Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von alpha -Chlor- und alpha -Bromenaminen durch die Umsetzung von C- und N-substiuierten Acetamiden mit POCl3 beziehungsweise POBr3 in Gegenwart von katalytischen Mengen N-disubstituierter Carbonsäureamide oder N-substituierter Lactame.
L. Ghosez et al. erwähnen in Adv. Org. Chem., 9, Seite 429 (1976) ohne weitere Angaben zu den Reaktionsbedingungen und Ausbeuten, dass die Umsetzung von N,N-Dimethylisobutyramid, Triethylamin und Phosphoroxychlorid das entsprechende alpha -Chlorisobutylenenamin ergibt. M. Houtekie beschreibt in der Dissertation der Universität von Louvain, Belgien, Seiten 26 ff (1977), dass die gleiche Reaktion in Dichlormethan als Lösungsmittel und in Gegenwart eines Überschusses Triethylamin das gewünschte Enamin in 36% Ausbeute liefert.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Ausbeute an alpha -Halogenenamin bei dieser Reaktion erheblich gesteigert werden kann, wenn man die Reaktion in Gegenwart katalytischer Mengen eines N-disubstituierten Carbonsäureamids oder N-substiuierten Lactams durchführt und das tertiäre Amin erst nach dieser Umsetzung zugegeben wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin
X für Cl oder Br steht; R1 und R2 unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl oder C2-C12-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C6-Alkyl)phenyl, Benzyl, (C1-C6-Alkyl)benzyl, oder R1 und R2 zusammen Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexamethylen bedeuten, wobei R1 und R2 unsubstituiert oder mit -CN, Halogen, -CO2R7, -OCOR10, -CH2OCOR10, -CH2CH2OCOR10, -NR8R9, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxymethyl oder -ethyl, C1-C6-Alkylthio oder R10CO- substituiert sind;
n 0 oder 1 ist, wobei falls n gleich 0 ist, R3 und R4 unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, (C1-C6-Alkyl)phenyl, Benzyl oder (C1-C6-Alkyl)benzyl darstellen, oder R3 und R4 zusammen Tetra- oder Pentamethylen, 3-Oxa-1,5-pentylen, N-(C1-C6-Alkyl)-2-aza-1,4-butylen, N-(C1-C6-Alkyl)-2- oder-3-aza-1,5-pentylen bedeuten, wobei R3 und R4 unsubstituiert oder unabhängig wie für R1 und R2 definiert substituiert sind; und falls n gleich 1 ist, R3 der zweiwertige Rest eines um die NH2-Gruppen verminderten organischen Diamins mit 1 bis 12 C-Atomen darstellt und R4 die zuvor angegebene Bedeutung hat, oder R3 und beide R4 zusammen Methylen, Ethylen oder Propylen darstellen; und R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie R1 und R2 haben; R7 für C1-C12-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht;
R8 und R9 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl, oder R8 und R9 zusammen Tetra- oder Pentamethylen, 3-Oxa-1,5-pentylen oder N-(C1-C6-Alkyl)-2-aza-1,4-butylen, N-(C1-C6-Alkyl)-2- oder-3-aza-1,5-pentylen bedeuten; und R10 H, C1-C12-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl darstellt; durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II
EMI2.1
worin
R1 bis R6 und n die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R11 für H steht, oder R1 und R11 sowie R5 und R11 je zusammen eine Gruppe =C(R12)2 darstellen und R2 und R6 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, worin die R12 unabhängig voneinander H, lineares oder verzweigtes C1-C6-Alkyl mit mindestens einem alpha -H-Atom bedeuten, mit POCl3 oder POBr3, und Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einem tertiären organischen Amin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung (a) in Gegenwart katalytisch wirksamer Mengen eines N-disubstituierten Carbonsäureamids der Ameisensäure oder einer Carbonsäure mit einer Methylengruppe in alpha -Stellung zur Carbonylgrup pe, oder eines N-substituierten Lactams mit einer Methylengruppe in alpha -Stellung zur Carbonylgruppe durchführt, und (b) die Umsetzung mit dem tertiären organischen Amin nach der Reaktionsstufe (a) vornimmt.
R1 und R2 enthalten als Alkyl bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome. Beispiele sind Methyl, Ethyl und die Isomeren von Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl. Insbesondere bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl und n- oder i-Butyl.
R1 und R2 enthalten als Alkenyl bevorzugt 2 bis 6, besonders bevorzugt 2 bis 4 C-Atome. Beispiele sind Ethenyl, Propen-1- oder -2- oder -3-yl, But-1-en-1- oder -2- oder -3- oder -4-yl, But-2-en-1- oder -2- oder -3-yl. Bevorzugte Alkenylreste sind Allyl und besonders Vinyl.
R1 und R2 bedeuten als Cycloalkyl besonders bevorzugt unsubstituiertes oder wie zuvor definiert substituiertes Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Beispiele für R1 und R2 als Alkylphenyl und Alkylbenzyl sind Methylphenyl, Dimethylphenyl, Ethylphenyl, n- oder i-Propylphenyl, n-, i- oder t-Butylphenyl, Methylbenzyl, Dimethylbenzyl, Ethylbenzyl, n- oder i-Propylbenzyl und n-, i- oder t-Butylbenzyl.
R1 und R2 zusammen bedeuten bevorzugt unsubstituiertes oder wie zuvor definiert substituiertes Tetramethylen oder Pentamethylen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellen R1 und R2 gleiche Reste dar und sind besonders bevorzugt unsubstituiertes Methyl, Phenyl oder zusammen Pentamethylen.
Beispiele für R3 und R4 in den Bedeutungen von Alkyl, Cycloalkyl, AIkylphenyl und Alkylbenzyl sind zuvor für R1 und R2 aufgeführt worden, wobei für R3 und R4 die gleichen Bevorzugungen gelten.
