JP2005501898A - α−ハロエナミン試剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、固定化ハロエナミン試剤、固定化第三アミド、これらの製造法、及びこれらの使用法を開示している。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には、α-ハロエナミン化学の分野、α-ハロエナミンの製造法、及び1つの実施態様においては有機支持体もしくは無機支持体によって支持されたα-ハロエナミン試剤に関する。前記有機支持体もしくは無機支持体が、ある限定されたセットの条件下にて支持された試剤を充分に不溶性にし、これにより混合物からの前記試剤の分離が可能になる。
【０００２】
α-ハロエナミン試剤は多くの合成反応において使用されている。例えば、α-ハロエナミン試剤は、カルボン酸を酸ハロゲン化物に、アルコールをハロゲン化物に、糖を糖ハロゲン化物に、そしてチオホスホリル化合物を対応するハロゲン化ホスホリルに転化させるのに使用されている。α-ハロエナミン試剤は、このような転化に対しては(特に、中性の条件下や、反応のための基質が1以上の感受性官能価を含有する場合においては)他の試剤を凌ぐ利点をもたらす。
【０００３】
こうした利点にもかかわらず、ハロエナミンは、種々の理由からその潜在能力が充分に利用されているとは言えない。これらの理由の中に、合成するのが難しいという点がある。Ghosezら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1969, 8, 454)は、第三アミドとホスゲンとを反応させ、次いでトリエチルアミンを使用して中間体であるα-クロロイミニウム塩の脱塩化水素を行う、という経路を開示した。Ghosezらによれば、多量のホスゲンを使用するには危険が伴うこと、並びに多くの研究所ではホスゲンの使用が禁止されていることから、β-ジ置換-α-クロロエナミンの製造を再検討するようになった。より最近では、Ghosezら(Tetrahedron 54(1998) 9207-9222)は、従来の経路と概念的には同じであると言われる合成経路を報告した。該経路によれば、第三アミドと塩素化剤とを反応させ、次いで得られたα-クロロイミニウム塩から塩酸を脱離させた。Ghosezらが検討したハロゲン化剤は、塩化チオニル、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン、及びオキシ臭化リンであった。これらのうち、オキシ塩化リンのみが、大量のα-クロロエナミンの製造に適しているとされた。塩化チオニルは不適であるとされた。ジホスゲンとトリホスゲンは適しているとされたが、どちらの場合も少量の副生物が生成した。この結果、Ghosezらは、ハロゲン化剤としては、おそらくオキシ塩化リンがホスゲンに取って代わるであろうと述べた。Ghosezらはさらに、その当時まではハロゲン交換反応によってのみ得られるとされていた対応するα-ブロモエナミンの製造に成功した、と報告した。Ghosezらによって報告されている進歩にもかかわらず、第三アミドのα-クロロイミニウム塩への転化は、特に窒素置換基がバルキーである場合は困難であることがある。
【０００４】
分子生物学、化学、及び自動化における最近の進歩により、所望の活性又はそれに応じた他の望ましい特性に関して多くの化合物を合成・選別するための高速大量処理スクリーニング(HTS)プロトコルが開発された。これらの進歩は、高感度の分析法、固相化学合成、及び高感度で特異的な生物学的アッセイシステムの開発を含めた、化学の基礎的な発展によって促進された。その結果、現在ではこのような反応を、反応混合物を収容するための複数のウェル(例えば、96個、384個、又はさらに多数のウェル)を有するマルチウェル・マイクロタイタープレート又は他の基体（substratum）において並列で行うのが一般的である。しかしながら現在までのところ、α-ハロエナミン試剤は、高速で自動化された使用法、並びにこのような反応混合物からの高速で自動化された精製を可能にするような形態にて提供されてはいない。
【０００５】
(発明の概要)
したがって本発明の1つの態様は、α-ハロエナミンの改良された製造法である。本発明の製造法によって得られるα-ハロエナミンは、種々の合成スキーム(例えば、ヒドロキシ含有化合物及びチオール含有化合物の対応するハロゲン化物への転化)において使用することができる。支持体上に固定化されれば、得られるα-ハロエナミンは、分離が容易であることが要求される大量処理システム、自動化システム、及び他のシステムにおいて特に有用となる。
【０００６】
したがって簡単に言えば、本発明は、式
【０００７】
【化１】
Figure 2005501898
【０００８】
(式中、
R1とR4は独立的に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、又は置換ヒドロカルビルオキシであり；
