflnilo. y cloruros de sulfonilo utilizando N- (1-cloro-2-metilprop-1-enil)-N-metil aminometilpolíestireno I¾P02H, RjPOCl, RKJjHa, C¾OÍ RPOCÍ2, o RSO3H o RS(¾CI En una caja seca, se añadieron 2 equivalentes (por grupo OH) de N-(1-cloro-2-metilprop-1- enil)-N-metil aminometilpolíestireno a una mezcla de -0.5 milimoles en agitación de un compuesto que contenía SiOH, PO2H, PO3H2 o SO3H en CD3CN (3 mL). La mezcla de reacción resultante se monitoreó hasta su término mediante 1H-RMN. Las alícuotas de la fase líquida que contenían el compuesto SiCI, POCl, POCI2 o S02CI correspondientes fueron derivadas entonces mediante la adición de volúmenes pequeños de metanol o de eNH2 acuoso al 40%. Estas reacciones fueron monitoreadas hasta su término por hasta 1-3 horas mediante 1H-RMN y CLAR para formar el éster o amida, y luego se concentraron bajo vacío y se caracterizaron. La CLAR en fase reversa se llevó a cabo en un sistema Agilent 1100 utilizando una columna Vydac de 4.6 x 250 mm Protein & Peptide C18 eluída a 1.2 mL/minutos con un gradiente lineal de 20% de eCN: 80% de H20 a 100% de MeCN durante un periodo de 15 minutos. Ambos solventes contenían 0.1 % de TFA. Los compuestos de los ejemplos S-W se prepararon mediante estos procedimientos.
EJEMPLO 7S El cloruro de tert-Butildimetilsililo se formó limpiamente y completamente a partir del tert-butildimetilsilanol en 20 minutos. 1H R N (CD3CN): d 0.95 (s, 9H), 0.35 (s, 6H). 13C R N (CD3CN): d 24.78, 18.86, -2.19. El éter metílico se formó limpiamente. 1H RMN (CD3CN): d 3.38 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). 13C RMN (CD3CN): d 50.48 (OCH3), 25.37, 18.08, -6.57.
EJEMPLO 7T El trifenilsilanol se convirtió limpiamente hacia cloruro de trifenilsililo en 20 minutos. 13C RMN (CD3CN): d 135.10, 132.67, 131.26, 128.55.
El éter metílico se formó limpiamente. 1H RMN (CD3CN): S 7.55-7.50 (m, 6H), 7.41- 7.29 (m, 9H), 3.31 (s, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 135.15, 133.97, 130.01 , 127.77, 48.66 (OCH3). GC-MS mostró un pico único en la TIC: m/z 290 (M+).
EJEMPLO 7U El difenil éster del ácido fosfórico se convirtió limpiamente y completamente hacia difenil éster del ácido fosforoclorhídrico durante 3 horas. 31P RMN (CD3CN): d - 24.06. El difenil éster metil éster del ácido fosfórico se formó limpiamente y completamente a partir de la reacción del difenil éster del ácido fosforoclorhídrico con metanol, para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 5.036 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.43-7.33 (m, 4H), 7.28^7.18 (m, 6H), 3.94 (d, J = 11.5 Hz, 3H). 31P RMN (CD3CN): d -9.53. Calculada Ci3H1404P (M++1) masa exacta = 265.0624. Encontrado 265.0619.
EJEMPLO 7V El dicloruro de fenilfosforiio se formó limpiamente y completamente a partir del ácido fenilfosfónico por más de 8 horas. 31 P RMN (CD3CN): d 36.56. 3C RMN (CD3CN): d 135.25 (d, J = 3.8 Hz), 134.36 (d, J = 153.4 Hz), 130.36 (d, J = 13.9 Hz), 129.68 (d, J = 18.3 Hz). El dimetil éster del ácido fenilfosfónico se formó limpiamente y completamente a partir de la reacción del dicloruro de fenilfosforiio con metanol para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 4.932 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.81-7.49 (m, 5H), 3.70 {d, J = 11.1 Hz, 6H). 3 P RMN (CD3CN): d 21.73. Calculado C8H1203P (M+*1) masa exacta = 187.0519. Encontrado 187.0492. La bis (N-metilamida) del ácido fenilfosfónico se formó limpiamente y completamente a partir de la reacción del dicloruro de fenilfosforiio con metilamina gaseosa. H RMN (CD3CN): d 7.73-7.65 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 2.40 (d, J = 11.9 Hz, 6H). 3 P RMN (CD3CN): d 23.60. 3C RMN (CD3CN): d 131.54 (d, J = 9.3 Hz), 130.96 {br), 128.26 (d, J = 12.9 Hz), 25.80. Calculado C8Hu 202P (M++1 ) masa exacta = 185.0838. Encontrado 185. 0838.