In der Bedeutung von Alkyl stellen R3 und R4 besonders bevorzugt unsubstituiertes oder wie zuvor definiert substituiertes lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl und ganz besonders bevorzugt Methyl oder i-Propyl dar.
In der Bedeutung von Cycloalkyl, Alkylphenyl und Alkylbenzyl sind R3 und R4 bevorzugt unsubstituiertes oder wie zuvor definiert substituiertes Cyclohexyl, Methylphenyl oder Methylbenzyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten n gleich 0 und R3 und R4 unsubstituiertes oder wie zuvor definiert substituiertes C1-C4-Alkyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Benzyl, Methylbenzyl, Dimethylbenzyl, oder R3 und R4 zusammen unsubstituiertes oder wie zuvor definiert substituiertes Tetramethylen, Pentamethylen oder 3-Oxa-1,5-pentylen.
R3 enthält als Rest eines organischen Diamins bevorzugt 1 bis 8 C-Atome. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R3 als Rest eines Diamins lineares oder verzweigtes C1-C12-Alkylen, C3-C8-Cycloalkylen, C3-C8-Cycloalkylmethylen, C6-C12-Arylen, C6-C12-Arylmethylen, oder durch -O-, -N(C1-C6-Alkyl)-, C3-C8-Cycloalkylen oder C6-C12-Arylen unterbrochenes C2-C8-Alkylen. Beispiele für Alkylen sind Methylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, 1,2-,1,3- oder 1,4-Butylen, 1,2-,1,3-,1,4- oder 1,5-Pentylen, 1,2-,1,3-,1,4-,1,5- oder 1,6-Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen, Decylen, Undecylen und Dodecylen. Beispiele für Cycloalkylen sind Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cycloheptylen, Cyclooctylen und besonders Cyclopentylen und Cyclohexylen. Beispiele für Arylen sind besonders Phenylen und Naphthylen. Beispiele für Arylmethylen und Cycloalkylmethylen sind Cyclohexylmethylen, Benzylen und Naphthylmethylen.
Beispiele für unterbrochenes Alkylen sind Xylylen, Cyclohexandimethylen, 3-Oxa-1,5-pentylen und N-Methyl-3-aza-1,5-pentylen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet R3 als Rest eines Diamins C1-C6-Alkylen, Cyclohexylen, Phenylen, Benzylen und Xylylen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeuten R3 Methylen oder Ethylen und beide R4 zusammen Ethylen.
Die Reste R1 bis R6, mit Ausnahme von R3 als der zweiwertige Rest eines um die NH2-Gruppen verminderten organischen Diamins mit 1 bis 12 C-Atomen und mit Ausnahme von R3 und R4 in der Bedeutung von Methylen, Ethylen und Propylen, können ein oder mehrfach, vorzugsweise ein- bis dreifach substituiert sein. Halogen bedeutet bevorzugt -F, -Cl und -Br. R7 enthält als Alkyl bevorzugt 1 bis 6 C-Atome und stellt besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl dar. Alkoxy enthält bevorzugt 1 bis 4 C-Atome und stellt besonders bevorzugt Methoxy oder Ethoxy dar. Beispiele für R8 und R9 als Alkyl sind Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, und n- oder i-Butyl. R10 enthält als Alkyl bevorzugt 1 bis 6 C-Ato me. Beispiele sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, oder Hexyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Substituenten für R1 bis R6 um -F,-Cl, -Br, -CO2R7, -OCOR10, -CH2OCOR10, -CH2CH2OCOR10, -NR8R9, C1-C4-Alkoxy, C1-4-Alkoxymethyl oder -ethyl, oder R10CO-, worin R7 für C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, R8 und R9 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, oder R8 und R9 zusammen Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-1,5-pentylen bedeuten, und R10 C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Cyclohexyl darstellt.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin X für -Cl oder -Br steht, R1 und R2 unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder R1 und R2 zusammen Tetra- oder Pentamethylen bedeuten, die unsubstituiert oder mit -F, -Cl, -Br, -CO2R7, -OCOR10, -CH2OCOR10, -CH2CH2OCOR10, -NR8R9, C1-C4-AIkoxy, C1-C4-Alkoxymethyl oder -ethyl, oder R10CO- substituiert sind, worin R7 für C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, R8 und R9 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, oder R8 und R9 zusammen Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-1,5-pentylen bedeuten, und R10 C1-C6-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Cyclohexyl darstellt, oder R1 unsubstituiertes Vinyl bedeutet und R2 die zuvor angegebene Bedeutung hat;
n gleich 0 ist und R3 und R4 unabhängig voneinander lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, oder R3 und R4 zusammen Tetramethylen, Pentamethylen oder 3-Oxa-1,5-pentylen darstellen, die unsubstituiert oder wie für R1 und R2 definiert substituiert sind; n gleich 1 ist, R3 für C2-C6-Alkylen oder Phenylen steht und R4 die zuvor angebene Bedeutung hat, oder R3 Methylen oder Ethylen und beide R4 zusammen Ethylen darstellen, und R5 und R6 die gleiche Bedeutung wie R1 und R2 haben.
Mit dem erfindungsgemässen Verfahren besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen der Formel I sind solche, worin X -Cl oder -Br bedeutet, R1 und R2 gleich sind und Methyl oder Phenyl darstellen, n gleich 0 ist und R3 und R4 gleich sind und Methyl oder Isopropyl oder R3 und R4 zusammen unsubstituiertes oder mit C1-C4-Alkoxymethyl oder (C1-C4-Alkyl)C(O)OCH2- substituiertes Tetramethylen bedeuten, n gleich 1 ist, R5 und R6 die gleichen zuvor angegebenen Bedeutungen wie R1 und R2 haben, und R3 sowie beide R4 zusammen je Ethylen darstellen.
R12 kann als Alkyl zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl bedeuten. Bevorzugt stellt R12 Methyl dar.