R2とR3は独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ、又はニトロであり；そして
Xはハロであり；
但し、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体混合物からの固定化ハロエナミン試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成する)を有する固定化ハロエナミン試剤に関する。
【０００９】
本発明はさらに、α-ハロエナミンの製造法に関する。前記製造法は、溶媒中にて第三アミドと五価リンハロゲン化物とを化合させてα-ハロイミニウム塩を形成させること、及び塩基を使用して前記α-ハロイミニウム塩をα-ハロエナミンに転化させることを含み、このとき前記五価リンハロゲン化物は、五価リン原子に結合した少なくとも2つのハロゲン原子を有する。
【００１０】
本発明はさらに、非水性溶媒を脱水する方法に関する。前記方法は、非水性溶媒とα-ハロエナミン試剤とを混合することを含む。
本発明はさらに、ヒドロキシ含有化合物又はチオール含有化合物を対応するハロゲン化物に転化させる方法に関する。前記方法は、ヒドロキシ含有化合物又はチオール含有化合物と固定化α-ハロエナミンとを接触させることを含む。ヒドロキシ含有化合物は、例えば、アルコール、カルボン酸、シラノール、スルホン酸、スルフィン酸、ホスフィン酸、リン酸、及びリン酸エステルからなる群から選択することができる。
【００１１】
本発明はさらに、式
【００１２】
【化２】
Figure 2005501898
【００１３】
(式中、
R1とR4は独立的に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、又は置換ヒドロカルビルオキシであり；そして
R2とR3は独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ、又はニトロであり；
但し、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体混合物からの固定化第三アミド試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成する)を有する固定化第三アミド試剤に関する。
【００１４】
(好ましい実施態様の詳細な説明)
A. α-ハロエナミンの製造
本発明の1つの態様によれば、α-ハロエナミンは、第三アミドと五価リンハロゲン化物から製造することができる。第三アミドと五価リンハロゲン化物とを反応させてα-ハロイミニウム塩を生成させ、次いで塩基を使用してこの塩をα-ハロエナミンに転化させる。
【００１５】
一般には、本発明の第三アミドは、第三アミドのカルボニル基に対してα位にある炭素に結合した水素原子を有し、α-ハロエナミンの合成を妨げないか又はα-ハロエナミンと反応しないいかなる第三アミドであってもよい。1つの実施態様においては、本発明の第三アミドは一般式
【００１６】
【化３】
Figure 2005501898
【００１７】
(式中、
R1とR4は独立的に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、又は置換ヒドロカルビルオキシであり；そして
R2とR3は独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ、又はニトロである)を有する。
【００１８】
一般には、種々の条件に対するα-ハロエナミン試剤の安定性を高めるために、R2とR3は水素以外(例えば、アルキル又はアリール)であるのが好ましい。それにもかかわらず、場合によっては、R2とR3の一方が充分に電子求引性であれば、他方が水素であってよい。他の場合においては、R2とR3のそれぞれが電子求引性である。しかしながら、いかなる場合も、R2とR3のそれぞれが水素であってはならない。
【００１９】
本発明の1つの実施態様においては、R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが、液体混合物からの第三アミド(又はその誘導体)の物理的分離を可能にする支持体を構成する。この支持体は、例えば、化学合成において、あるいは種々のアッセイのいずれかにおいて従来から使用されている、固体状もしくは可溶性で有機又は無機のいかなる支持体であってもよい。このような支持体については、本発明の支持されたα-ハロエナミン試剤に関連させて、本明細書の他の所で詳細に説明されている。支持体は、ポリスチレン又はその誘導体(例えば、1%の架橋度のポリスチレン/ジビニルベンゼンコポリマー)であるのが好ましい。
【００２０】