EJEMPLO 7W El cloruro de p-toluen sulfoniio se formó limpiamente y completamente a partir del monohidrato del ácido p-toluensulfónico por más de 1 hora. 1H RMN (CD3CN): 8 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d. J = 8.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). 13C RMN (CD3CN): d 148.12, 130.78, 127.13, 21.07. La p-toluen sulfonamida se formó limpiamente a partir de la reacción del cloruro de p-toluen sulfoniio con metilamina acuosa al 40% para obtener un pico CLAR único a 254 nm a los 6.089 minutos. 1H RMN (CD3CN): d 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). Calculado C8Hi2N02S (M++1) masa exacta = 186.0583. Encontrado 186.06 0.
EJEMPLO 8 Síntesis de N-tert-butil benzamida utilizando N-(1-cloro-2-metilprop-1- eniO-N-metll aminometilpoliestireno Una mezcla de ácido benzóico (1.00 g, 8.2 milimoles) y N- (1-cloro-2-metllprop-1-enil)-N-metil aminometilpoliestireno (1.55 miliequivalentes/g, 8.00 g, 12.4 miliequivalentes) en acetonitrilo anhidro (25 mL) se agitó a temperatura ambiente sin actividad exotérmica significativa. El cloruro de benzoilo se formó limpiamente por más de 10 minutos. H RMN (CD3CN): d 8.17-8.12 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H). GC- S m/z 140 (M+). La mezcla de reacción se filtró entonces bajo una atmósfera de nitrógeno y luego la resina se lavó con 25 mL de acetonitrilo seco. Los filtrados combinados de acetonitrilo que contenían el cloruro de benzoilo se añadieron a una solución de tert- butilamina (2.58 mL, 24.6 milimoles) en CH2CI2 (20 mL). Después de 10 minutos la reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con HCI diluido acuoso, seguido de NaOH diluido acuoso. La solución de CH2CI2 se secó (MgSO,») y se concentró para obtener un rendimiento del 82% (1.19 g) de tert-butil benzamida como un sólido blanco. 1H RMN (CD3CN): d 7.74-7.68 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 3H), 5.93 (br s, 1 H), 1.47 (s, 9H). GC-MS m/z 177 ( +).
EJEMPLO 9 Síntesis de metí! ést r del ácido 4- r(4-tert-butoxlcarbonilamino-1-metil- 1 H-imidazol-2-carboni0-amino]-1 -metil-1 H-Ímidazol-2-carboxílico utilizando N-(1 -cloro-2-metllprop-1 -eníli-N-metll aminometitpoliestireno Una mezcla del ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxflico (1.30 g, 5.40 milimoles) y N-(1-cloro-2-metilprop-1-enil)-N-metilaminometilpoiiestireno (1.55 miliequivalentes g, 6.96 g, 10.77 miliequivalentes) en acetonitrilo anhidro (20 mL) se agitó a temperatura ambiente. Por más de 15 minutos, todo el BOCNH-im-COOH se disolvió y se convirtió al cloruro ácido correspondiente. La mezcla de reacción se filtró entonces bajo una atmósfera de nitrógeno y la resina se lavó con 20 mL de acetonitrilo seco. Los filtrados de acetonitrilo que contenían el cloruro ácido se combinaron y se añadieron gota a gota a una mezcla de 2 fases vigorosamente agitada de una solución de metil éster del ácido 4-amino-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxílico (643 mg, 4.15 milimoles) en CH2CI2 (20 mL) y una solución de Na2C03 (572 mg, 5.40 milimoles) en H20 (20 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó por 5 minutos, y luego se diluyó con CH2CI2 y H20. La solución de CH2CI2 se aisló, se secó (MgS0 ), y se concentró para obtener un rendimiento cuantitativo (1.64 g) del metil éster del ácido 4-[(4-tert-butoxicarbonilamino-1-metil-1 H-imidazol-2-carbonil)-amino]-1-metil-1 H-imidazol-2-carboxflico como un sólido blancuzco muy puro. La CLAR de fase reversa de este material se llevó a cabo en un sistema Agilent 1100 utilizando una columna Vydac de 4.6 x 250 mm Protein & Peptide C18 eluída a 1.2 mL/minutos con un gradiente lineal de 20% de MeCN: 80% de H20 a 40% de MeCN: 60% de H20 por más de un periodo de 15 minutos. Ambos solventes contenían 0.1% de TFA. Un pico CLAR único a 304 nm eluído a los 12.223 minutos. H R N (CD3CN): d 7.56 (s, 1 H), 7.14 (br s, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