Das tertiäre organische Amin kann 3 bis 24 C-Atome, bevorzugt 3 bis 12 C-Atome enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform entspricht das Amin der Formel R13R14R15N, worin R13, R14 und R15 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl darstellen, oder R13 die zuvor angegebenen Bedeutungen hat und R14 und R15 zusammen Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-1,5-pentylen darstellen. Einige Beispiele sind Trimethyl-, Triethyl-, Tri-n-propyl-, Tri-n-butyl-, Dimethylethyl-, Methyldiethyl-, Phenyldimethylamin, N-Methyl- oder N-Ethylmorpholin und N-Methylpiperidin. Besonders bevorzugt ist Triethylamin.
Die Carbonsäureamide und Lactame entsprechen bevorzugt den Formeln III und IV
HC(O)NR16R17 (III),
R18CH2C(O)NR16R17 (IV),
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und C1-C4-Alkyl oder zusammen Tetra- oder Pentamethylen bedeuten, R18 H, C1-C6-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl darstellt, oder R18 und R16 zusammen Di- oder Trimethylen und R17 C1-C4-Alkyl bedeuten. Beispiele für Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl. R16 und R17 stellen besonders bevorzugt Methyl dar. Bei R18 handelt es sich bevorzugt um Ethyl, Methyl und besonders bevorzugt um H. Ganz besonders bevorzugt sind Carbonsäureamide der Formel III, insbesondere Dimethylformamid. Ein Beispiel für Lactame ist N-Methylpyrrolidon.
Katalytisch wirksame Mengen bedeutet zum Beispiel 0,001 bis 20 Mol-%, bevorzugt 0,01 bis 10 Mol-% und besonders bevorzugt 0,01 bis 5 Mol-%, bezogen auf die Verbindungen der Formel II. Sofern das Carbonsäureamid oder Lactam die Verbindungen der Formel II zu lösen vermag, können sie auch im Überschuss als Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Umsetzung (a) wird zweckmässig unter Schutzgas durchgeführt, zum Beispiel Stickstoff oder Argon. Ferner ist es zweckmässig, die Umsetzung (a) unter Feuchtigkeitsausschluss durchzuführen.
Die Reaktionstemperatur beträgt bei der Umsetzung (a) bevorzugt von -30 DEG C bis 150 DEG C, besonders bevorzugt von -15 DEG C bis 100 DEG C. Die Reaktionstemperatur beträgt bei der Umsetzung (b) bevorzugt von -30 DEG C bis 40 DEG C. Die Reaktion kann unter Normaldruck oder leichtem Überdruck durchgeführt werden.
Geeignete Lösungsmittel, die alleine oder als Mischung von zwei oder mehr Lösungsmitteln verwendet werden können, sind z.B. Kohlenwasserstoffe (Petrolether, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), Halogenkohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Chlorbenzol), Ether (Diethylether, Dibutylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester und Lactone (Essigsäuremethyl- oder -ethylester, Valerolacton), und Sulfone (Dimethylsulfon, Tetramethylensulfon). Bevorzugt werden Halogenkohlenwasserstoffe verwendet, besonders bevorzugt Methylenchlorid.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren kann zum Beispiel so durchgeführt werden, dass man zu einer Lösung von POCl3 bzw. POBr3, die in äquivalenten Mengen oder bevorzugt im Überschuss (zum Beispiel in einem 2- bis 4-fachen Überschuss) eingesetzt werden, und dem Carbonsäureamid bzw. Lactam, die bevorzugt auf etwa 0 DEG C gekühlt ist, langsam die Verbindung der Formel II zugibt. Danach erwärmt man das Gemisch und lässt ausreagieren. Die Reaktionszeiten können z.B. 1 Stunde bis 30 Stunden betragen. Danach kühlt man die Reaktionsmischung ab, gibt langsam das tertiäre organische Amin zu und lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Die Aufarbeitung und Isolierung des alpha -Chlor- bzw. alpha -Bromenamins erfolgt in üblicher Weise durch Extraktion, Destillation oder Kristallisation.
Die Produkte können in üblicher Weise durch Destillation, Umkristallisation oder chromatographische Methoden gereinigt werden.
Man erhält die Verbindungen der Formel I in Ausbeuten von bis zu 95% und mehr. Darüber hinaus wird mit dem erfindungsgemässen Verfahren erstmals die direkte Bromierung der Verbindungen der Formel II zu alpha -Bromenaminen ermöglicht. Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Halogenierungsmittel. Sie eignen sich besonders zur Halogenierung von anomeren Hydroxylgruppen in Mono- und Oligosacchariden. Diese halogenierten Saccharide werden zur Synthese von Oligosacchariden, Glykolipiden oder Glykopeptiden eingesetzt (siehe z.B. EP-A-0 373 118).
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Sämtliche Reaktionen werden unter Argon als Schutzgas durchgeführt.
Beispiel 1:
Herstellung von 1-(Dimethylamino)-1-brom-2-methyl-prop-1-en.
Eine Lösung von 48 g (170 mmol) POBr3 und 100 mu l (1,3 mmol) Dimethylformamid (DMF) in 36 ml Methylenchlorid werden auf 0 DEG C gekühlt. Dann werden 8 g (70 mmol) N,N-Dimethyl-2-methyl-propionsäureamid tropfenweise zugefügt. Darauf lässt man die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur erwärmen und es wird über Nacht weitergerührt. Die heterogene Mischung wird mit einem Eisbad gekühlt und danach 23,4 ml (170 mmol) Triethylamin langsam zugetropft und die Mischung weitergerührt. Nach der Wiedererwärmung auf Raumtemperatur werden 100 ml Petrolether zugefügt und während 2 Stunden weitergerührt. Darauf werden die festen Bestandteile der Reaktionsmischung abfiltriert und zweimal mit je 10 ml Petrolether gewaschen. Aus dem Filtrat werden die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur entfernt und der Rückstand dann bei vermindertem Druck destilliert.
Man erhält die Titelverbindung in einer Menge von 11,8 g (Ausbeute 95%), Siedepunkt: 35 DEG C/1,95 . 10<3> Pa.