本発明の五価リンハロゲン化物は、五価リン原子に結合した少なくとも2つのハロゲン原子を含む。残りの3原子価は、炭素原子との結合によってふさがれていても、あるいはハロゲン原子との結合によってふさがれていてもよい。したがって一般には、五価リンハロゲン化物は一般式P(X)2(Z)3〔式中、各Xは独立的にハロゲン原子であり、各Zは独立的にハロゲン原子又は炭素原子(この炭素原子は、ヒドロカルビル基又は置換ヒドロカルビル基の一部分である)である〕で表わすことができる。例えば、この一般式の中に含まれるのは、五価リン原子が、塩素、臭素、又はヨウ素のうちから選択される2個、3個、4個、又は5個のハロゲン原子に結合している五価リンハロゲン化物である。5個より少ないハロゲン原子が五価リン原子に結合している場合は、残りの原子価はリン-炭素結合によってふさがれ、このときこの炭素は、ヒドロカルビル基又は置換ヒドロカルビル基〔好ましくはフェニル又は低級アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)〕の一部分である。理論的には混合ハロゲン化物も可能であり、本発明の範囲内であるけれども、ほとんどの応用に対しては一般に、１種のみのハロゲン原子(例えば、塩素、臭素、又はヨウ素のみ)が五価リン原子に結合しているのが好ましい。五塩化リンと五臭化リンが特に好ましい。
【００２１】
第三アミドと五価リン化合物との反応から得られるα-ハロイミニウム塩は、アミン塩基(例えば、N,N-ジアルキルアニリン、トリアルキルアミン、複素環式アミン、ピリジン、N-アルキルイミダゾール、DBU、及びDBN)を使用してα-ハロエナミンに転化させることができる。一般には第三アミン塩基(例えばトリエチルアミン)が好ましいが、他のアミン塩基(例えば置換ピリジン)も、特定の状況下においては好ましいことがある。
【００２２】
したがって一般には、そして本発明の1つの態様によれば、本発明のα-ハロエナミンは下記の反応スキーム
【００２３】
【化４】
Figure 2005501898
【００２４】
(式中、
R1とR4は独立的に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、又は置換ヒドロカルビルオキシであり；
R2とR3は独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ、又はニトロであり；
各Xは独立的に、塩素、臭素、又はヨウ素であり；そして
各Zは独立的に、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロカルビル、又は置換ヒドロカルビルである)に従って製造することができる。
【００２５】
反応は、アセトニトリル、他の溶媒、又は五価リンと第三アミドが充分に溶解する溶媒の混合物中にて行うことができる。他の溶媒としては、エーテル溶媒(例えば、テトラヒドロフランや1,4-ジオキサン)、エステル(例えば酢酸エチル)、ハロゲン化溶媒(例えば、塩化メチレンクロロホルム、及び1,2-ジクロロエタン)、及び特定の条件下での炭化水素溶媒(例えば、トルエンやベンゼン)などがある。溶媒系が溶媒の混合物を含む場合、当該溶媒系は、少なくとも約10重量%のアセトニトリルを含むのが好ましく、少なくとも約20重量%のアセトニトリルを含むのがさらに好ましい。
【００２６】
必要であれば、生成したα-ハロエナミンのハロゲン原子X(例えば、α-クロロエナミンの塩素原子、あるいはα-ブロモエナミンの臭素原子)を別のハロゲン原子で置き換えて、他のα-ハロエナミン誘導体を形成させることもできる。したがって、例えば、α-クロロエナミンの塩素原子を臭素原子、フッ素原子、又はヨウ素原子で置き換えることができる。同様に、α-ブロモエナミンの臭素原子をフッ素原子又はヨウ素原子で置き換えることもできる。一般には、こうした置き換えは、アルカリ金属ハロゲン化物(例えば、ナトリウム、カリウム、セリウム、もしくはリチウムの臭化物、フッ化物、又はヨウ化物)を使用して行うことができる。
【００２７】
B. 固定化α-ハロエナミン試剤
本発明の固定化α-ハロエナミン試剤は、液体組成物からの該試剤の物理的分離を可能にする支持体に拘束されたα-ハロエナミン成分を含む。α-ハロエナミン成分は、リンカーによって、及び必要に応じてスペーサーによって支持体に拘束されている。本発明の固定化α-ハロエナミン試剤は、一般には式
【００２８】
【化５】
Figure 2005501898
【００２９】
(式中、Xはハロゲンであり；R1、R2、R3、及びR4は、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体組成物からの該試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成する、という条件にて前記にて定義した通りである)で示される。一般には、R1、R2、R3、及びR4がそれほどバルキーではなく、R1、R2、R3、及びR4がアルキル又はアリールであるときに、反応性はより高くなる傾向にある。したがって、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体組成物からの該試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成するという条件にて、R1、R2、R3、及びR4は独立的に、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであるのが好ましく、ヒドロカルビルであるのがさらに好ましく、アルキル又はアリールであるのがさらに好ましい。
