EP0657425A1

EP0657425A1 - Process for the preparation of chiral aminoalcohols

Info

Publication number: EP0657425A1
Application number: EP94118573A
Authority: EP
Inventors: Christine Dauelsberg; Willi Behnen; Jürgen Prof. Dr. Martens
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1993-12-07
Filing date: 1994-11-25
Publication date: 1995-06-14
Also published as: DE4341605A1; JPH07196589A; DE4341605C2

Abstract

The known processes for the preparation of homochiral amino alcohols of the formula I <IMAGE> wherein R<1>, R<2>, R<3> and <*> have the meaning indicated in the description, by reaction of the corresponding acid with organometallic compounds are either laborious, or afford a low yield or alternatively only low enantiomer purity. The novel process is intended to avoid these disadvantages. According to the invention, N-silylated amino acid silyl esters of the formula II <IMAGE> wherein R<1>, R<2>, R<4> and <*> have the meaning indicated in the description, are reacted with organometallic compounds, in particular Grignard reagents, in high yield and enantiomer purity. Chiral catalysts in the enantioselective reduction of assymetric ketones.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung homochiraler Aminoalkohole der Formel I,

worin
R¹ ein geradkettiger, verzweigter oder zyklischer Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest mit 1 - 20 C-Atomen ist, der im Falle einer Arylgruppe auch heteroatomsubstituiert sein kann,
R² ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger, verzweigter oder zyklischer Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest mit 1 - 20 C-Atomen ist, wobei die Arylgruppe des Arylalkylrestes oder der Arylrest auch heteroatomsubstituiert sein können und wobei R² auch mit R¹ verbunden sein kann,
R³ entweder identische oder untereinander verbundene geradkettige, verzweigte oder zyklische Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylreste mit 1 - 20 C-Atomen sind, wobei die Arylgruppe des Arylalkylrestes oder der Arylrest auch einen oder mehrere Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Heteroatomsubstituenten aufweisen können oder an einem weiteren Arylring ankondensiert sein können und worin
* ein Asymmetriezentrum bedeutet, sowie deren Säureadditions-Salzen.The invention relates to a process for the preparation of homochiral amino alcohols of the formula I,

wherein
R¹ is a straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radical with 1 to 20 C atoms, which can also be heteroatom-substituted in the case of an aryl group,
R² is a hydrogen atom or a straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radical having 1 to 20 carbon atoms, where the aryl group of the arylalkyl radical or the aryl radical can also be heteroatom-substituted and where R² can also be linked to R¹,
R³ are either identical or interconnected straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radicals having 1 to 20 carbon atoms, the aryl group of the arylalkyl radical or the aryl radical also having one or more alkyl, arylalkyl, aryl or heteroatom substituents can or can be fused to another aryl ring and wherein
* means an asymmetry center, as well as their acid addition salts.

Homochirale Aminoalkohole sind beispielsweise als chirale Katalysatoren in der enantioselektiven Reduktion unsymmetrischer Ketone von Interesse, weil mit deren Hilfe die Erzeugung sekundärer Alkohole von hoher optischer Reinheit gelingen kann. Insbesondere sind hierfür auch zyklische Aminoalkohlole geeignet (DE-OS 36 09 152).Homochiral amino alcohols are of interest, for example, as chiral catalysts in the enantioselective reduction of asymmetrical ketones, because with their help the generation of secondary alcohols of high optical Purity can succeed. Cyclic amino alcohols are particularly suitable for this purpose (DE-OS 36 09 152).

Ein bereits 1933 (Hoppe-Seylers Zeit. Physiol. Chem. 1933, 223, 43 - 52) erstmalig synthetisierter zyklischer Aminoalkohol erlangte aufgrund seiner hohen chiralen Katalysatorwirkung in jüngster Vergangenheit besonderes Interesse. Es handelt sich um den sog. Corey-Katalysator oder (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)pyrrolidin.A cyclic amino alcohol synthesized for the first time in 1933 (Hoppe-Seylers Zeit. Physiol. Chem. 1933 , 223, 43 - 52) has recently gained particular interest due to its high chiral catalytic activity. It is the so-called Corey catalyst or (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) pyrrolidine.

Allerdings zeigten die ersten Synthesen relativ geringe absolute Ausbeuten und geringe Enantiomerenreinheit. So lieferte die 1933 beschriebene Umsetzung von (S)-Prolinmethylesterhydrochlorid mit Phenylmagnesiumbromid insgesamt nur 26,4 % Ausbeute, bei einer Nacharbeitung (J. Org. Chem., Bd 56, 1991, S. 751 - 762 nur 20 % (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)pyrrolidin mit 80 % ee., und die 1965 bekanntgewordene (FR-A-3638) Umsetzung von (S)-Prolinethylester mit Phenylmagnesiumchlorid ergab ebenfalls nur 21 % (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)pyrrolidin, bezogen auf das eingesetzte Prolin.However, the first syntheses showed relatively low absolute yields and low enantiomeric purity. For example, the reaction of (S) -proline methyl ester hydrochloride with phenylmagnesium bromide described in 1933 only yielded a total of 26.4%, with reworking (J. Org. 2- (Diphenylhydroxymethyl) pyrrolidine with 80% ee., And the (FR-A-3638) reaction, which became known in 1965, of (S) -prolinethyl ester with phenylmagnesium chloride also gave only 21% (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) pyrrolidine, based on the proline used.

Die Technik der Umsetzung von α-Iminocarbonsäurealkylestern mit Grignard-Verbindungen zur Gewinnung von chiralen Aminoalkoholen ist bis heute Gegenstand eingehender Untersuchungen.The technique of converting α-iminocarboxylic acid alkyl esters with Grignard compounds to obtain chiral amino alcohols has been the subject of extensive research to date.

So ist beispielsweise (Synthetic Communications 22, 2143 - 2153 (1992)) ausgehend von der (S)-Azetidincarbonsäure über deren Methylesterhydrochlorid mit Phenylmagnesiumbromid die der Corey-Verbindung analoge 4-Ring-Verbindung hergestellt worden.For example (Synthetic Communications 22 , 2143 - 2153 (1992)), starting from the (S) -azetidinecarboxylic acid via its methyl ester hydrochloride with phenylmagnesium bromide, the 4-ring compound analogous to the Corey compound has been prepared.

Weiterhin ist es auch bekannt, chirale zyklische Aminoalkohole aus Grignard-Verbindungen und α-Iminocarbonsäure-N-carboxanhydriden (J. Org. Chem., Bd. 56, 1991, S. 751 - 762) herzustellen.Furthermore, it is also known to prepare chiral cyclic amino alcohols from Grignard compounds and α-iminocarboxylic acid N-carboxane hydrides (J. Org. Chem., Vol. 56, 1991, pp. 751-762).

Ferner wurden Versuche unternommen, racemische zyklische Aminoalkohole zur Gewinnung von enantiomerenreinen zyklischen Aminoalkoholen einer Racematspaltung (J. Am. Chem. Soc., Bd. 109, 1987, S. 7925 - 7926) mit den Enantiomeren der O-Acetylmandelsäure zu unterwerfen.Attempts have also been made to use racemic cyclic amino alcohols to obtain enantiomerically pure cyclic To subject amino alcohols to resolution (J. Am. Chem. Soc., Vol. 109, 1987, pp. 7925-7926) with the enantiomers of O-acetylmandelic acid.

Die genannten Verfahren ergeben oft nur mäßige Ausbeuten und machen es notwendig, das Grignard-Reagenz in großem Überschuß einzusetzen. Außerdem wurden bei der Umsetzung von (S)-Prolinalkylestern mit Grignard-Verbindungen die zyklischen Aminoalkohole in ungenügender Enantiomerenreinheit erhalten (J. Org. Chem., Bd. 56, 1991, S. 751 - 762). Schließlich sind Alkylester von α-Iminocarbonsäuren instabil und bilden leicht unter Abspaltung von Alkohol stabile zyklische Diketopiperazine, die nur schwer abzutrennen sind. Die Verwendung von α-Iminocarbonsäure-N-carboxanhydriden ist nachteilig, weil zu deren Herstellung das besonders giftige Phosgen notwendig und dieses nicht überall verfügbar ist.The processes mentioned often give only moderate yields and make it necessary to use the Grignard reagent in large excess. In addition, the cyclic amino alcohols were obtained in insufficient enantiomeric purity in the reaction of (S) -proline alkyl esters with Grignard compounds (J. Org. Chem., Vol. 56, 1991, pp. 751-762). Finally, alkyl esters of α-iminocarboxylic acids are unstable and easily form stable cyclic diketopiperazines with the elimination of alcohol, which are difficult to separate. The use of α-iminocarboxylic acid-N-carboxane hydrides is disadvantageous because the particularly toxic phosgene is necessary for their production and this is not available everywhere.

Aus Tetrahedron, Vol. 49, No. 23, pp. 5127 - 5132, 1993, ist kürzlich ein Verfahren zur Herstellung von chiralem α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinmethanol bekannt geworden, bei dem zur Umsetzung mit der Grignard-Verbindung sowohl die Carboxylgruppe des Prolins als Methylester als auch die Iminofunktion als N-Carbamat geschützt werden. Allerdings ist die Vorgehensweise recht aufwendig, weil entweder in zwei Schritten getrennt oder in einer Eintopfreaktion zunächst in einem ersten Schritt das S-Prolin-N-ethyl-carbamat und dann in einem zweiten Schritt der Methylester herzustellen sind. Wird die gesamte Reaktion in 4 einzelnen Schritten einschließlich einer Chromatographie durchgeführt, beträgt die Gesamtausbeute 65 %. Wird die Reaktion in einem vereinfachten Verfahren ohne Zwischenisolierung durchgeführt, wird keine Ausbeute angegeben.From Tetrahedron, Vol. 49, No. 23, pp. 5127-5132, 1993 , a process for the preparation of chiral α, α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol has recently become known in which, for the reaction with the Grignard compound, both the carboxyl group of the proline as methyl ester and the imino function as N-carbamate to be protected. However, the procedure is quite complex because the S-proline-N-ethyl-carbamate has to be prepared either in two steps or in a one-pot reaction first in a first step and then in a second step the methyl ester. If the entire reaction is carried out in 4 individual steps including chromatography, the overall yield is 65%. If the reaction is carried out in a simplified process without intermediate isolation, no yield is given.