Beispiele 2-12:
Herstellung von alpha -Chlorenaminen; allgemeine Herstellungsvorschrift.
Eine Lösung von POCl3 und Dimethylformamid in trockenem Methylenchlorid wird auf 0 DEG C gekühlt und dann eine Lösung des Carbonsäureamids in Methylenchlorid langsam zugetropft. Die Reaktionsmischung wird gerührt und erwärmt, bis etwa 95% der gewünschten Chlorierung erreicht ist (Bestimmung durch <1>H-NMR). Danach wird wieder auf 0 DEG C gekühlt, langsam Triethylamin zugetropft und bis zum vollständigen Umsatz gerührt (Kontrolle durch <1>H-NMR). Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, gibt 50 ml Petrolether zu und rührt 2 Stunden weiter. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das aus zwei Phasen bestehende Filtrat mit Petrolether/Dichlormethan (8:2) mehrmals extrahiert. Von den vereinigten Extrakten (obere Phasen) werden die Lösungsmittel zunächst bei Raumtemperatur und Normaldruck und dann bei vermindertem Druck (1,95 . 10<3> Pa) entfernt.
Danach wird das Rohprodukt destillativ gereinigt.
Beispiel 2:
1-(Dimethylamino)-1-chlor-2-methyl-prop-1-en.
10,5 ml (110 mmol) POCl3, 100 mu l (1,3 mmol) DMF, 15 ml Methylenchlorid, 8 g (70 mmol) N,N,2-Trimethylpropionsäureamid, 20 DEG C, 2 h, 15,6 ml (110 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 8,4 g (90%), Siedepunkt: 30 DEG C/1,95 . 10<3> Pa.
Beispiel 3:
1-(Diisopropylamino)-1-chlor-2-methyl-prop-1-en.
5,24 ml (56 mmol) POCl3, 250 mu l (3,5 mmol) DMF, 15 ml Methylenchlorid, 6 g (35 mmol) N,N-Diisopropyl-2-methyl-propionsäureamid in 5 ml Methylenchlorid, 60 DEG C, 10 h, 5,4 ml (39 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 80%, Siedepunkt: 80 DEG C/1,95 . 10<3> Pa.
Beispiel 4:
1-(Pyrrolidin-N-yl)-1-chlor-2-methyl-prop-1-en.
13 ml (140 mmol) POCl3, 100 mu l (1,3 mmol) DMF, 15 ml Methylenchlorid, 10 g (70 mmol) 2-Methyl-propionsäure-pyrrolidinid, 20 DEG C, 3 h, 15,6 ml (110 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 9,3 g (83%), Siedepunkt: 60 DEG C/1,95 . 10<3> Pa.
Beispiel 5:
1-(Morpholino-N-yl)-1-chlor-2-methyl-prop-1-en.
13 ml (140 mmol) POCl3, 250 mu l (3,5 mmol) DMF, 10 ml Methylenchlorid, 11 g (70 mmol) 2-Methylpropionsäure-morpholid in 5 ml Methylenchlorid, 20 DEG C, 15 h, 20 ml (140 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 8 g (65%), Siedepunkt: 60 DEG C/5,2 . 10<2> Pa.
Beispiel 6:
1-(Phenyl-methyl-amino)-1-chlor-2-methyl-prop-1-en.
16,4 ml (175 mmol) POCl3, 250 mu l (3,5 mmol) DMF, 15 ml Methylenchlorid, 12,1 g (70 mmol) N-Phenyl-N-methyl-2-methylpropionsäureamid in 10 ml Methylenchlorid, 80 DEG C, 20 h, der Überschuss an POCl3 wird abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst, 10,8 ml (77 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 8,8 g (64%), Siedepunkt: 55 DEG C/1,3 . 10<3> Pa).
Beispiel 7:
1-(2 min -Pivaloyloxymethyl-pyrrolidin-N-yl)-1-chlor-2-methyl-prop-1-en.
3,6 ml (39 mmol) POCl3, 30 mu l (0,39 mmol) DMF, 2 ml Methylenchlorid, 5 g (19,5 mmol) 2-Methylpropionsäure-(2 min -pivaloyloxymethyl-pyrrolidinid) in 2,5 ml Methylenchlorid, Raumtemperatur, 15 h, 5,5 ml (49 mmol) Triethylamin, 25 ml Petrolether. Ausbeute: 2,6 g (41%), Siedepunkt: 130 DEG C/6,5 . 10<2> Pa.
Beispiel 8:
1-[2 min ,5 min -Di(methoxymethyl)-pyrrolidin-N-yl]-1-chlor-2-methyl-prop-1-en.
3,05 ml (32,8 mmol) POCl3, 180 mu l (2,62 mmol) DMF, 3,068 g (13,4 mmol) 2-Methylpropionsäure-[2 min ,5 min -di(methoxymethyl)-pyrrolidinid] in 2,5 ml Methylenchlorid, 50 DEG C, 18 h, 2,74 ml (19,7 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 2,2 g (66,3%), lambda max (Methylenchlorid): 1665 cm<-><1>.
Beispiel 9:
1-(Dimethylamino)-1-chlor-2,2-pentamethylen-ethen.
7,2 ml (77 mmol) POCl3, 100 mu l (1,3 mmol) DMF, 10 ml Methylenchlorid, 10,9 g (70 mmol) N,N-Dimethyl-cyclohexancarbonsäureamid in 5 ml Methylenchlorid, Raumtemperatur, 2 h, 29,3 ml (210 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 7,3 g (60%), Siedepunkt: 100 DEG C/1,3 . 10<3> Pa.
Beispiel 10:
1-(Dimethylamino)-1-chlor-isopren.
7,2 ml (77 mmol) POCl3, 100 mu l (1,3 mmol) DMF, 10 ml Methylenchlorid, 8,9 g (70 mmol) N,N-Dimethyl-2-methyl-but-2-en-carbonsäureamid, Raumtemperatur, 3 h, 29,3 ml (210 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 7,1 g (80%), Siedepunkt: 55 DEG C/1,56 . 10<3> Pa (Gemisch von E/Z-Isomeren 33:67).