【００３０】
1つの実施態様においては、α-ハロエナミン試剤の支持体は全ての適切な条件下において不溶性の固体である。他の実施態様においては、α-ハロエナミン試剤の支持体は、溶媒系に対して選択的に溶解する組成物である(第1のセットの条件下において支持体は可溶性であるが、第2のセットの条件下において支持体は不溶性である)。
【００３１】
不溶性のポリマーや他の固体支持体は濾過によって液体から簡単に分離できるので、一般にはこれらがより適切な形態である。このような支持体は、化学的・生化学的合成においてごく普通に使用されており、例えば、化学的及び生物学的な合成とアッセイに対して適合した無機もしくは有機物質(例えば、ガラスやケイ酸塩)、架橋ポリマー(例えば、架橋ポリスチレン、架橋ポリプロピレン、又は架橋ポリアクリルアミド)、砂、金属、及び合金などがある。例えば、α-ハロエナミン試剤の支持体は、ポリ(N,N-ジ置換アクリルアミド)〔例えばポリ(N,N-ジアルキル置換アクリルアミド)〕又はこれらのコポリマーを含んでよい。好ましい物質としては、ポリスチレンベースのポリマーとコポリマーがある。市販の物質としては、テンタゲル・レジン(TentaGel resin)とアルゴゲル(ArgoGel)(バイエル)〔どちらもポリスチレン/ジビニルベンゼン-ポリ(エチレングリコール)グラフトコポリマー(架橋度が約1〜2%)〕及び架橋度が1%のポリスチレン/ジビニルベンゼンコポリマー(ACROS)〔ある範囲の粒径(例えば200〜400メッシュ)にて入手可能〕がある。
【００３２】
一般には、固体支持体は、ビーズ、粒子、シート、ディップスティック(dipstick)、ロッド(rod)、薄膜、フィルター、及び繊維(例えば、光ファイバーやガラス繊維)などの形態であってもよいし、あるいは設計が連続的であってもよい(例えば、試験管もしくはマイクロプレート；96ウェル、384ウェル、もしくはより高い密度のフォーマット又は他のこのようなマイクロプレート；及びマイクロタイタープレート)。したがって、例えば、マイクロタイタープレート(96ウェル、384ウェル、又はそれ以上)もしくは他のマルチウェルフォーマット基体の、1つのウェル、複数のウェル、又はそれぞれのウェルが、本発明のα-ハロエナミン試剤を、その表面に拘束された状態で有してよい。これとは別に、本発明のα-ハロエナミン試剤を表面に結合させたビーズ、粒子、又は他の固体支持体を、マイクロタイタープレートもしくは他のマルチウェル基体の、1つのウェル、複数のウェル、又はそれぞれのウェルに加えることもできる。さらに、固体支持体(ビーズ、粒子、及びマルチウェルのマイクロタイタープレートなどのいずれの形態であろうと)が、ポリ(N,N-ジ置換アクリルアミド)又はその表面にて化学的に接近可能な第三アミドを有する他のポリマーを含む場合、これらの第三アミドは、本明細書の別のところに記載の五価リンハロゲン化物を使用して本発明の固定化α-ハロエナミンに転化させることができる。別の言い方をすれば、本発明の固定化α-ハロエナミンが誘導される第三アミド源は単純に、化学的に接近可能な第三アミドを含んだポリマー物質であってもよい。
【００３３】
しかしながら、固相のポリマー結合試剤は欠点がないわけではない。例えば、不均一で不溶性の支持体によって得られる相の差異がポリマーマトリックスによる拡散限界を引き起こし、したがって、標準的な溶液相合成と比較して反応性と選択性が低下することがある。さらに、これら支持体がもつ不溶性という性質が、ポリマー-試剤複合体の合成と特性決定を困難にすることがある。したがって幾つかの用途に対しては、選択的に溶解可能な支持体が好ましい。
【００３４】
一般には、第1のセットの条件下にて可溶性であって、第2のセットの条件下にて不溶性であるようないかなるポリマー物質も、この群が、反応生成物又は中間体のいずれの合成も妨げないか、あるいは反応生成物又は中間体のいずれとも反応しないという条件にて、本発明の選択的に溶解可能な支持体として使用することができる。代表的な可溶性ポリマーとしては、α-ハロエナミンに転化させることのできる第三アミドを使用して誘導体化される直鎖状ポリスチレン、ポリエチレングリコール、及びそれらの種々のポリマーとコポリマーがある。しかしながら一般には、ポリエチレングリコールが好ましい。ポリエチレングリコールは、広範囲の有機溶媒と水に対して溶解性を示すが、ヘキサン、ジエチルエーテル、及びtert-ブチルメチルエーテルに対しては不溶性である。これらの溶媒を使用して沈殿させるか、あるいはポリマー溶液をエタノール又はメタノール中で冷却すると、結晶質のポリエチレングリコールが得られ、これを単純な濾過によって精製することができる。したがって、ハロエナミン基をポリエチレングリコールに結合させることで均一な反応条件が得られ、これと共に比較的簡単な精製が可能となる。