Aus der DE-OS 36 09 152 kennt man Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Prolinderivate, bei dem man entweder in einer zweistufigen Synthese S-Prolinester mit Grignard-Verbindungen in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt oder in einer dreistufigen Synthese S-Prolinester in einer ersten Stufe mit Chlorameisensäurebenzylester in Gegenwart eines Säurebindemittels und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, dann in einer zweiten Stufe die dabei entstehenden, am asymmetrischen substituierten Kohlenstoffatom S-konfigurierten Ester mit Grignard-Verbindungen umsetzt und schließlich in einer dritten Stufe die erhaltenen S-Prolin-Derivate mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators sowie in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.DE-OS 36 09 152 discloses processes for the production of optically active proline derivatives, in which either S-proline esters are reacted with Grignard compounds in the presence of a diluent in a two-stage synthesis or S-proline esters in a first stage with in a three-stage synthesis Benzyl chloroformate in the presence of a Acid binder and in the presence of a diluent, then in a second step the resulting, S-configured esters on the asymmetrically substituted carbon atom are reacted with Grignard compounds and finally in a third step the S-proline derivatives obtained are reacted with hydrogen in the presence of a catalyst and in the presence of a diluent.

Bei der in der DE-OS 36 09 152 beschriebenen "dreistufigen Variante" handelt es sich in Wirklichkeit um ein fünfstufiges Verfahren (Aminosäure → Ester → N-geschützter Ester → N-geschützter Alkohol → Alkoholhydrochlorid → Alkohol), das bei aufwendiger Verfahrensführung nur schlechte Ausbeuten liefert. Bei der zweistufigen Variante werden nachteilig sehr hohe Mengen Grignard-Reagenz eingesetzt (10 Äquivalente), während bei der "fünf-stufigen" Variante die Gesamtausbeute nur 37,7 % beträgt, insbesondere bedingt durch die zusätzlichen Verfahrensschritte für Einführung und Abspaltung der Schutzgruppe.The "three-stage variant" described in DE-OS 36 09 152 is actually a five-stage process (amino acid → ester → N-protected ester → N-protected alcohol → alcohol hydrochloride → alcohol), which is only poor when the process is complex Yields. In the two-stage variant, very high amounts of Grignard reagent are disadvantageously used (10 equivalents), while in the "five-stage" variant the overall yield is only 37.7%, in particular due to the additional process steps for introducing and splitting off the protective group.

Alle bisher bekannt gewordenen Verfahren zur Herstellung homochiraler Aminoalkohole sind also auf die eine oder andere Weise nachteilig.All of the processes known to date for the production of homochiral amino alcohols are therefore disadvantageous in one way or another.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung der in Formel I angegebenen Verbindungen zur Verfügung zu stellen, das es gestattet, homochirale Aminoalkohole, insbesondere zyklische Aminoalkohole, in hoher Ausbeute und Enantiomerenreinheit in wenigen einfachen Reaktionsschritten herzustellen, wobei gleichzeitig die erwünschten Endprodukte möglichst einfach zu isolieren sein sollen.It is therefore an object of the present invention to provide a process for the preparation of the compounds indicated in formula I which makes it possible to prepare homochiral amino alcohols, in particular cyclic amino alcohols, in high yield and enantiomeric purity in a few simple reaction steps, with the desired end products being obtained at the same time should be as simple as possible to isolate.

Gelöst wird die Aufgabe erfindungsgemäß durch ein Verfahren mit den im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Maßnahmen.The object is achieved according to the invention by a method with the measures specified in the characterizing part of claim 1.

Insbesondere dadurch, daß ein N-silylierter Aminosäuresilylester der Formel II

worin
R¹ ein geradkettiger, verzweigter oder zyklischer Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest mit 1 - 20 C-Atomen ist, der im Falle einer Arylgruppe auch heteroatomsubstituiert sein kann,
R² ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger, verzweigter oder zyklischer Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest mit 1 - C-Atomen ist, wobei die Arylgruppe des Arylalkylrestes oder der Arylrest auch heteroatomsubstituiert sein können und wobei R² auch mit R¹ verbunden sein kann,
R³ entweder identische oder untereinander verbundene geradkettige, verzweigte oder zyklische Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylreste mit 1 - 20 C-Atomen sind, wobei die Arylgruppe des Arylalkylrestes oder der Arylrest auch einen oder mehrere Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Heteroatomsubstituenten aufweisen können oder an einem weiteren Arylring ankondensiert sein können,
R⁴ eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen ist und worin
* ein Asymmetriezentrum bedeutet,
mit einer metallorganischen Verbindung, insbesondere einem Grignard-Reagenz, umgesetzt wird,
ist es auf sehr einfache Weise möglich, homochirale Aminoalkohole in hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit des erwünschten Enantiomeren herzustellen.In particular in that an N-silylated amino acid silyl ester of the formula II

wherein
R¹ is a straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radical with 1 to 20 C atoms, which can also be heteroatom-substituted in the case of an aryl group,
R² is a hydrogen atom or a straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radical having 1 - C atoms, where the aryl group of the arylalkyl radical or the aryl radical can also be heteroatom-substituted and where R² can also be linked to R¹,
R³ are either identical or interconnected straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radicals having 1 to 20 carbon atoms, the aryl group of the arylalkyl radical or the aryl radical also having one or more alkyl, arylalkyl, aryl or heteroatom substituents can or can be fused to another aryl ring,
R⁴ is an alkyl group with 1 - 4 carbon atoms and wherein
* a center of asymmetry means
is reacted with an organometallic compound, in particular a Grignard reagent,
it is very easy to prepare homochiral amino alcohols in high yield and with high purity of the desired enantiomer.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich bei allen N-silylierten Aminosäuresilylestern der Formel II erfolgreich angewendet werden. Es dient jedoch besonders bevorzugt zur Herstellung enantiomerenreiner zyklischer Aminoalkohole aus enantiomerenreinen zyklischen N-silylierten-α-iminocarbonsäuresilylestern, da diese zyklischen Aminoalkohole als Katalysatoren in der enantioselektiven Reduktion von asymmetrischen Ketonen oft eine sehr viel größere Stereoselektivität aufweisen als die azyklischen, also geradkettigen oder verzweigten Aminoalkohole.In principle, the process according to the invention can be successfully used with all N-silylated amino acid silyl esters of the formula II. However, it is particularly preferably used to prepare enantiomerically pure cyclic amino alcohols from enantiomerically pure cyclic N-silylated-α-iminocarboxylic acid silyl esters, since these cyclic amino alcohols as catalysts in the enantioselective reduction of asymmetric ketones often have a much greater stereoselectivity than the acyclic, i.e. straight-chain or branched amino alcohols.

Zu den zyklischen Aminoalkoholen gehören allgemein die unter die Formel I fallenden Verbindungen, bei denen die Reste R² und R¹ miteinander verbunden sind. Besonders bevorzugte enantioselektive Katalysatoren sind jedoch die Verbindungen gemäß der Formel Ia,

worin
R³ und * die in Formel I angebene Bedeutung haben und R¹ und R² aus Formel I miteinander verbunden sind und R¹ und R² aus Formel I unabhängig voneinander C₁-C₃-Alkylrest sind, die Summe von R¹ und R² aus Formel I jedoch nicht über C₄-Alkylrest hinausgeht, so daß in Formel Ia n 2, 3 oder 4 ist.Cyclic amino alcohols generally include the compounds covered by formula I in which the radicals R² and R¹ are linked to one another. However, particularly preferred enantioselective catalysts are the compounds of the formula Ia,

wherein
R³ and * have the meaning given in formula I and R¹ and R² from formula I are connected to one another and R¹ and R² from formula I are independently C₁-C₃-alkyl radical, but the sum of R¹ and R² from formula I is not via C₄- Alkyl radical goes out, so that in formula Ia n is 2, 3 or 4.

Diese besonders bevorzugten enantiomerenreinen zyklischen Aminoalkohole der Formel Ia sind nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durch Umsetzung von enantiomerenreinen zyklischen N-silylierten-α-iminocarbonsäuresilylestern der Formel IIa

worin
R⁴ und * die bei Formel II angegebene Bedeutung haben, und n wie bei Formel Ia beschrieben 2, 3 oder 4 ist,
mit metallorganischen Verbindungen, insbesondere Grignard-Verbindungen, zugänglich.These particularly preferred enantiomerically pure cyclic amino alcohols of the formula Ia are, according to the process of the invention, by reacting enantiomerically pure cyclic N-silylated-α-iminocarboxylic acid silyl esters of the formula IIa

wherein
R⁴ and * have the meaning given for formula II, and n is 2, 3 or 4 as described for formula Ia,
accessible with organometallic compounds, especially Grignard compounds.