Beispiel 11:
1-(Dimethylamino)-1-chlor-2,2-diphenyl-ethen.
8,4 ml (91 mmol) POCl3, 310 mu l (4 mmol) DMF, 4,2 g (18 mmol) N,N-Dimethyl-diphenyl-acetamid in 10 ml Methylenchlorid, 60 DEG C, 20 h, 2,5 ml (18 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 1,9 g (40%), Siedepunkt: 125 DEG C/1,3 . 10<3> Pa.
Beispiel 12:
N,N-Bis-(1-chlor-2-methyl-prop-1-en-1-yl)-piperazin.
26,8 ml (288 mmol) POCl3, 190 mu l (2,5 mmol) DMF, 8 g (36 mmol) N,N min -Bis-(2-methylpropionyl)-piperazin in 20 ml Methylenchlorid, 60 DEG C, 30 h, 7,5 ml (54 mmol) Triethylamin. Ausbeute: 7,2 g (78%), Siedepunkt: 125 DEG C/1,3 . 103 Pa.
The invention relates to a process for the preparation of alpha-chloro and alpha-bromoamines by the reaction of C- and N-substituted acetamides with POCl3 or POBr3 in the presence of catalytic amounts of N-disubstituted carboxamides or N-substituted lactams.
L. Ghosez et al. in Adv. Org. Chem., 9, page 429 (1976) mention, without further information on the reaction conditions and yields, that the reaction of N, N-dimethylisobutyramide, triethylamine and phosphorus oxychloride gives the corresponding alpha-chloroisobutylenenamine. M. Houtekie describes in the dissertation of the University of Louvain, Belgium, pages 26 ff (1977) that the same reaction in dichloromethane as solvent and in the presence of an excess of triethylamine gives the desired enamine in 36% yield.
It has now surprisingly been found that the yield of alpha-haloamine in this reaction can be increased considerably if the reaction is carried out in the presence of catalytic amounts of an N-disubstituted carboxamide or N-substituted lactam and the tertiary amine is only added after this reaction .
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I.
EMI1.1
wherein
X represents Cl or Br; R1 and R2 independently of one another linear or branched C1-C12-alkyl or C2-C12-alkenyl, C3-C8-cycloalkyl, phenyl, (C1-C6-alkyl) phenyl, benzyl, (C1-C6-alkyl) benzyl, or R1 and R2 together mean di-, tri-, tetra-, penta- or hexamethylene, where R1 and R2 are unsubstituted or with -CN, halogen, -CO2R7, -OCOR10, -CH2OCOR10, -CH2CH2OCOR10, -NR8R9, C1-C6-alkoxy , C1-C6-alkoxymethyl or -ethyl, C1-C6-alkylthio or R10CO- are substituted;
n is 0 or 1, where if n is 0, R3 and R4 independently of one another are linear or branched C1-C12-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, phenyl, (C1-C6-alkyl) phenyl, benzyl or (C1-C6 -Alkyl) benzyl, or R3 and R4 together tetra- or pentamethylene, 3-oxa-1,5-pentylene, N- (C1-C6-alkyl) -2-aza-1,4-butylene, N- (C1 -C6-alkyl) -2- or -3-aza-1,5-pentylene, where R3 and R4 are unsubstituted or independently substituted as defined for R1 and R2; and if n is 1, R3 represents the divalent radical of an organic diamine having 1 to 12 carbon atoms reduced by the NH2 groups and R4 has the meaning given above, or R3 and both R4 together represent methylene, ethylene or propylene; and R5 and R6 have the same meaning as R1 and R2; R7 represents C1-C12-alkyl, phenyl or benzyl;
R8 and R9 independently of one another C1-C6-alkyl, phenyl, benzyl, or R8 and R9 together tetra- or pentamethylene, 3-oxa-1,5-pentylene or N- (C1-C6-alkyl) -2-aza-1 , 4-butylene, N- (C1-C6-alkyl) -2- or 3-aza-1,5-pentylene; and R10 represents H, C1-C12 alkyl, phenyl, benzyl, cyclopentyl or cyclohexyl; by reacting compounds of formula II
EMI2.1
wherein
R1 to R6 and n have the meanings given above and R11 is H, or R1 and R11 and R5 and R11 each together represent a group = C (R12) 2 and R2 and R6 have the meanings indicated above, in which the R12 independently of one another H, linear or branched C1-C6-alkyl with at least one alpha -H atom, with POCl3 or POBr3, and reaction of the reaction product with a tertiary organic amine, which is characterized in that the reaction (a) in the presence of catalytic effective amounts of an N-disubstituted carboxamide of formic acid or a carboxylic acid with a methylene group in the alpha position to the carbonyl group, or an N-substituted lactam with a methylene group in the alpha position to the carbonyl group, and (b) the reaction with the tertiary organic Amine after reaction step (a).
R1 and R2 preferably contain 1 to 6, particularly preferably 1 to 4, carbon atoms as alkyl. Examples are methyl, ethyl and the isomers of propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl. Methyl, ethyl, n- or i-propyl and n- or i-butyl are particularly preferred.
R1 and R2 preferably contain 2 to 6, particularly preferably 2 to 4 carbon atoms as alkenyl. Examples are ethenyl, propen-1- or -2- or -3-yl, but-1-en-1- or -2- or -3- or -4-yl, but-2-en-1- or - 2- or -3-yl. Preferred alkenyl radicals are allyl and especially vinyl.
R1 and R2 as cycloalkyl are particularly preferably unsubstituted or substituted as previously defined cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
Examples of R1 and R2 as alkylphenyl and alkylbenzyl are methylphenyl, dimethylphenyl, ethylphenyl, n- or i-propylphenyl, n-, i- or t-butylphenyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, ethylbenzyl, n- or i-propylbenzyl and n-, i - or t-butylbenzyl.