【００３５】
α-ハロエナミン試剤のα-ハロエナミン官能価又はα-ハロエナミン成分は、リンカーによって支持体に結びつけるのが好ましい。唯一の要件は、ハロエナミン試剤が使用される反応条件にリンカーが耐えることができる、ということである。1つの実施態様においては、支持体からのエナミンの開裂が可能となるよう、あるセットの条件下にてリンカーが選択的に開裂可能（cleavable）である。別の実施態様においては、リンカーは開裂可能ではない。
【００３６】
かなり多種類の開裂可能なリンカーが長年にわたって開発されており、これによって多くの多段階有機合成が実施できるようになった。これらのリンカーは一般に、幾つかの主要な種類の開裂反応に従って分類されている(幾つかは種類間で重なり合う)：(a)求電子的に開裂されるリンカー、(b)求核的に開裂されるリンカー、(c)光開裂可能なリンカー、(d)金属によって促進される開裂処置、(e)還元性条件下での開裂、及び(f)付加環化-環反転-ベースの解放。例えば、Guillierらによる“Linker and Cleavage Strategies in Solid-Phase Organic Synthesis and Combinatorial Chemistry, Chem. Rev. 2000, 100, 2091-2157”を参照。
【００３７】
より典型的には、リンカーは開裂可能なものではなく、単に、α-ハロエナミンを固体支持体に連結している原子鎖を構成しているにすぎない。唯一の要件は、その配列体が最終生成物又は中間体のいずれとも反応しない、ということである。したがって例えば、分子を固体支持体に結びつけるのに使用される標準的な化学のどれでも使用して、α-ハロエナミンを、あるいはさらに好ましくは、五価リンハロゲン化物を使用してα-ハロエナミンに転化される第三アミド前駆体を固定化することができる。さらに具体的に言えば、固相α-クロロエナミン試剤は、ポリスチレンで支持された第三アミドとPCl5から誘導することができ、ポリスチレンで支持された第三アミドは、FeCl3の存在下にてポリスチレンとクロロ置換第三アミドから誘導される(実施例2を参照)。これとは別に、フェニル環上に第三アミドを置換基として有するスチレン(又は他の重合可能なモノマー)を重合して、ペンダント第三アミドを有するポリマーを形成させることができ、他のところで説明しているように、このペンダント第三アミドは、五価リンハロゲン化物を使用し、次いで塩基で処理することによってα-ハロアミン部分に転化させることができる。
【００３８】
リンカーが開裂可能であるかどうかに関係なく、リンカーは所望により、より“溶液状の(solution-like)”特性とより良好な溶媒相溶性をα-ハロエナミン試剤にもたらすような長さ及び/又は組み込み部分(included moieties)を有するスペーサーを含んでもよい。一般には、スペーサー基(存在する場合)は、α-ハロエナミン基を支持体から引き離すいかなる原子、あるいは直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状のいかなる一連の原子であってもよい。これらの原子は、例えば、炭素、酸素、窒素、イオウ、及びケイ素から選択することができる。好ましいスペーサーとしては、ポリエチレングリコール鎖とアルキル鎖がある。
【００３９】
本発明の1つの実施態様においては、R1とR4の一方が支持体を構成し、R2、R3、及びそれらが結合している炭素原子が炭素環又は複素環の構成員である：
【００４０】
【化６】
Figure 2005501898
【００４１】
(式中、R1、R2、R3、R4、及びXは前記にて定義した通りであり、R5は原子又は原子鎖であって、R2及びR3と一緒になって炭素環構造又は複素環構造を形成する)。構造がヘテロシクロである場合、ヘテロ原子は酸素とイオウから選択するのが好ましく、塩基性の窒素は環原子として含まれないのが好ましい。さらに、R5を構成している原子又は原子鎖が、1つ以上のヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロ原子、又はヘテロシクロ置換基で置換されていてもよい。例えば、R2、R3、R5、及びR2とR3が結合している炭素原子が一緒になってシクロアルキル環(例えば、シクロペンチル環、又は5員もしくは6員の複素環)を構成してよい。他の実施態様においては、R3が、液体組成物からの試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成し、R1、R2、R4、及びそれらが結合している原子のうちのいずれか2つが複素環の構成員である：