Die N-silylierten Aminosäuresilylester der Formel II können vorteilhaft durch Umsetzung einer Aminosäure der Formel III

worin
R¹, R² und * die zu Formel I angebene Bedeutung haben,
mit einem Silylierungsmittel der Formel IV

X-Si(R⁴)₃ IV

worin
X eine Abgangsgruppe wie Cl, Br, J, NMe₂ oder NEt₂ ist und R⁴ die zu Formel I gegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.The N-silylated amino acid silyl esters of the formula II can advantageously by reacting an amino acid of the formula III

wherein
R¹, R² and * have the meaning given for formula I,
with a silylating agent of formula IV

X-Si (R⁴) ₃ IV

wherein
X is a leaving group such as Cl, Br, J, NMe₂ or NEt₂ and R⁴ has the meaning given for formula I, are prepared.

Die für die Darstellung der besonders bevorzugten zyklischen Aminoalkohole benötigten enantiomerenreinen N-silylierten-α-iminocarbonsäuretrimethylsilylester der Formel IIa sind vorteilhaft beispielsweise durch Umsetzung der jeweiligen enantiomerenreinen zyklischen α-Iminocarbonsäure der Formel IIIa

worin
* die in Formel Ia angegebene Bedeutung besitzt und n wie ebendort angegeben 2, 3 oder 4 ist unter Beachtung der dort angegebenen Bedingungen, mit einem Silylierungsmittel der Formel IV erhältlich. So ist z. B. die Verbindung der Formel IIa in hoher Ausbeute und Enantiomerenreinheit aus einer Verbindung der Formel IIIa mit N,N-Diethyltrimethylsilylamin (Chemische Berichte, Bd. 94, 1961, S. 1876 - 1878, Chemische Berichte, Bd. 99, 1966, S. 776 - 779) analog bekannter Methoden zugänglich. Darüber hinaus lassen sich enantiomerenreine α-Iminocarbonsäuren der Formeln III und IIIa bevorzugt auch mit Chlortrimethylsilan in Gegenwart einer Base zu den entsprechenden N-(Trimethylsilyl)-α-iminocarbonsäuretrimethylsilylestern (Journal of Organic Chemistry, Bd. 32, 1967, S. 1256 - 1257) umsetzen. Letztere Methode ist insbesondere aufgrund des relativ geringen Preises des Silylierungsreagenz von Vorteil. Ein weiterer großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß ein einziges Reagenz zum Schutz sowohl des N-Atoms der Iminogruppe als auch der Carboxylgruppe eingesetzt werden kann, so daß die Schutzgruppeneinführung in einem einzigen Reaktionsschritt gelingt. Im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die N-silylierten-α-iminocarbonsäuresilylester der Formel II oder IIa in die entsprechenden homochiralen Aminoalkohole überführt, indem sie mit metallorganischen Verbindungen reduziert werden.The enantiomerically pure N-silylated-α-iminocarboxylic acid trimethylsilyl esters of the formula IIa required for the preparation of the particularly preferred cyclic amino alcohols are advantageous, for example, by reacting the respective enantiomerically pure cyclic α-iminocarboxylic acid of the formula IIIa

wherein
* has the meaning given in formula Ia and n, as indicated there 2, 3 or 4 is obtainable with a silylating agent of the formula IV, taking into account the conditions specified there. So z. B. the compound of formula IIa in high yield and enantiomeric purity from a compound of formula IIIa with N, N-diethyltrimethylsilylamine (Chemical Reports, Vol. 94, 1961, pp. 1876-1878, Chemical Reports, Vol. 99, 1966, p 776 - 779) are accessible in analogy to known methods. In addition, enantiomerically pure α-iminocarboxylic acids of the formulas III and IIIa can preferably also be used with chlorotrimethylsilane in the presence of a base to give the corresponding N- (trimethylsilyl) -α-iminocarboxylic acid trimethylsilyl esters (Journal of Organic Chemistry, Vol. 32, 1967, pp. 1256-1257 ) implement. The latter method is particularly advantageous because of the relatively low price of the silylation reagent. Another great advantage of the process according to the invention is that a single reagent can be used to protect both the N atom of the imino group and the carboxyl group, so that the protective group can be introduced in a single reaction step. In the process according to the invention, the N-silylated-α-iminocarbonsäuresilylester of formula II or IIa are converted into the corresponding homochiral amino alcohols by reducing them with organometallic compounds.

Zu den im erfindungsgemäßen Reduktionsschritt bevorzugt einsetzbaren metallorganischen Verbindungen gehören u. a. Alkyl- und Aryllithiumverbindungen, wie Butyl- oder Phenyllithium, sowie vor allem Grignard-Verbindungen der Formel V

R³-Mg-Hal V

worin
R³ die in Formel I angebene Bedeutung hat und Hal für ein Halogen steht.The organometallic compounds which can preferably be used in the reduction step according to the invention include alkyl and aryllithium compounds, such as butyl or phenyllithium, and especially Grignard compounds of the formula V.

R³-Mg-Hal V

wherein
R³ has the meaning given in formula I and Hal represents a halogen.

Bevorzugt steht R³ in Formel V für Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 2-Naphthyl, Benzyl.R³ in formula V is preferably phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-methylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-chlorophenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2-naphthyl, benzyl.

Wird eine Verbindung der Formel II oder IIa mit Grignard-Reagenzien umgesetzt, so resultiert nach der Hydrolyse das gewünschte homochirale Aminoalkoholsalz der Formel VI oder VIa

worin
R¹, R², R³ und * die in Formel II oder Ia angebene Bedeutung aufweisen und Hal für Halogen steht.If a compound of the formula II or IIa is reacted with Grignard reagents, the desired homochiral amino alcohol salt of the formula VI or VIa results after the hydrolysis

wherein
R¹, R², R³ and * have the meaning given in formula II or Ia and Hal is halogen.

Das Grignard-Reagenz wird bevorzugt aus Magnesium und einer nur ein unter den Reaktionsbedingungen reaktives Halogenatom Y tragenden Verbindung der Formel VII

Y-R³ VII

erhalten,
worin
Y Chlor, Brom oder Iod ist und
R³ ein geradkettiger, verzweigter oder zyklischer Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest mit 1 - 20 C-Atomen ist, wobei die Arylgruppe des Arylalkylrestes oder der Arylrest auch einen oder mehrere Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl- oder Heteroatomsubsituenten aufweisen oder an einem weiteren Arylring ankondensiert sein kann.The Grignard reagent is preferably composed of magnesium and a compound of the formula VII which carries only one halogen atom Y which is reactive under the reaction conditions

Y-R³ VII

receive,
wherein
Y is chlorine, bromine or iodine and
R³ is a straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radical having 1 to 20 carbon atoms, the aryl group of the arylalkyl radical or the aryl radical also being one or more alkyl, arylalkyl, aryl or Have heteroatom substituents or can be fused to another aryl ring.

Dabei ist es von Vorteil, wenn zum Erhalt der Grignard-Verbindung pro Äquivalent Magnesium mindestens ein Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel VII eingesetzt wird.It is advantageous if at least one equivalent of the compound of the general formula VII is used to obtain the Grignard compound per equivalent of magnesium.

Pro Äquivalent des Aminosäuresilylesters der Formel II oder IIa schließlich sollen bevorzugt mindestens zwei Äquivalente des Grignardreagenz der Formel VII eingesetzt werden.Finally, at least two equivalents of the Grignard reagent of the formula VII should preferably be used per equivalent of the amino acid silyl ester of the formula II or IIa.

Weiterhin bevorzugt kann das Grignard-Reagenz auch aus Magnesium und einer zwei unter den Reaktionsbedingungen reaktive Halogenatome Y tragenden Verbindung der Formel VIII

Y-(C_xH_yZ_z)-Y VIII

erhalten werden,
worin
Y Chor, Brom oder Iod ist
und -(C_xH_yZ_z)- eine beliebige, die beiden reaktiven Halogene Y verbindende Kohlenwasserstoffgruppe ist, die geradkettig, verzweigt, alizyklisch oder aromatisch ist und zusätzliche, unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktive Substituenten Z wie Alkyl-, Alkoxy- oder Halogen aufweisen kann.The Grignard reagent can furthermore preferably also consist of magnesium and a compound of the formula VIII bearing two halogen atoms Y reactive under the reaction conditions

Y- (C _x H _y Z _z ) -Y VIII

be obtained
wherein
Y is choir, bromine or iodine
and - (C _x H _y Z _z ) - is any hydrocarbon group connecting the two reactive halogens Y, which is straight-chain, branched, alicyclic or aromatic and additional substituents Z which are not reactive under the reaction conditions, such as alkyl, alkoxy or halogen can have.

Wird eine Verbindung der Formel VIII zur Darstellung des Grignard-Reagenz verwendet, so hat es sich als günstig erwiesen, daß pro Äquivalent Magnesium nur ein halbes Äquivalent der Verbindung der Formel VIII eingesetzt wird.If a compound of the formula VIII is used to prepare the Grignard reagent, it has proven to be advantageous that only half a equivalent of the compound of the formula VIII is used per equivalent of magnesium.

Bei Umsetzung der Aminosäuresilylester der Formel II oder IIa wiederum hat es sich als besonders erstrebenswert herausgestellt, die Reaktion in einem Verdünnungsmittel, bevorzugt in einem Lösungsmittel durchzuführen.When reacting the amino acid silyl esters of the formula II or IIa, in turn, it has proven to be particularly desirable to carry out the reaction in a diluent, preferably in a solvent.

Unter den Verdünnungs- und Lösungsmitteln kommen im wesentlichen alle unter den Reaktionsbedingungen gegenüber den Reaktanden inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel in Frage, bevorzugt werden jedoch aprotische Lösungsmittel, insbesondere solche mit Etherstruktur, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan.The diluents and solvents include essentially all solvents or diluents which are inert to the reactants under the reaction conditions Question, however, aprotic solvents are preferred, especially those with ether structure, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane.