EJEMPLO 10 Síntesis de metil éster del ácido 1-metH-4-(f1-metH-4-fí1«metil-4-f(1-metll- 1 H-imldazol-2-carbonin-amlnoM H-imldazol-2-carbonil)-amino)-1 H-ímidazol-2-carbonin-amino -1 H-p>rrol-2-carbox?lico utilizando N-f 1 -cloro- 2-metilprop-1 -enil)-N-metil aminometilpollestireno El triflato de trimetilsililo (150 µ?, 0.81 milimoles) se añadió en una porción única a una mezcla del ácido 1-metil-4-f(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-1H-imidazol-2-carboxílico (200 mg, 0.80 milimoles) en acetonitrilo anhidro (8.00 mL). La solución que se forma en pocos momentos se transfirió a N-(1-cloro-2-metilprop-1-enil)-N-metil aminometilpoliestireno sólido (1.55 miliequivalentes/g, 1.04 g, 1.61 miliequivalentes).
Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, se añadió un volumen igual de CHC anhidro (estabilizado con amilenos) y la mezcla se filtró en una atmósfera inerte. La resina se lavó con 10 mL adicionales de CHCI3 anhidro (estabilizado con amilenos), y los filtrados combinados que contenían el cloruro de 1-metil-4-[(1-metil-1H-tmidazol-2-carbonil)-amino]-1H-imidazol-2-carbonilo se añadieron gota a gota a una mezcla de 2 fases vigorosamente agitada de una solución de metil éster del ácido 4-[(4-amino-1-metiMH-imidazol-2-carbonil)- amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carbox(lico (171 mg, 0.62 milimoles) en CHCI3 (10 mL), y una solución de Na2C03 (170 mg, 1.60 milimoles) en H2O (5 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó por 5 minutos, y luego se diluyó con CHCI3 y H20. La solución de CHCI3 se aisló, se secó (MgS04), y se concentró para obtener un rendimiento del 59% (240 mg) del metil éster del ácido 1-metii-4-{[1-metil-4-({1-metil-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-1H-imidazol-2-carbonil}-amino)-1H-imidazol-2-carbonil]-amino}-1H-pirrol-2-carboxílico como un sólido blancuzco muy puro. La CLAR en fase reversa de este material se llevó a cabo en un sistema Agilent 1100 utilizando una columna Vydac de 4.6 x 250 mm Protein & Peptide C18 elufda a 1.2 mL/minuto con un gradiente lineal de 20% de MeCN: 80% de H20 a 40% de MeCN: 60% de H20 por un periodo de 15 minutos. Ambos solventes contenían 0.1% de TFA. Un pico CLAR único a 304 nm elufdo a los 10.847 minutos. 1H R N (CD3CN más TFA): d 10.90 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz. 1 H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (., 3H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s. 3H).

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1. - Un procedimiento para la preparación de una a-haloenamina, el procedimiento comprendiendo combinar una amida terciaria con un haluro fosfórico pentavalente en un solvente para formar una sal de -haloiminio y convertir la sal de a-haloíminio a la a-haloenamina con una base, el haluro fosfórico pentavalente teniendo al menos dos átomos de halógeno unidos al átomo fosfórico pentavalente y la amida terciaria estando covalentemente unida a un soporte el cual permite la separación física de la a-haloenamina a partir de una composición líquida.