R1 and R2 together preferably denote unsubstituted or substituted tetramethylene or pentamethylene as defined above.
In a preferred embodiment, R1 and R2 represent identical radicals and are particularly preferably unsubstituted methyl, phenyl or together pentamethylene.
Examples of R3 and R4 in the meanings of alkyl, cycloalkyl, alkylphenyl and alkylbenzyl have previously been listed for R1 and R2, the same preferences applying to R3 and R4.
In the meaning of alkyl, R3 and R4 are particularly preferably unsubstituted or substituted or as previously defined linear or branched C1-C4-alkyl and very particularly preferably methyl or i-propyl.
In the meaning of cycloalkyl, alkylphenyl and alkylbenzyl, R3 and R4 are preferably unsubstituted or substituted as previously defined cyclohexyl, methylphenyl or methylbenzyl.
In a preferred embodiment, n is 0 and R3 and R4 are unsubstituted or substituted as previously defined C1-C4-alkyl, cyclohexyl, phenyl, methylphenyl, dimethylphenyl, benzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, or R3 and R4 together are unsubstituted or substituted as previously defined tetramethylene , Pentamethylene or 3-oxa-1,5-pentylene.
R3 preferably contains 1 to 8 carbon atoms as the residue of an organic diamine. In a preferred embodiment, R3 as the residue of a diamine is linear or branched C1-C12-alkylene, C3-C8-cycloalkylene, C3-C8-cycloalkylmethylene, C6-C12-arylene, C6-C12-arylmethylene, or by -O-, - N (C1-C6-alkyl) -, C3-C8-cycloalkylene or C6-C12-arylene interrupted C2-C8-alkylene. Examples of alkylene are methylene, 1,2- or 1,3-propylene, 1,2-, 1,3- or 1,4-butylene, 1,2-, 1,3-, 1,4- or 1, 5-pentylene, 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5- or 1,6-hexylene, heptylene, octylene, nonylene, decylene, undecylene and dodecylene. Examples of cycloalkylene are cyclopropylene, cyclobutylene, cycloheptylene, cyclooctylene and especially cyclopentylene and cyclohexylene. Examples of arylene are especially phenylene and naphthylene. Examples of arylmethylene and cycloalkylmethylene are cyclohexylmethylene, benzylene and naphthylmethylene.
Examples of interrupted alkylene are xylylene, cyclohexanedimethylene, 3-oxa-1,5-pentylene and N-methyl-3-aza-1,5-pentylene.
In a particularly preferred embodiment, R3 means C1-C6-alkylene, cyclohexylene, phenylene, benzylene and xylylene as the residue of a diamine.
In another preferred embodiment, R3 is methylene or ethylene and both R4 together are ethylene.
The radicals R1 to R6, with the exception of R3 as the divalent radical of an organic diamine with 1 to 12 carbon atoms reduced by the NH2 groups and with the exception of R3 and R4 in the meaning of methylene, ethylene and propylene, can be one or be substituted several times, preferably once to three times. Halogen preferably means -F, -Cl and -Br. As alkyl, R7 preferably contains 1 to 6 carbon atoms and particularly preferably represents methyl or ethyl. Alkoxy preferably contains 1 to 4 carbon atoms and particularly preferably represents methoxy or ethoxy. Examples of R8 and R9 as alkyl are methyl, ethyl, n- or i-propyl, and n- or i-butyl. R10 preferably contains 1 to 6 C atoms as alkyl. Examples are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, or hexyl.
In a preferred embodiment, the substituents for R1 to R6 are -F, -Cl, -Br, -CO2R7, -OCOR10, -CH2OCOR10, -CH2CH2OCOR10, -NR8R9, C1-C4-alkoxy, C1-4-alkoxymethyl or -ethyl, or R10CO-, where R7 is C1-C4-alkyl, phenyl or benzyl, R8 and R9 independently of one another C1-C4-alkyl, phenyl, benzyl, or R8 and R9 together tetra- or pentamethylene or 3-oxa Mean -1,5-pentylene, and R10 is C1-C6-alkyl, phenyl, benzyl or cyclohexyl.
Compounds of the formula I which are preferably prepared by the process according to the invention are those in which X is -Cl or -Br, R1 and R2 independently of one another are linear or branched C1-C4-alkyl, phenyl, benzyl or R1 and R2 together are tetra- or pentamethylene which are unsubstituted or substituted with -F, -Cl, -Br, -CO2R7, -OCOR10, -CH2OCOR10, -CH2CH2OCOR10, -NR8R9, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkoxymethyl or -ethyl, or R10CO-, where R7 is C1-C4-alkyl, phenyl or benzyl, R8 and R9 independently of one another are C1-C4-alkyl, phenyl, benzyl, or R8 and R9 together are tetra- or pentamethylene or 3-oxa-1,5-pentylene, and R10 represents C1-C6-alkyl, phenyl, benzyl or cyclohexyl, or R1 represents unsubstituted vinyl and R2 has the meaning given above;
n is 0 and R3 and R4 independently of one another are linear or branched C1-C4-alkyl, phenyl, benzyl, or R3 and R4 together represent tetramethylene, pentamethylene or 3-oxa-1,5-pentylene which are unsubstituted or as for R1 and R2 are defined substituted; n is 1, R3 is C2-C6-alkylene or phenylene and R4 has the meaning given above, or R3 is methylene or ethylene and both R4 together are ethylene, and R5 and R6 have the same meaning as R1 and R2.
Compounds of the formula I which are particularly preferably prepared by the process according to the invention are those in which X denotes -Cl or -Br, R1 and R2 are identical and represent methyl or phenyl, n is 0 and R3 and R4 are identical and methyl or isopropyl or R3 and R4 together are tetramethylene which is unsubstituted or substituted by C1-C4-alkoxymethyl or (C1-C4-alkyl) C (O) OCH2, n is 1, R5 and R6 have the same meanings given above as R1 and R2, and R3 and both R4 together represent ethylene.