Die erfindungsgemäßen Reaktionen lassen sich über einen weiten Temperaturbereich erfolgreich durchführen.The reactions of the invention can be carried out successfully over a wide temperature range.

Es ist allerdings bevorzugt, daß die Umsetzung des Aminosäuresilylesters der Formel II mit dem Grignard-Reagenz in einem Lösungsmittel zwischen -70°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 0°C und 20°C, durchgeführt wird.However, it is preferred that the reaction of the amino acid silyl ester of the formula II with the Grignard reagent is carried out in a solvent between -70 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably between 0 ° C. and 20 ° C.

Nach Beendigung des Reaktionsschrittes wird entweder das Salz des Aminoalkohols oder der freie Aminoalkohol aufgearbeitet. Hierbei kann man auf sehr einfache Weise, z. B. durch Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher oder mit einer geeigneten Base, das Aminoalkoholsalz in die freie Base des homochiralen cyclischen Aminoalkohols der Formel I oder Ia umwandeln.After the end of the reaction step, either the salt of the amino alcohol or the free amino alcohol is worked up. Here you can in a very simple manner, for. B. by treatment with a basic ion exchanger or with a suitable base, convert the amino alcohol salt into the free base of the homochiral cyclic amino alcohol of the formula I or Ia.

Zur Aufarbeitung ist es insbesondere vorteilhaft, daß die Reaktionsmischung nach beendeter Reaktion abgekühlt wird, zur Hydrolyse in kalte Salzsäure gegossen, das ausgefallene Hydrochlorid des Aminoalkohols isoliert und in wäßriger Base gelöst, der freie Aminoalkohol aus dieser Lösung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert und durch Eindampfen der organischen Phase isoliert und gegebenenfalls aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert wird.For working up, it is particularly advantageous that the reaction mixture is cooled after the reaction has ended, poured into cold hydrochloric acid for hydrolysis, the precipitated hydrochloride of the amino alcohol is isolated and dissolved in aqueous base, the free amino alcohol is extracted from this solution with a suitable organic solvent and by evaporation the organic phase is isolated and optionally recrystallized from a suitable solvent.

Die Homochiralität der erfindungsgemäß hergestellten Aminoalkohole der Formel I oder Ia ist von erheblicher praktischer Bedeutung, weil diese Verbindungen als stereoselektive Katalysatoren in enantioselektiven Synthesen eingesetzt werden.The homochirality of the amino alcohols of the formula I or Ia prepared according to the invention is of considerable practical importance because these compounds are used as stereoselective catalysts in enantioselective syntheses.

Beispiel 1example 1 (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) pyrrolidine

11.5 g (100 mmol) (S)-Prolin und 34.90 g (240 mmol) N,N-Diethyltrimethylsilylamin werden bei einer Ölbadtemperatur zwischen 110 und 120°C erhitzt. Dabei destilliert das entstehende Diethylamin kontinuierlich ab. Nach 6h ist die Reaktion beendet, da kein Diethylamin mehr entsteht. Der Rückstand wird bei 14 mbar/97°C destilliert. Man erhält 24.53 g (94.5 %) (S)-1-(Trimethylsilyl)pyrrolidin-2-carbonsäuretrimethylsilylester als sehr hydrolyseempfindliche klare Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.05, 0.26 [2s, 18H, OSi(CH₃)₃, NSi(CH₃)₃], 1.63 - 2.07 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4), 2.97 - 3.12 (m, 2H, H-5), 3.81 - 3.85 (dd, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = -0.9, -0.3 [OSi(CH₃)₃, NSi(CH₃)₃], 25.5 (C4), 31.7 (C3), 47.0 (C5), 61.6 (C2), 177.4 (C=O).11.5 g (100 mmol) of (S) -proline and 34.90 g (240 mmol) of N, N-diethyltrimethylsilylamine are heated at an oil bath temperature between 110 and 120 ° C. The diethylamine formed distills off continuously. The reaction is complete after 6 hours since no more diethylamine is formed. The residue is distilled at 14 mbar / 97 ° C. 24.53 g (94.5%) of (S) -1- (trimethylsilyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid trimethylsilyl ester are obtained as a clear liquid which is very sensitive to hydrolysis.
1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.05, 0.26 [2s, 18H, OSi (CH₃) ₃, NSi (CH₃) ₃], 1.63 - 2.07 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4) , 2.97 - 3.12 (m, 2H, H-5), 3.81 - 3.85 (dd, 1H, H-2). 13 C-NMR (CDCl₃): δ = -0.9, -0.3 [OSi (CH₃) ₃, NSi (CH₃) ₃], 25.5 (C4), 31.7 (C3), 47.0 (C5), 61.6 (C2), 177.4 ( C = O).

Eine Grignardverbindung bereitet aus 7.29 g (300 mmol) Magnesium, 47.1 g (300 mmol) Brombenzol in 350 ml abs. Ether wird bei 0-20°C unter Argon tropfenweise mit 19.46 g (75 mmol) (S)-1-(Trimethylsilyl)-pyrrolidin-2-carbonsäuretrimethylsilylester in 30 ml abs. Ether versetzt. Die Reaktionslösung wird 4h unter Rückfluß erhitzt, auf 0°C gekühlt und langsam unter Rühren in 450 ml 2N eiskalte Salzsäure (360 g Eis + 90 ml konz. HCl) gegossen. Der ausfallende weiße Feststoff wird abgesaugt, mit tert.-Butylmethylether und Wasser gewaschen und aus Methanol/tert.-Butylmethylether umkristallisiert. Man erhält in mehreren Fraktionen insgesamt 14.26 g (49.2 mmol) 65.6 % rohes (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)pyrolidin-Hydrochlorid.
Schmp.: 285-290°C (Zers.). ¹H-NMR (DMSO): δ = 1.76 - 1.88 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4), 3.09 - 3.25 (m, 2H, 2 x H-5), 4.85 - 5.01 (m, 1H, H-2), 6.50 (s, 1H, OH), 7.17 - 7.36, 7.52 - 7.54, 7.67 - 7.69 (3m, 10H, Ar-H), 8.30, 9.48 (2s, 2H, NH₂+). ¹³C-NMR (DMSO): δ = 24.0 (C4), 26.0 (C3), 46.8 (C5), 65.0 (C2), 77.2 [C(Ph)₂OH], 125.4, 125.9, 126.9, 127.2, 128.2, 128.4 (Ar-), 144.5, 145.0 (Ar, quart.-C).A Grignard compound prepares from 7.29 g (300 mmol) magnesium, 47.1 g (300 mmol) bromobenzene in 350 ml abs. Ether is added dropwise at 0-20 ° C under argon with 19.46 g (75 mmol) (S) -1- (trimethylsilyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid trimethylsilyl ester in 30 ml abs. Ether added. The reaction solution is heated under reflux for 4 h, cooled to 0 ° C. and slowly poured into 450 ml of 2N ice-cold hydrochloric acid (360 g of ice + 90 ml of concentrated HCl) with stirring. The white solid which precipitates is filtered off with suction, washed with tert-butyl methyl ether and water and recrystallized from methanol / tert-butyl methyl ether. A total of 14.26 g (49.2 mmol) of 65.6% crude (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) pyrolidine hydrochloride is obtained in several fractions.
Mp: 285-290 ° C (decomp.). 1 H-NMR (DMSO): δ = 1.76-1.88 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4), 3.09 - 3.25 (m, 2H, 2 x H-5), 4.85 - 5.01 (m , 1H, H-2), 6.50 (s, 1H, OH), 7.17 - 7.36, 7.52 - 7.54, 7.67 - 7.69 (3m, 10H, Ar-H), 8.30, 9.48 (2s, 2H, NH₂ +). 13 C-NMR (DMSO): δ = 24.0 (C4), 26.0 (C3), 46.8 (C5), 65.0 (C2), 77.2 [ C (Ph) ₂OH], 125.4, 125.9, 126.9, 127.2, 128.2, 128.4 ( Ar-), 144.5, 145.0 (Ar, quart.-C).