2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la base es una amina terciaria.
3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la base es trietilamina.
4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la a-haloenamina es una a-cloroenamina, a-bromoertamina, a-fluoroenamina o a-iodoenamina.
5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el haluro fosfórico pentavalente es pentacloruro fosfórico o pentabromuro fosfórico.
6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el haluro fosfórico pentavalente es pentacloruro fosfórico.
7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la - aloenamina es a-cloroenamina, a-bromoenamina, o a-iodoenamina y el procedimiento comprende combinar una amida terciaria con pentacloruro fosfórico o con pentabromuro fosfórico.
8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el procedimiento comprende combinar una amida terciaria con pentacloruro fosfórico para formar a-cloroenamina y desplazar el cloro de la a-cloroenamina con bromo, flúor o yodo.
9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el solvente comprende acetonitrilo.
10. - El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque la amida terciaria está covalentemente unida a un soporte inorgánico el cual permite la separación física de la a-haloenamina a partir de una composición líquida, el soporte inorgánico siendo seleccionado a partir del grupo que consiste de silicatos, cuarzo y aluminio.
11. - El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque la amida terciaria está covalentemente unida a un soporte polimérico el cual permite la separación física de la a-haloenamina a partir de una composición líquida.
12. - El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque la amida terciaria es un reactivo de amida terciaria que tiene la fórmula: en donde R-¡ y R4 son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, o hidrocarbiloxi sustituido; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiltio, hidrocarbiltio sustituido, hidrocarbilcarbonilo, hidrocarbilcarbonilo sustituido, hidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo sustituido, fosfinilo, tiofosfinilo, sulfinilo, sulfonilo, halo, ciano, o nitro, con la condición de que al menos uno de Ri, R2, Ra y R4 comprende un soporte el cual permite la separación física de la amida terciaria a partir de una mezcla líquida.
13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque tres de R1, R2, R3 y R4 son alquilo.
14. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dos de R1, R2, R3 y R en combinación definen un anillo carbocíclico o heterocídico.
15. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque tres de R1, Ra, R3 y R-¡ sor» alquilo y el otro está covalentemente unido a un soporte polimérico.
16. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el reactivo de amida terciaria es poli (N, N- acrilamida disustituida). 17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el reactivo de amida terciaria es un polímero que tiene porciones de N, N- amida disustituida. 18 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el reactivo de amida terciaria es un polímero que tiene porciones de N, N-dialquilamida sustituida. 19 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la porción amida del reactivo de amida terciaria está covalentemente unida al anillo fenilo de un polímero o copolímero de poliestireno a través de uno de Ri, f¾, F o R+ 20. - Un procedimiento para deshidratar un solvente no acuoso, el procedimiento comprendiendo combinar el solvente con un reactivo de a-haloenamina inmovilizada. 21. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la a-haloenamina es -cloroenamina. 22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la a-haloenamina está covalentemente unida a un soporte polimérico. 23 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la a-haloenamina está covalentemente unida a un soporte polimérico, la a-haloenamina siendo derivada a partir de una porción de N,N- amida disustituida del soporte poliméricoi caracterizado además porque fa a-cloroenamina está covalentemente unida a un soporte inorgánico. 31. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la a-cloroenamina está covalentemente unida a un soporte polimérico. 32. - El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 24 a 28, caracterizado además porque la a-haloenamina inmovilizada es una a-bromoenamina inmovilizada. 33. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la a-bromoenamina está covalentemente unida a un soporte polimérico. 34. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque la a-bromoenamina está covalentemente unida a un soporte inorgánico. 35.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 24 a 28, caracterizado además porque la a-haloenamina inmovilizada es una a-fluoroenamina inmovilizada. 36. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque la a-fluoroenamina está covalentemente unida a un soporte inorgánico. 37. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque la a-cloroenamina está covalentemente unida a un soporte polimérico. 