【００４２】
【化７】
Figure 2005501898
【００４３】
(式中、R1、R2、R3、R4、及びXは前記にて定義した通りであり、R5は原子又は原子鎖であり、R6は結合、原子、又は原子鎖であり、このときR5がR1及びR4と一緒になって、あるいはR6がR1及びR2と、もしくはR2及びR4と一緒になって炭素環構造又は複素環構造を形成する)。環がヘテロシクロであれば、ヘテロ原子は、酸素とイオウから選択するのが好ましく、この場合も、塩基性の窒素は環原子として含まれないのが好ましい。これら実施態様のそれぞれにおいて、R5は、炭素、酸素、及びイオウから選択される2つ又は3つの鎖原子を含むのが好ましく、R6は、結合であるか、あるいは炭素、酸素、及びイオウから選択される原子であるのが好ましく、これによっていずれの場合も5員もしくは6員の複素環が形成される。さらに、R5とR6を構成している原子又は原子鎖が、1つ以上のヒドロカルビル置換基、置換ヒドロカルビル置換基、ヘテロ原子、又はヘテロシクロ置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
C. ハロエナミン反応
本発明のα-ハロエナミン、及び特に本発明の固定化α-ハロエナミンは、ヒドロキシ含有化合物やチオール含有化合物を対応するハロゲン化物に転化させるための種々の合成反応において使用することができる。望ましくない副反応を避けるために、あるいは少なくとも最小限に抑えるために、ヒドロキシ含有化合物又はチオール含有化合物は、α-ハロエナミンとさらに反応するような他の非保護部分が存在しないのが好ましい。例えば、塩基性の第一アミン部分と第二アミン部分はα-ハロエナミンと反応するので、ヒドロキシ含有化合物又はチオール含有化合物は、本発明のα-ハロエナミンと反応させるときには、非保護の塩基性第一アミン部分や塩基性第二アミン部分が存在しないのが好ましい。適切な保護基については、例えばT.W.GreeneとP.G.M.Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 3rd ed. 1999”に説明されている。
【００４５】
1つの実施態様においては、広範囲のカルボン酸とチオカルボン酸いずれかを対応する酸ハロゲン化物に転化させるのに本発明の固定化α-ハロエナミンが使用される。好ましい実施態様においては、前記のカルボン酸とチオカルボン酸が式RcaCOOH及びRcaC(O)SHを有し、得られる対応したハロゲン化物が式RcaCOX(式中、Rcaは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり、Xはハロゲンである)を有する。多くの場合、Xは塩素又は臭素(一般には塩素)であるのが好ましい。Rcaはさらに、COX官能価又はハロエナミン試剤と反応しない1つ以上の置換基〔例えば、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ(好ましくは、アリール環又はヘテロアリール環上の)、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテルの1つ以上〕で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はヘテロシクロであることが多い。例えば、1つの実施態様においては、Xは塩素又は臭素(好ましくは塩素)であり、Rcaはヘテロシクロである。しかしながら、一般には、2つのカルボン酸基を含有する組成物(例えばマロン酸)は避けるのが好ましい。なぜならα-ハロエナミンと反応すると、容易に開裂できない環状構造を形成することがあるからである。
【００４６】
他の実施態様においては、広範囲のアルコールのいずれかを対応するハロゲン化物に転化させるのに本発明の固体化α-ハロエナミンが使用される(但し、前記アルコールは炭素環式芳香環の置換基ではない)。好ましい実施態様においては、前記アルコールは式(Ra)3COH(式中、各Raは独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヘテロシクロである)で示される。
【００４７】
本発明の固体化α-ハロエナミンとの反応によって対応するハロゲン化物に転化させることのできる1つの特筆すべき種類のアルコールは糖類である。適切に保護された糖の対応するハロゲン化物への転化は下記の反応スキームで示される：
【００４８】
【化８】
Figure 2005501898
【００４９】
〔式中、
XはF、Cl、又はBrであり；
各R”は独立的に、H、OZ、NHZ、SZ、又は少なくとも1つのさらなる糖ユニットであり；
R’は、H、(CH2)mOZ、(CH2)mNHZ、(CH2)mSZ、又は少なくとも1つのさらなる糖ユニットであり；
mは0〜1であり；
nは1〜2であり；そして
Zは保護基である〕。
【００５０】