As alkyl, R12 can mean, for example, methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl. R12 is preferably methyl.
The tertiary organic amine can contain 3 to 24 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms. In a preferred embodiment, the amine corresponds to the formula R13R14R15N, in which R13, R14 and R15 independently of one another represent C1-C4-alkyl, phenyl or benzyl, or R13 has the meanings indicated above and R14 and R15 together are tetra- or pentamethylene or 3-oxa Represent -1,5-pentylene. Some examples are trimethyl, triethyl, tri-n-propyl, tri-n-butyl, dimethylethyl, methyldiethyl, phenyldimethylamine, N-methyl or N-ethylmorpholine and N-methylpiperidine. Triethylamine is particularly preferred.
The carboxamides and lactams preferably correspond to formulas III and IV
HC (O) NR16R17 (III),
R18CH2C (O) NR16R17 (IV),
wherein
R16 and R17 are identical or different and are C1-C4-alkyl or together tetra- or pentamethylene, R18 is H, C1-C6-alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl, or R18 and R16 together are di- or trimethylene and R17 C1-C4-alkyl mean. Examples of alkyl are methyl, ethyl, propyl and butyl. R16 and R17 are particularly preferably methyl. R18 is preferably ethyl, methyl and particularly preferably H. Most preferred are carboxamides of the formula III, in particular dimethylformamide. An example of lactams is N-methylpyrrolidone.
Catalytically effective amounts mean, for example, 0.001 to 20 mol%, preferably 0.01 to 10 mol% and particularly preferably 0.01 to 5 mol%, based on the compounds of the formula II. If the carboxamide or lactam is the compound of Formula II can solve, they can also be used in excess as a solvent.
The reaction (a) is expediently carried out under a protective gas, for example nitrogen or argon. It is also expedient to carry out the reaction (a) with exclusion of moisture.
The reaction temperature in reaction (a) is preferably from -30 ° C. to 150 ° C., particularly preferably from -15 ° C. to 100 ° C. The reaction temperature in reaction (b) is preferably from -30 ° C. to 40 ° C. C. The reaction can be carried out under normal pressure or slightly positive pressure.
Suitable solvents that can be used alone or as a mixture of two or more solvents are e.g. Hydrocarbons (petroleum ether, pentane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene), halogenated hydrocarbons (methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1,2,2-tetrachloroethane, chlorobenzene), ether (diethyl ether, dibutyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol Tetrahydrofuran, dioxane), esters and lactones (methyl or ethyl acetate, valerolactone), and sulfones (dimethyl sulfone, tetramethylene sulfone). Halogenated hydrocarbons are preferably used, particularly preferably methylene chloride.
The compounds of the formula II are known or can be prepared by known processes. The process can be carried out, for example, by adding a solution of POCl3 or POBr3, which are used in equivalent amounts or preferably in excess (for example in a 2 to 4-fold excess), and the carboxamide or lactam , which is preferably cooled to about 0 ° C., slowly adds the compound of the formula II. The mixture is then heated and allowed to react completely. The response times can e.g. 1 hour to 30 hours. The reaction mixture is then cooled, the tertiary organic amine is slowly added and the mixture is allowed to warm to room temperature. The working up and isolation of the alpha-chloro- or alpha-bromenamine is carried out in the usual way by extraction, distillation or crystallization.
The products can be purified in the usual way by distillation, recrystallization or chromatographic methods.
The compounds of the formula I are obtained in yields of up to 95% and more. In addition, the process according to the invention enables for the first time the direct bromination of the compounds of the formula II to alpha-brominamines. The compounds of formula I are valuable halogenating agents. They are particularly suitable for the halogenation of anomeric hydroxyl groups in mono- and oligosaccharides. These halogenated saccharides are used for the synthesis of oligosaccharides, glycolipids or glycopeptides (see e.g. EP-A-0 373 118).
The following examples explain the invention in more detail. All reactions are carried out under argon as a protective gas.
Example 1:
Preparation of 1- (dimethylamino) -1-bromo-2-methyl-prop-1-ene.
A solution of 48 g (170 mmol) of POBr3 and 100 μl (1.3 mmol) of dimethylformamide (DMF) in 36 ml of methylene chloride are cooled to 0 ° C. Then 8 g (70 mmol) of N, N-dimethyl-2-methyl-propionic acid amide are added dropwise. The reaction mixture is then allowed to warm to room temperature and stirring is continued overnight. The heterogeneous mixture is cooled with an ice bath and then 23.4 ml (170 mmol) of triethylamine are slowly added dropwise and the mixture is stirred further. After reheating to room temperature, 100 ml of petroleum ether are added and stirring is continued for 2 hours. The solid constituents of the reaction mixture are filtered off and washed twice with 10 ml of petroleum ether each time. The solvents are removed from the filtrate on a rotary evaporator at room temperature and the residue is then distilled under reduced pressure.
The title compound is obtained in an amount of 11.8 g (yield 95%), boiling point: 35 ° C./1.95. 10 <3> Pa.
Examples 2-12:
Production of alpha-chlororenamines; general manufacturing instructions.
A solution of POCl3 and dimethylformamide in dry methylene chloride is cooled to 0 ° C. and then a solution of the carboxamide in methylene chloride is slowly added dropwise. The reaction mixture is stirred and heated until about 95% of the desired chlorination is reached (determination by <1> H-NMR). The mixture is then cooled again to 0 ° C., triethylamine is slowly added dropwise and the mixture is stirred until conversion is complete (control by 1 H NMR). The mixture is allowed to warm to room temperature, 50 ml of petroleum ether are added and stirring is continued for 2 hours. The precipitate formed is filtered off and the filtrate consisting of two phases is extracted several times with petroleum ether / dichloromethane (8: 2). The solvents are removed from the combined extracts (upper phases) first at room temperature and normal pressure and then under reduced pressure (1.95.10 3 Pa).