38.- El procedimiento de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 24 a 28, caracterizado además porque la a-haloenamina inmovilizada es una a- iodoenamina inmovilizada. 39 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque la a- iodoenamina está covalentemente unida a un soporte polimérico. 40.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque la a- iodoenamina está covalentemente unida a un soporte inorgánico, 41.- Un reactivo a-haloenamina inmovilizada que tiene la fórmula: en donde Ri y R son independientemente hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, o hidrocarbiloxi sustituido; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiltio, hidrocarbiltio sustituido, hidrocarbilcarbonilo, hidrocarbilcarbonilo sustituido, hidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo sustituido, fosfinilo, tiofosfinilo, sulfinilo, sulfonilo, halo, ciano, o nitro, y X es halo, con la condición de que al menos uno de R1, R2, R3 y R4 comprende un soporte el cual permite la separación física del reactivo a partir de una mezcla líquida. 42.- La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque uno de Ri, R2, R3 y R comprende un soporte seleccionado a partir del grupo que consiste de soportes inorgánicos y poliméricos. 43. - La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque uno de Ri, R2, F¾ y f comprende un soporte inorgánico seleccionado a partir del grupo que consiste de silicatos, cuarzo y aluminio. 44. - La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque al menos uno de i, R2, R3 y R comprende un soporte polimérico. 45.- La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque dos de R1, R2, R3 y R4, junto con los átomos a los cuales están unidos, definen un anillo carbocíclico o heterocíclico. 46. - La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque uno de R1, R2, f¾ y ¾ comprende un soporte polimérico el cual, bajo una primera serie de condiciones es soluble en la mezcla líquida y, bajo una segunda serie de condiciones es insotuble en la mezcla líquida. 47. - La a-ha!oenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque al menos uno de R¾, R2, R3 y R4 comprende un soporte de polietilenglicol el cual, bajo una primera serie de condiciones es soluble en la mezcla líquida y, bajo una segunda serie de condiciones es insoluble en la mezcla líquida. 48.- La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque al menos uno de Ri, R2, R3 y R4 comprende un soporte el cual permite la separación física del reactivo a partir de una mezcla líquida, y los otros de Ri, R2, R3 y R4 son hidrocarbilo. 49.- La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque al menos uno de R1, ¾, R3 y R4 comprende un soporte el cual permite la separación física del reactivo a partir de una mezcla líquida, y los otros de R1, R2, R3 y 4 son hidrocarbilo sustituido. 50.- La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque al menos uno de R1, R2, R3 y R4 comprende un soporte el cual permite la separación física del reactivo a partir de una mezcla líquida, ios otros de R1, R2, R3 y 4 son hidrocarbilo sustituido, y el sustituyente(s) hidrocarbilo se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, formilo, acilo, aciloxi, amido, nitro, ciano, tiol, sulfuras, sulfóxidos, sulfonamidas, cetales, acétales, ésteres y éteres. 51. - La -haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque al menos uno de Ri, R^ R3 y R4 comprende un soporte cual permite la separación física del reactivo a partir de una mezcla líquida y los otros de R1, R2, R3 y R4 son alquilo. 52. - La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque al menos uno de R1 y R4 reivindicación 41 , caracterizada además porque el soporte comprende la superficie de un pozo de un sustrato de múltiples pozos. 59. - La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque el soporte comprende la superficie de un pozo de una placa para microtitulación que comprende al menos 96 pozos. 60. - La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque la a-haloenamina está inmovilizada en la superficie de un polímero y la a-haloenamina comprende el producto de reacción de una porción de amida terciaria covaientemente unida al polímero. 61. - La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque la a-haloenamina está inmovilizada en la superficie de un polímero y la a-haloenamina comprende el producto de reacción de una porción de amida terciaria ?,?-dialquil sustituida covaientemente unida a la superficie del polímero. 62. - La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque la a-haloenamina está inmovilizada en la superficie de un polímero o copolímero de estireno y la a-haloenamina comprende el producto de reacción de una porción de amida terciaria covaientemente unida a ia superficie del polímero. 63. - La a-haloenamina inmovilizada de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada además porque la a-haloenamina está 74 inmovilizada en la superficie de un polímerb o copolímero de poli {N,N-acrilamida disustituida).
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