Das rohe (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)pyrolidin-Hydrochlorid wird mit 100 ml 1N NaOH, 5 ml Triethylamin und 200 ml tert-Butylmethylether solange gerührt, bis sich zwei klare Phasen gebildet haben (ca.5h). Die Phasen werden getrennt, die wäßrige noch zweimal mit tert-Butylmethylether extrahiert und die vereinigten org. Phasen zweimal mit 20 %iger wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), bei 40°C im Vakuum eingeengt und in heißem n-Heptan aufgenommen. In der Kälte fallen leicht gelbliche glasklare Kristalle aus. Man erhält 12.01 g (47.5 mmol) 63 % (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)pyrrolidin._ Schmp.: 76.5-78°C.
[α]_D²² = -58.4° (c= 3.0 MeOH) IR (KBr): n = 3400 - 3200 (OH), 3100 - 3000 cm⁻¹ s (Ar). ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.49 - 1.78 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4), 2.83 - 3.00 (m, 2H, 2 x H-5), 4.20 (t, J = 7.40 Hz, 1H, H-2), 7.10 - 7.29, 7.46 - 7.58 (2m, 10H, Ar-H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 25.5 (C4), 26.3 (C3), 46.7 (C5), 64.5 (C2), 77.1 (C(Ph)₂OH), 125.5, 125.8, 126.3, 126.4, 127.9, 128.2 (Ar), 145.4, 148.2 (Ar, quart.-C). MS (CI, i-Butan): m/z = 254 (100 %, MH⁺), 255 (18 %), 70 (9 %), 236 (7 %). C₁₇H₁₉NO (253.4): Ber. C80.60 H7.56 N5.53 Gef. C80.54 H7.89 N5.67. The crude (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) pyrolidine hydrochloride is stirred with 100 ml of 1N NaOH, 5 ml of triethylamine and 200 ml of tert-butyl methyl ether until two clear phases have formed (approx. 5 h). The phases are separated, the aqueous extracted twice more with tert-butyl methyl ether and the combined org. Phases washed twice with 20% aqueous NaCl solution. The organic phase is dried (MgSO₄), concentrated at 40 ° C in a vacuum and taken up in hot n-heptane. Slightly yellowish crystal clear crystals precipitate in the cold. 12.01 g (47.5 mmol) of 63% (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) pyrrolidine are obtained. Mp: 76.5-78 ° C.
[α] _D ²² = -58.4 ° (c = 3.0 MeOH) IR (KBr): n = 3400-3200 (OH), 3100-3000 cm⁻¹ s (Ar). 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.49 - 1.78 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4), 2.83 - 3.00 (m, 2H, 2 x H-5), 4.20 (t, J = 7.40 Hz, 1H, H-2), 7.10 - 7.29, 7.46 - 7.58 (2m, 10H, Ar-H). 13 C-NMR (CDCl₃): δ = 25.5 (C4), 26.3 (C3), 46.7 (C5), 64.5 (C2), 77.1 ( C (Ph) ₂OH), 125.5, 125.8, 126.3, 126.4, 127.9, 128.2 ( Ar), 145.4, 148.2 (Ar, quart.-C). MS (CI, i-butane): m / z = 254 (100%, MH⁺), 255 (18%), 70 (9%), 236 (7%). C₁₇H₁₉NO (253.4): Ber. C80.60 H7.56 N5.53 Gef. C80.54 H7.89 N5.67.

Beispiel 2Example 2 (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) azetidine

Eine Grignardverbindung bereitet aus 2.43 g (100 mmol) Magnesium, 15.7 g (100 mmol) Brombenzol in 50 ml Diethylether wird mit einem Eisbad gekühlt und unter Argon werden 6.14 g (25 mmol) (S)-1-(Trimethylsilyl)-azetidin-2-carbonsäuretrimethylsilylester (Darstellung: Liebigs Annalen der Chemie 1990, Seiten 687-695) langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wird 4h unter Rückfluß erhitzt, auf 0°C gekühlt und langsam unter Rühren in 150 ml 2N eiskalte Salzsäure (120 g Eis + 30 ml konz. HCl) gegossen. Der ausfallende weiße Feststoff wird abgesaugt und mit tert.-Butylmethylether und Wasser gewaschen.A Grignard compound is prepared from 2.43 g (100 mmol) of magnesium, 15.7 g (100 mmol) of bromobenzene in 50 ml of diethyl ether is cooled with an ice bath and 6.14 g (25 mmol) of (S) -1- (trimethylsilyl) -azetidine- 2-carboxylic acid trimethylsilyl ester (illustration: Liebigs Annalen der Chemie 1990, pages 687-695) slowly added dropwise. The reaction solution is heated under reflux for 4 h, cooled to 0 ° C. and slowly poured into 150 ml of 2N ice-cold hydrochloric acid (120 g of ice + 30 ml of concentrated HCl) with stirring. The precipitating white solid is filtered off and washed with tert-butyl methyl ether and water.

Zur Darstellung des freien Aminoalkohols wird das rohe (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)azetidin-Hydrochlorid mit 50 ml 1N NaOH, 5 Tropfen Triethylamin und 100 ml Dichlormethan 1h gerührt. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige nochmals mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten org. Phasen zweimal mit 20 %iger wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), bei 40°C im Vakuum eingeengt und aus tert.-Butylmethylether/PE 40/60 umkristallisiert. Man erhält 4.97 g (20.8 mmol) 83 % (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)azetidin vom Schmp 114-116°C.
[α]_D²⁰ = -30.9 (c= 5.04 in CHCl₃). IR (KBr): ν = 3500 - 3150 (NH, OH), 3080 - 3000 (Ar). ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.91 - 2.01 (m, 1H, 3-H), 2.34 - 2.46 (m, 1H, 3-H), 3.16 - 3.23 (m, 1H, 4-H), 3.53 - 3.61 (m, 1H, 4-H), 4.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 2-H), 7.13 - 7.30, 7.37 - 7.42 (2m, 10H, Ar-H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 21.9 (1C, C-3), 42.3 (1C, C-4), 64.7 (1C, C-2), 76.6 (1C, C-α), 125.9, 126.1, 126.56, 126.6, 127.9, 128.0 (10C, Ar-C), 143.5, 146.5 (2C, Ar, 2 x quart.-C). C₁₆H₁₇NO (239.3): Ber.(%): C 80.30 H 7.16 N 5.85 Gef.(%): C 80.07 H 7.13 N 6.04. To prepare the free amino alcohol, the crude (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) azetidine hydrochloride is stirred for 1 hour with 50 ml of 1N NaOH, 5 drops of triethylamine and 100 ml of dichloromethane. The phases are separated, the aqueous extracted again with dichloromethane and the combined org. Phases washed twice with 20% aqueous NaCl solution. The organic phase is dried (MgSO₄), concentrated at 40 ° C in a vacuum and recrystallized from tert-butyl methyl ether / PE 40/60. 4.97 g (20.8 mmol) of 83% (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) azetidine of mp 114-116 ° C. are obtained.
[α] _D ²⁰ = -30.9 (c = 5.04 in CHCl₃). IR (KBr): ν = 3500 - 3150 (NH, OH), 3080 - 3000 (Ar). 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.91 - 2.01 (m, 1H, 3-H), 2.34 - 2.46 (m, 1H, 3-H), 3.16 - 3.23 (m, 1H, 4-H), 3.53 - 3.61 (m, 1H, 4-H), 4.85 (t, J = 7.9 Hz, 1H, 2-H), 7.13 - 7.30, 7.37 - 7.42 (2m, 10H, Ar-H). 13 C-NMR (CDCl 3): δ = 21.9 (1C, C-3), 42.3 (1C, C-4), 64.7 (1C, C-2), 76.6 (1C, C-α), 125.9, 126.1, 126.56 , 126.6, 127.9, 128.0 (10C, Ar-C), 143.5, 146.5 (2C, Ar, 2 x quart.-C). C₁₆H₁₇NO (239.3): Calc. (%): C 80.30 H 7.16 N 5.85 Found (%): C 80.07 H 7.13 N April 6

Beispiel 3Example 3

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von Brombenzol Chlorbenzol eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)pyrrolidin: 82% der Theorie. Elementaranalyse C₁₇H₁₉NO (253.4): Ber.(%) C80.60 H7.56 N5.53 Gef.(%) C80.56 H7.83 N5.62
Drehwert [α]_D²² = -58.9° (c= 3.0 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that chlorobenzene was used instead of bromobenzene. Yield of (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) pyrrolidine: 82% of theory. Elemental analysis C₁₇H₁₉NO (253.4): Ber. (%) C80.60 H7.56 N5.53 Found (%) C80.56 H7.83 N5.62
Rotation [α] _D ²² = -58.9 ° (c = 3.0 in methanol)

Beispiel 4Example 4

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von 4-Brombenzol 4-Bromfluorbenzol eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-[Di-(4-fluorphenyl)hydroxymethyl]pyrrolidin: 90% der Theorie. Elementaranalyse C₁₇H₁₇F₂NO (289.3): Ber.(%) C70.57 H5.92 N4.84 Gef.(%) C70.48 H5.89 N4.69
Drehwert [α]_D²² = ⁻48.7° (c= 0.33 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that 4-bromofluorobenzene was used instead of 4-bromobenzene. Yield of (S) -2- [di- (4-fluorophenyl) hydroxymethyl] pyrrolidine: 90% of theory. Elemental analysis C₁₇H₁₇F₂NO (289.3): Ber. (%) C70.57 H5.92 N4.84 Found (%) C70.48 H5.89 N4.69
Rotation value [α] _D ²² = ⁻48.7 ° (c = 0.33 in methanol)

Beispiel 5Example 5

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von 4-Brombenzol 4-Bromchlorbenzol eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-[Di-(4-chlorphenyl)hydroxymethyl]pyrrolidin: 62% der Theorie. Elementaranalyse C₁₇H₁₇Cl₂NO (322.2): Ber.(%) C63.37 H5.32 N4.35 Gef.(%) C63.28 H5.27 N4.31
Drehwert [α]_D²² = -37.9° (c= 0.34 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that 4-bromochlorobenzene was used instead of 4-bromobenzene. Yield of (S) -2- [di- (4-chlorophenyl) hydroxymethyl] pyrrolidine: 62% of theory. Elemental analysis C₁₇H₁₇Cl₂NO (322.2): Ber. (%) C63.37 H5.32 N4.35 Found (%) C63.28 H5.27 N4.31
Rotation [α] _D ²² = -37.9 ° (c = 0.34, methanol)

Beispiel 6Example 6

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von 4-Brombenzol 4-Bromtoluol eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-[Di-(4-methylphenyl)hydroxymethyl]pyrrolidin: 72% der Theorie. Elementaranalyse C₁₉H₂₃NO (281.4): Ber.(%) C81.10 H8.24 N4.98 Gef.(%) C80.92 H8.35 N4.89
Drehwert [α]_D²² = -43.9° (c= 0.31 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that 4-bromotoluene was used instead of 4-bromobenzene. Yield of (S) -2- [di- (4-methylphenyl) hydroxymethyl] pyrrolidine: 72% of theory. Elemental analysis C₁₉H₂₃NO (281.4): Ber. (%) C81.10 H8.24 N4.98 Found (%) C80.92 H8.35 N4.89
Rotation [α] _D ²² = -43.9 ° (c = 0.31, methanol)