The crude product is then purified by distillation.
Example 2:
1- (dimethylamino) -1-chloro-2-methyl-prop-1-ene.
10.5 ml (110 mmol) POCl3, 100 ml (1.3 mmol) DMF, 15 ml methylene chloride, 8 g (70 mmol) N, N, 2-trimethylpropionic acid amide, 20 ° C., 2 h, 15.6 ml (110 mmol) triethylamine. Yield: 8.4 g (90%), boiling point: 30 ° C / 1.95. 10 <3> Pa.
Example 3:
1- (diisopropylamino) -1-chloro-2-methyl-prop-1-ene.
5.24 ml (56 mmol) POCl3, 250 ml (3.5 mmol) DMF, 15 ml methylene chloride, 6 g (35 mmol) N, N-diisopropyl-2-methyl-propionic acid amide in 5 ml methylene chloride, 60 ° C. , 10 h, 5.4 ml (39 mmol) triethylamine. Yield: 80%, boiling point: 80 ° C / 1.95. 10 <3> Pa.
Example 4:
1- (Pyrrolidin-N-yl) -1-chloro-2-methyl-prop-1-ene.
13 ml (140 mmol) POCl3, 100 ml (1.3 mmol) DMF, 15 ml methylene chloride, 10 g (70 mmol) 2-methyl-propionic acid pyrrolidinide, 20 ° C, 3 h, 15.6 ml (110 mmol) triethylamine. Yield: 9.3 g (83%), boiling point: 60 ° C./1.95. 10 <3> Pa.
Example 5:
1- (Morpholino-N-yl) -1-chloro-2-methyl-prop-1-ene.
13 ml (140 mmol) POCl3, 250 ml (3.5 mmol) DMF, 10 ml methylene chloride, 11 g (70 mmol) 2-methylpropionic acid morpholide in 5 ml methylene chloride, 20 ° C, 15 h, 20 ml (140 mmol) triethylamine. Yield: 8 g (65%), boiling point: 60 ° C / 5.2. 10 <2> Pa.
Example 6:
1- (phenyl-methyl-amino) -1-chloro-2-methyl-prop-1-ene.
16.4 ml (175 mmol) POCl3, 250 ml (3.5 mmol) DMF, 15 ml methylene chloride, 12.1 g (70 mmol) N-phenyl-N-methyl-2-methylpropionic acid amide in 10 ml methylene chloride, 80 DEG C, 20 h, the excess of POCl3 is distilled off and the residue is dissolved in 20 ml of methylene chloride, 10.8 ml (77 mmol) of triethylamine. Yield: 8.8 g (64%), boiling point: 55 ° C / 1.3. 10 <3> Pa).
Example 7:
1- (2 min -pivaloyloxymethyl-pyrrolidin-N-yl) -1-chloro-2-methyl-prop-1-ene.
3.6 ml (39 mmol) POCl3, 30 μl (0.39 mmol) DMF, 2 ml methylene chloride, 5 g (19.5 mmol) 2-methylpropionic acid- (2 min -pivaloyloxymethyl-pyrrolidinide) in 2.5 ml Methylene chloride, room temperature, 15 h, 5.5 ml (49 mmol) triethylamine, 25 ml petroleum ether. Yield: 2.6 g (41%), boiling point: 130 ° C / 6.5. 10 <2> Pa.
Example 8:
1- [2 min, 5 min -Di (methoxymethyl) pyrrolidin-N-yl] -1-chloro-2-methyl-prop-1-ene.
3.05 ml (32.8 mmol) POCl3, 180 μl (2.62 mmol) DMF, 3.068 g (13.4 mmol) 2-methylpropionic acid- [2 min, 5 min -di (methoxymethyl) -pyrrolidinide] in 2.5 ml methylene chloride, 50 ° C., 18 h, 2.74 ml (19.7 mmol) triethylamine. Yield: 2.2 g (66.3%), lambda max (methylene chloride): 1665 cm <-> <1>.
Example 9:
1- (dimethylamino) -1-chloro-2,2-pentamethylene-ethene.
7.2 ml (77 mmol) POCl3, 100 ml (1.3 mmol) DMF, 10 ml methylene chloride, 10.9 g (70 mmol) N, N-dimethyl-cyclohexane carboxamide in 5 ml methylene chloride, room temperature, 2 h, 29.3 ml (210 mmol) triethylamine. Yield: 7.3 g (60%), boiling point: 100 ° C./1.3. 10 <3> Pa.
Example 10:
1- (dimethylamino) -1-chloro-isoprene.
7.2 ml (77 mmol) POCl3, 100 ml (1.3 mmol) DMF, 10 ml methylene chloride, 8.9 g (70 mmol) N, N-dimethyl-2-methyl-but-2-ene-carboxamide , Room temperature, 3 h, 29.3 ml (210 mmol) triethylamine. Yield: 7.1 g (80%), boiling point: 55 ° C / 1.56. 10 <3> Pa (mixture of E / Z isomers 33:67).
Example 11:
1- (dimethylamino) -1-chloro-2,2-diphenyl-ethene.
8.4 ml (91 mmol) POCl3, 310 ml (4 mmol) DMF, 4.2 g (18 mmol) N, N-dimethyl-diphenyl-acetamide in 10 ml methylene chloride, 60 ° C, 20 h, 2, 5 ml (18 mmol) triethylamine. Yield: 1.9 g (40%), boiling point: 125 ° C / 1.3. 10 <3> Pa.
Example 12:
N, N-bis (1-chloro-2-methyl-prop-1-en-1-yl) piperazine.
26.8 ml (288 mmol) POCl3, 190 ml (2.5 mmol) DMF, 8 g (36 mmol) N, N min-bis (2-methylpropionyl) -piperazine in 20 ml methylene chloride, 60 ° C., 30 h, 7.5 ml (54 mmol) triethylamine. Yield: 7.2 g (78%), boiling point: 125 ° C / 1.3. 103 Pa.