Beispiel 7Example 7

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von 4-Brombenzol 4-(tert-Butyl)brombenzol eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-{Di-[4-(tert-butyl)phenyl]hydroxymethyl}pyrrolidin: 54% der Theorie. Elementaranalyse C₂₅H₃₅NO (365.6): Ber.(%) C82.14 H9.65 N3.83 Gef.(%) C82.09 H9.39 N3.64
Drehwert [α]_D²² = -26.0° (c= 0.40 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that 4- (tert-butyl) bromobenzene was used instead of 4-bromobenzene. Yield of (S) -2- {di- [4- (tert-butyl) phenyl] hydroxymethyl} pyrrolidine: 54% of theory. Elemental analysis C₂₅H₃₅NO (365.6): Ber. (%) C82.14 H9.65 N3.83 Found (%) C82.09 H9.39 N3.64
Rotation [α] _D ²² = -26.0 ° (c = 0:40 in methanol)

Beispiel 8Example 8

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von 4-Brombenzol 4-Bromanisol eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-[Di-(4-methoxyphenyl)hydroxymethyl]pyrrolidin: 72% der Theorie. Elementaranalyse C₁₉H₂₃NO₃ (313.4): Ber.(%) C72.82 H7.40 N4.47 Gef.(%) C72.90 H7.34 N4.51
Drehwert [α]_D²² = -44.9° (c= 0.61 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that 4-bromoanisole was used instead of 4-bromobenzene. Yield of (S) -2- [di- (4-methoxyphenyl) hydroxymethyl] pyrrolidine: 72% of theory. Elemental analysis C₁₉H₂₃NO₃ (313.4): Ber. (%) C72.82 H7.40 N4.47 Found (%) C72.90 H7.34 N4.51
Rotation [α] _D ²² = -44.9 ° (c = 0.61 in methanol)

Beispiel 9Example 9

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von 4-Brombenzol 3-Bromchlorbenzol eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-[Di-(3-chlorphenyl)hydroxymethyl]pyrrolidin: 70% der Theorie. Elementaranalyse C₁₇H₁₇Cl₂NO (322.2): Ber.(%) C63.37 H5.32 N4.35 Gef.(%) C63.48 H5.19 N4.39
Drehwert [α]_D²² = -50.1° (c= 0.80 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that 3-bromochlorobenzene was used instead of 4-bromobenzene. Yield of (S) -2- [di- (3-chlorophenyl) hydroxymethyl] pyrrolidine: 70% of theory. Elemental analysis C₁₇H₁₇Cl₂NO (322.2): Ber. (%) C63.37 H5.32 N4.35 Found (%) C63.48 H5.19 N4.39
Rotation [α] _D ²² = -50.1 ° (c = 0.80 in methanol)

Beispiel 10Example 10

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von 4-Brombenzol 3,5-Dimethylbrombenzol eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-{Di-[3,5-dimethylphenyl]hydroxymethyl}pyrrolidin: 54% der Theorie. Elementaranalyse C₂₁H₂₇NO (365.6): Ber.(%) C81.51 H8.79 N4.53 Gef.(%) C81.40 H8.69 N4.62
Drehwert [α]_D²² = -64.0° (c= 0.32 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that instead of 4-bromobenzene, 3,5-dimethylbromobenzene was used. Yield of (S) -2- {di- [3,5-dimethylphenyl] hydroxymethyl} pyrrolidine: 54% of theory. Elemental analysis C₂₁H₂₇NO (365.6): Ber. (%) C81.51 H8.79 N4.53 Found (%) C81.40 H8.69 N4.62
Rotation [α] _D ²² = -64.0 ° (c = 0:32 in methanol)

Beispiel 11Example 11

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von Brombenzol 2-Naphthylbromid eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-[Di-(2-naphthyl)hydroxymethyl]pyrrolidin: 72% der Theorie. Elementaranalyse C₂₅H₂₃NO (353.5): Ber.(%) C84.95 H6.56 N3.96 Gef.(%) C84.76 H6.83 N4.04
Drehwert [α]_D²² = -132° (c= 2.56 in Chloroform)Example 1 is repeated with the difference that 2-naphthyl bromide was used instead of bromobenzene. Yield of (S) -2- [di- (2-naphthyl) hydroxymethyl] pyrrolidine: 72% of theory. Elemental analysis C₂₅H₂₃NO (353.5): Ber. (%) C84.95 H6.56 N3.96 Found (%) C84.76 H6.83 N4.04
Rotation [α] _D ²² = -132 ° (c = 2.56 in chloroform)

Beispiel 12Example 12

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von 4-Brombenzol Benzylbromid eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-[Dibenzylhydroxymethyl]pyrrolidin: 73% der Theorie. Elementaranalyse C₁₉H₂₃NO (281.4): Ber.(%) C81.10 H8.24 N4.98 Gef.(%) C81.22 H8.36 N4.87
Drehwert [α]_D²² = +10.2° (c= 0.55 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that benzyl bromide was used instead of 4-bromobenzene. Yield of (S) -2- [dibenzylhydroxymethyl] pyrrolidine: 73% of theory. Elemental analysis C₁₉H₂₃NO (281.4): Ber. (%) C81.10 H8.24 N4.98 Found (%) C81.22 H8.36 N4.87
Rotation [α] _D ²² = + 10.2 ° (c = 0:55 in methanol)

Beispiel 13Example 13

Beispiel 2 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von (S)-1-(Trimethylsilyl)-azetidin-2-carbonsäuretrimethylsilylester (S)-1-(Trimethylsilyl)pipecolin-2-carbonsäuretrimethylsilylester eingesetzt wurde. Ausbeute an (S)-2-[Diphenylhydroxymethyl]pipecolin: 72% der Theorie. Elementaranalyse C₁₈H₂₁NO (267.4): Ber.(%) C80.86 H7.92 N5.24 Gef.(%) C80.92 H8.15 N4.98
Drehwert [α]_D²² = -58.9° (c= 2.02 in Methanol)Example 2 is repeated with the difference that instead of (S) -1- (trimethylsilyl) -azetidine-2-carboxylic acid trimethylsilyl ester (S) -1- (trimethylsilyl) pipecolin-2-carboxylic acid trimethylsilyl ester was used. Yield of (S) -2- [diphenylhydroxymethyl] pipecolin: 72% of theory. Elemental analysis C₁₈H₂₁NO (267.4): Ber. (%) C80.86 H7.92 N5.24 Found (%) C80.92 H8.15 N4.98
Rotation [α] _D ²² = -58.9 ° (c = 2:02 in methanol)

Beispiel 14Example 14

Beispiel 1 wird wiederholt mit dem Unterschied, daß anstelle von (S)-Prolin (R)-Prolin eingesetzt wurde. Ausbeute an (R)-2-[Diphenylhydroxymethyl]pyrrolidin: 74% der Theorie. Elementaranalyse C₁₇H₁₉NO (253.4): Ber. C80.60 H7.56 N5.53 Gef. C80.72 H7.69 N5.48
Drehwert [α]_D²² = +58.9° (c= 3.0 in Methanol)Example 1 is repeated with the difference that instead of (S) -Prolin (R) -Prolin was used. Yield of (R) -2- [diphenylhydroxymethyl] pyrrolidine: 74% of theory. Elemental analysis C₁₇H₁₉NO (253.4): Ber. C80.60 H7.56 N5.53 Gef. C80.72 H7.69 N5.48
Rotation [α] _D ²² = + 58.9 ° (c = 3.0 in methanol)

Beispiel 15Example 15 Preparation of (S) -1- (trimethylsilyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid trimethylsilyl ester

Eine Suspension aus 23.02 g (200 mmol) Prolin, 86.91 g (800 mmol) Chlortrimethylsilan und 81.01 g (800 mmol) Triethylamin in 100 ml absolutem Ether wird bei Raumtemperatur 6h intensiv gerührt. Die weiße Suspension wird mittels einer Umkehrfritte filtriert und der abgetrennte Feststoff mit absoluten Ether gewaschen. Der auf diese Weise hergestellte mit Chlortrimethylsilan und Triethylamin verunreinigte (S)-1-(Trimethylsilyl)pyrrolidin-2-carbonsäuretrimethylsilylester wird zur Reinigung destilliert. Bei 10 mbar/ 94°C erhält man 33.87 g (65 %) (S)-1-(Trimethylsilyl)pyrrolidin-2-carbonsäuretrimethylsilylester als klare Flüssigkeit.A suspension of 23.02 g (200 mmol) proline, 86.91 g (800 mmol) chlorotrimethylsilane and 81.01 g (800 mmol) triethylamine in 100 ml absolute ether is stirred vigorously at room temperature for 6 hours. The white suspension is filtered using a reverse frit and the separated solid is washed with absolute ether. The trimethylsilyl ester (S) -1- (trimethylsilyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid soiled with chlorotrimethylsilane and triethylamine thus prepared is distilled for purification. At 10 mbar / 94 ° C, 33.87 g (65%) (S) -1- (trimethylsilyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid trimethylsilyl ester is obtained as a clear liquid.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.05, 0.26 [2s, 18H, OSi(CH₃)₃, NSi(CH₃)₃], 1.63 - 2.07 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4), 2.97 - 3.12 (m, 2H, H-5), 3.81 - 3.85 (dd, 1H, H-2). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = -0.9, -0.3 [OSi(CH₃)₃, NSi(CH₃)₃], 25.5 (C4), 31.7 (C3), 47.0 (C5), 61.6 (C2), 177.4 (C=O).1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.05, 0.26 [2s, 18H, OSi (CH₃) ₃, NSi (CH₃) ₃], 1.63 - 2.07 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4) , 2.97 - 3.12 (m, 2H, H-5), 3.81 - 3.85 (dd, 1H, H-2). 13 C-NMR (CDCl₃): δ = -0.9, -0.3 [OSi (CH₃) ₃, NSi (CH₃) ₃], 25.5 (C4), 31.7 (C3), 47.0 (C5), 61.6 (C2), 177.4 ( C = O).

Eine Grignardverbindung bereitet aus 14.57 g (600 mmol) Magnesium, 94.21 g (600 mmol) Brombenzol in 350 ml abs. Ether wird bei 0-20°C unter Argon tropfenweise mit dem oben hergestellten (S)-1-(Trimethylsilyl)pyrrolidin-2-carbonsäuretrimethylsilylester versetzt. Die Reaktionslösung wird 4h unter Rückfluß erhitzt, auf 0°C gekühlt und langsam unter Rühren in 450 ml 2N eiskalte Salzsäure (360 g Eis + 90 ml konz. HCl) gegossen. Der ausfallende weiße Feststoff wird abgesaugt und mit tert.-Butylmethylether und Wasser gewaschen. Das rohe Hydrochlorid wird mit 150 ml 1N NaOH, 5 ml Triethylamin und 300 ml tert-Butylmethylether solange gerührt, bis sich zwei klare Phasen gebildet haben (ca.3h). Die Phasen werden getrennt, die wäßrige noch zweimal mit tert-Butylmethylether extrahiert und die vereinigten org. Phasen zweimal mit 20 %iger wäßriger NaCl-Lösung gewaschen.A Grignard compound prepares from 14.57 g (600 mmol) magnesium, 94.21 g (600 mmol) bromobenzene in 350 ml abs. The (S) -1- (trimethylsilyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid trimethylsilyl ester prepared above is added dropwise to ether at 0-20 ° C. under argon. The reaction solution is heated under reflux for 4 h, cooled to 0 ° C. and slowly poured into 450 ml of 2N ice-cold hydrochloric acid (360 g of ice + 90 ml of concentrated HCl) with stirring. The white solid which precipitates is filtered off with suction and washed with tert-butyl methyl ether and water. The crude hydrochloride is stirred with 150 ml of 1N NaOH, 5 ml of triethylamine and 300 ml of tert-butyl methyl ether until two clear phases have formed (about 3 hours). The phases are separated, the aqueous extracted twice more with tert-butyl methyl ether and the combined org. Phases washed twice with 20% aqueous NaCl solution.

Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄), bei 40°C im Vakuum eingeengt und in heißem n-Heptan aufgenommen. In der Kälte fallen leicht gelbliche glasklare Kristalle aus. Man erhält 22.04 g (87 mmol) 67 % (S)-2-(Diphenylhydroxymethyl)pyrrolidin.The organic phase is dried (MgSO₄), concentrated at 40 ° C in a vacuum and taken up in hot n-heptane. Slightly yellowish crystal clear crystals precipitate in the cold. 22.04 g (87 mmol) of 67% (S) -2- (diphenylhydroxymethyl) pyrrolidine are obtained.

Gesamtausbeute: 44 % bezogen auf eingesetzte 200 mmol Prolin._
Schmp.: 75-76°C. [α]_D²² = -59.11° (c= 3.03 MeOH). IR (KBr): n = 3400 - 3200 (OH), 3100 - 3000 cm⁻¹ s (Ar). ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.49 - 1.78 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4), 2.83 - 3.00 (m, 2H, 2 x H-5), 4.20 (t, J = 7.40 Hz, 1H, H-2), 7.10 - 7.29, 7.46 - 7.58 (2m, 10H, Ar-H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 25.5 (C4), 26.3 (C3), 46.7 (C5), 64.5 (C2), 77.1 (C(Ph)₂OH), 125.5, 125.8, 126.3, 126.4, 127.9, 128.2 (Ar), 145.4, 148.2 (Ar, quart.-C).Overall yield: 44% based on 200 mmol of proline used.
Mp: 75-76 ° C. [α] _D ²² = -59.11 ° (c = 3:03 MeOH). IR (KBr): n = 3400 - 3200 (OH), 3100 - 3000 cm⁻¹ s (Ar). 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.49 - 1.78 (m, 4H, 2 x H-3, 2 x H-4), 2.83 - 3.00 (m, 2H, 2 x H-5), 4.20 (t, J = 7.40 Hz, 1H, H-2), 7.10 - 7.29, 7.46 - 7.58 (2m, 10H, Ar-H). 13 C-NMR (CDCl₃): δ = 25.5 (C4), 26.3 (C3), 46.7 (C5), 64.5 (C2), 77.1 ( C (Ph) ₂OH), 125.5, 125.8, 126.3, 126.4, 127.9, 128.2 ( Ar), 145.4, 148.2 (Ar, quart.-C).

Beispiel 16Example 16 Reaction of (R) -phenylglycine with N, N-diethyltrimethylsilylamine to give N- (trimethylsilyl) - (R) -phenylglycine trimethylsilyl ester

In einem ausgeheizten 100 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler wird unter Schutzgasatmosphäre 3.95 g (39.4 mmol) (R)-Phenylglycin und 20 g (138 mmol) N,N-Diethyltrimethylsilylamin gegeben. Die Suspension wird 4 h erhitzt (Badtemperatur 140°C), dabei löst sich die Aminosäure. Um das gebildete Diamin abzudestillieren, wird der Rückflußkühler gegen einen Liebigkühler ausgetauscht. Anschließend wird Vakuum gezogen, zuerst mit der Membranpumpe, dann mit der Drehschieberölpumpe, wobei die Lösung heftig schäumt. Die Destillation des gebildeten Silyls erfolgt bei 112°C und 2 mbar. Man erhält 15.4 g (40 %) des leicht gelblichen Destillates, das sehr hydrolyseempfindlich ist. Die Auswertung der NMR-Spektren zeigt, daß am Stickstoffatom nur eine Monosilylierung stattgefunden hat.

3.95 g (39.4 mmol) of (R) -phenylglycine and 20 g (138 mmol) of N, N-diethyltrimethylsilylamine are placed in a heated 100 ml three-necked flask with a reflux condenser under a protective gas atmosphere. The suspension will Heated for 4 hours (bath temperature 140 ° C), the amino acid dissolves. In order to distill off the diamine formed, the reflux condenser is replaced by a Liebig condenser. Then vacuum is drawn, first with the diaphragm pump, then with the rotary vane oil pump, the solution foaming violently. The silyl formed is distilled at 112 ° C. and 2 mbar. 15.4 g (40%) of the slightly yellowish distillate, which is very sensitive to hydrolysis, are obtained. Analysis of the NMR spectra shows that only monosilylation has taken place on the nitrogen atom.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0.02 und 0.22 (s, 9H, Si(CH₃)₃); 1.89 (d, 1H, H-2); 4.60 (s, 1H, NH); 7.31 (m, 5H, Ar-H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ = -0.58 und -0.03 (Si(CH₃)₃); 60.1 (C-2); 126.7-128.2 (Ar-C); 142.1 (Ar-C, ipso-C); 174.4 (COSi).1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.02 and 0.22 (s, 9H, Si (CH₃) ₃); 1.89 (d, 1H, H-2); 4.60 (s, 1H, NH); 7.31 (m, 5H, Ar-H). 13 C-NMR (CDCl₃): δ = -0.58 and -0.03 (Si (CH₃) ₃); 60.1 (C-2); 126.7-128.2 (Ar-C); 142.1 (Ar-C, ipso-C); 174.4 (COSi).

(R) -1- (1'-amino-1'phenylmethyl) cyclopentanol

3.9 g (160 mmol) Magnesiumspäne werden in 50 mol abs. Diethylether vorgelegt. Von 9.5 ml (80 mmol) 1,4-Dibrombutan wird etwa 1/10 zu den Magnesiumspänen gegeben. Die Reaktion springt nach Zugabe von einigen Tropfen Brom an. Das restliche Alkylbromid wird in 250 ml abs. Diethylether so zugetropft, daß die Lösung leicht siedet. Beim anschließenden einstündigen Erhitzen unter Rückfluß löst sich das Magnesium fast völlig auf. Für die Zugabe des Silyls wird die dunkelgraue Lösung auf 10°C gekühlt und 7 g (24.0 mmol) des oben hergestellten N-(Trimethylsilyl)-(R)-phenylglycintrimethylsilylesters gelöst in 20 ml Diethylether langsam zugetropft. Nach der Zugabe wird die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Hydrolyse wird die Lösung auf 15°C gekühlt und langsam in 320 g verd. Salzsäure-Lösung (12 ml konz. Salzsäure und 310 g Eis) gegossen. Um nicht gelöstes Magnesium abzutrennen, wird im Anschluß an die Hydrolyse sofort filtriert. Das gelbliche Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, bis der Diethylether abgetrennt ist. Der wäßrige Rückstand wird viermal mit Petrolether extrahiert und die wäßrige Phase weitgehend eingeengt. Das zurückbleibende öl wird fünfmal intensiv mit 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen anschließend zweimal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die CH₂Cl₂-Phase wird mit 40 ml 2H NaOH-Lösung versetzt und die Lösung 24 h gerührt. Anschließend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit MgSO₄ getrocknet. Nach Abtrennen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck verbleiben 2.67 g (56 %) eines Öls, das im Gefrierschrank langsam kristallisiert. Die Umkristallisation erfolgt aus Diethylether/Hexan und man erhält den Aminoalkohol in Form beiger Nadeln.

3.9 g (160 mmol) magnesium shavings in 50 mol abs. Diethyl ether submitted. About 1/10 of 9.5 ml (80 mmol) 1,4-dibromobutane is added to the magnesium shavings. The reaction starts after adding a few drops of bromine. The remaining alkyl bromide is abs in 250 ml. Diethyl ether was added dropwise so that the solution boiled gently. When heated under reflux for one hour, the magnesium dissolves almost completely. To add the silyl, the dark gray solution is cooled to 10 ° C. and 7 g (24.0 mmol) of the N- (trimethylsilyl) - (R) -phenylglycine trimethylsilyl ester dissolved in 20 ml of diethyl ether are slowly added dropwise. After the addition, the solution becomes slow warmed to room temperature and heated under reflux for 4 h. For the hydrolysis, the solution is cooled to 15 ° C. and slowly poured into 320 g of dilute hydrochloric acid solution (12 ml of concentrated hydrochloric acid and 310 g of ice). In order to separate undissolved magnesium, it is filtered immediately after the hydrolysis. The yellowish filtrate is concentrated under reduced pressure until the diethyl ether is separated off. The aqueous residue is extracted four times with petroleum ether and the aqueous phase is largely concentrated. The remaining oil is extracted five times intensively with 50 ml CH₂Cl₂ and the combined organic phases then twice with sat. Washed sodium chloride solution. The CH₂Cl₂ phase is mixed with 40 ml of 2H NaOH solution and the solution is stirred for 24 hours. The phases are then separated and the aqueous phase extracted twice with CH₂Cl₂. The combined organic phases are washed once with sat. Washed sodium chloride solution and dried with MgSO₄. After the solvent has been separated off under reduced pressure, 2.67 g (56%) of an oil remain, which slowly crystallizes in the freezer. The recrystallization takes place from diethyl ether / hexane and the amino alcohol is obtained in the form of beige needles.

Ausbeute: 2.1 g (44 %).
Schmp.: 82 - 84°C.
[α]_D²⁰ = -23.8 (c = 0.998, CHCl₃).
IR (KBr): v = 3400 - 3200 (NH, OH); 2930 s (CH); 1470 cm⁻¹ (CH). ¹H-NMR (CDCl₃): d = 1.08 - 1.72 (m, 8H, Cyclop. H); 3.78 (s, 1H, H-1'); 7.12 - 7.23 (m, 5H, Ar-H). ¹³C-NMR (CDCl₃): d = 23.99 und 23.48 (Cyclop. C-3 und Cyclop. C-4); 34.93 und 36.05, (Cyclop. C-2 und Cyclop. C-5); 63.06 (C-1'); 127.0 - 127.8 (Ar-C); 142.6 (Ar, 1 x ipso-C).
MS (CI Isobutan): m/z(%) = 192 [MH⁺, 100 %]. C₁₂H₁₇N₁O₁ (191.3): Ber. C 75.35 H 8.96 N 7.32 Gef. C 75.40 H 9.04 N 7.32 Yield: 2.1 g (44%).
Mp: 82 - 84 ° C.
[α] _D ²⁰ = -23.8 (c = 0.998, CHCl₃).
IR (KBr): v = 3400-3200 (NH, OH); 2930 s (CH); 1470 cm⁻¹ (CH). 1 H-NMR (CDCl₃): d = 1.08-1.72 (m, 8H, Cyclop. H); 3.78 (s, 1H, H-1 '); 7.12 - 7.23 (m, 5H, Ar-H). 13 C-NMR (CDCl₃): d = 23.99 and 23.48 (Cyclop. C-3 and Cyclop. C-4); 34.93 and 36.05, (Cyclop. C-2 and Cyclop. C-5); 63.06 (C-1 '); 127.0 - 127.8 (Ar-C); 142.6 (Ar, 1 x ipso-C).
MS (CI isobutane): m / z (%) = 192 [MH⁺, 100%]. C₁₂H₁₇N₁O₁ (191.3): Ber. C 75.35 H 8.96 N 7.32 Gef. C 75.40 H April 9 N 7.32

Im folgenden wird zur Verdeutlichung der breiten Anwendbarkeit und der Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Ausbeuteliste für die Beispiele 1 - 16 aufgeführt, aus der sich leicht die Gesamtausbeute für jedes der einzelnen Beispiele entnehmen läßt. Beispiel Schritt 1 (Silylester) Schritte 2 + 3 (Alkohol) Gesamtausbeute 1 94,5 % 63 % 59,5 % 2 92 % (Lit.) 83 % 76,4 % 3 94,5 % 82 % 77,5 % 4 94,5 % 90 % 85,1 % 5 94,5 % 62 % 58,6 % 6 94,5 % 72 % 68,0 % 7 94,5 % 54 % 51,0 % 8 94,5 % 72 % 68,0 % 9 94,5 % 70 % 66,2 % 10 94,5 % 54 % 51,0 % 11 94,5 % 72 % 68,0 % 12 94,5 % 73 % 69,0 % 13 - 72 % - 14 94,5 % 74 % 69,9 % 15 65 % 67 % 43,6 % 16 40 % 44 % 17,6 % The following is used to clarify the broad applicability and superiority of the invention Process a list of yields for Examples 1-16 is listed, from which the total yield for each of the individual examples can easily be found. example Step 1 (silylester) Steps 2 + 3 (alcohol) Overall yield 1 94.5% 63% 59.5% 2nd 92% (lit.) 83% 76.4% 3rd 94.5% 82% 77.5% 4th 94.5% 90% 85.1% 5 94.5% 62% 58.6% 6 94.5% 72% 68.0% 7 94.5% 54% 51.0% 8th 94.5% 72% 68.0% 9 94.5% 70% 66.2% 10th 94.5% 54% 51.0% 11 94.5% 72% 68.0% 12th 94.5% 73% 69.0% 13 - 72% - 14 94.5% 74% 69.9% 15 65% 67% 43.6% 16 40% 44% 17.6%

Claims

Process for the preparation of homochiral amino alcohols of the formula I.

wherein
R¹ is a straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radical having 1 to 20 C atoms, which can also be heteroatom-substituted in the case of an aryl group,
R² is a hydrogen atom or a straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radical having 1 to 20 carbon atoms, where the aryl group of the arylalkyl radical or the aryl radical can also be heteroatom-substituted and where R² can also be linked to R¹,
R³ are either identical or interconnected straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radicals having 1 to 20 carbon atoms, the aryl group of the arylalkyl radical or the aryl radical also having one or more alkyl, arylalkyl, aryl or heteroatom substituents can or can be fused to another aryl ring and wherein
* means a center of asymmetry, as well as their acid addition salts,
characterized,
that an N-silylated amino acid silyl ester of the formula II

wherein
R¹, R² and * have the meanings given above and R⁴ is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
is reacted with an organometallic reagent.

Method according to claim 1,
characterized,
that the N-silylated amino acid silyl ester of the formula II by reacting an amino acid of the formula III,

wherein
R¹, R² and * have the meanings given above, with a silylating agent of the formula IV

X-Si (R⁴) ₃ IV

wherein
X is a leaving group such as Cl, Br, I, NMe₂ or NEt₂ and
R⁴ has the meaning given above, is produced.

The method of claim 1 or 2,
characterized,
that the organometallic reagent is a Grignard reagent made of magnesium and one only a compound of formula VII bearing a halogen atom Y reactive under the reaction conditions

Y-R³ VII

will get
wherein
Y is chlorine, bromine or iodine and
R³ is a straight-chain, branched or cyclic alkyl, arylalkyl or aryl radical having 1 to 20 carbon atoms, the aryl group of the arylalkyl radical or the aryl radical also having one or more alkyl, arylalkyl, aryl or heteroatom substituents or on another Aryl ring can be fused.

Method according to claim 3,
characterized,
that at least one equivalent of the compound of general formula VII is used per equivalent of magnesium.

Method according to one of the preceding claims,
characterized,
that at least two equivalents of Grignard reagent VII are used per equivalent of the amino acid silyl ester.

The method of claim 1 or 2,
characterized,
that the organometallic reagent is a Grignard reagent which consists of magnesium and a compound of the formula VIII bearing two halogen atoms Y reactive under the reaction conditions

Y- (C _x H _y Z _z ) -Y VIII

will get
wherein
Y is choir, bromine or iodine
and - (C _x H _y Z _z ) - is any hydrocarbon group connecting the two reactive halogens Y, which is straight-chain, branched, alicyclic or aromatic and additional substituents Z which are not reactive under the reaction conditions, such as alkyl, alkoxy or halogen can have.

Method according to claim 6,
characterized,
that only half an equivalent of the compound of formula VIII is used per equivalent of magnesium.

Method according to one of the preceding claims,
characterized,
that the reaction of the amino acid silyl ester of the formula II with the Grignard reagent is carried out in a diluent.

A method according to claim 8,
characterized,
that one with an ether structure is used as diluent.

Method according to one of the preceding claims,
characterized,
that the reaction of the amino acid silyl ester of the formula II with the Grignard reagent in a solvent between -70 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between 0 ° C and 20 ° C, is carried out.

Method according to one of the preceding claims,
characterized,
that the reaction mixture is cooled after the end of the reaction, poured into cold hydrochloric acid for hydrolysis, the precipitated hydrochloride of the amino alcohol is isolated and dissolved in aqueous base, the free amino alcohol is extracted from this solution with a suitable organic solvent and isolated by evaporation of the organic phase and optionally from is recrystallized from a suitable solvent.