したがって例えば、単糖、二糖、又は多糖のヘミアセタールアルコール部分をハロゲン化物に転化させるのに本発明の固定化α-ハロエナミンを使用することができる。代表的な単糖類としては、アロース、アルトロース、アラビノース、エリトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、リキソース、マンノース、プシコース、リボース、リブロース、ソルボース、タガトース、タロース、トレオース、キシロース、キシルロース、及びエリトルロースなどがある。他の代表的な糖類としては、デオキシリボース、ラムノース、及びフコース等のデオキシ類縁体がある。
【００５１】
他の実施態様においては、広範囲のシラノールを対応するハロゲン化シリルに転化させるのに本発明の固定化α-ハロエナミンが使用される。好ましい実施態様においては、前記シラノールが式(Rsi)3SiOHで示され、得られるハロゲン化シリルが式(Rsi)3SiXで示され、このとき各Rsiは独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、又はヘテロシクロであり、Xはハロゲンである。多くの場合、Xは塩素又は臭素(一般には塩素)であるのが好ましい。Rsiはさらに、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ(好ましくは、アリール環又はヘテロアリール環上の)、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテルから選択される1つ以上の部分で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであることが多い。
【００５２】
他の実施態様においては、広範囲のスルホン酸又はスルフィン酸を対応するハロゲン化スルホニル又はハロゲン化スルフィニルに転化させるのに本発明の固定化α-ハロエナミンが使用される。好ましい実施態様においては、スルホン酸又はスルフィン酸が式RsS(=O)nOHで示され、対応するハロゲン化物が式RsS(=O)nXで示され、このときRsは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、又はヘテロシクロであり、Xはハロゲンであり、nは1又は2である。多くの場合、Xは塩素又は臭素(一般には塩素)であるのが好ましい。Rsはさらに、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ(好ましくは、アリール環又はヘテロアリール環上の)、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテルから選択される1つ以上の部分で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであることが多い。
【００５３】
他の実施態様においては、広範囲のホスフィン酸、ホスホン酸、又はリン酸エステル(もしくはこれらのチオ類縁体)を対応するハロゲン化ホスホリルに転化させるのに本発明の固定化α-ハロエナミンが使用される。好ましい実施態様においては、ホスフィン酸、ホスホン酸、又はリン酸エステルが式(Rp)uP(O)(OH)3-uで示され、対応するハロゲン化物が式(Rp)uP(O)X(3-u)で示され、このとき各Rpは、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、置換ヒドロカルビルオキシ、又はヘテロシクロであり、Xはハロゲンであり、uは0〜2である。別の実施態様においては、ホスフィン酸、ホスホン酸、又はホスフェートが式(Rp)uP(O)(ZH)3-uで示されるチオ類縁体であり、対応するハロゲン化物が式(Rp)uP(=O)X(3-u)で示され、このときRp、X、及びuは前記にて定義した通りであり、ZはO又はSであり、少なくとも1つのZがSである。多くの場合、Xは塩素又は臭素(一般には塩素)であるのが好ましい。Rpはさらに、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ(好ましくは、アリール環又はヘテロアリール環上の)、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテルから選択される1つ以上の部分で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールであることが多い。しかしながら一般には、フェニルホスフィン酸(C6H5H2PO2)は避けるのが好ましい。なぜなら、α-ハロエナミンと反応すると、容易にはずせない（release）物質を形成するからである。
【００５４】
他の実施態様においては、非水性溶媒を脱水するのに本発明の固定化α-ハロエナミンが使用される。この方法は、非水性溶媒と固定化α-ハロエナミン試剤とを混合することを含む。非水性溶媒は、α-ハロエナミンと反応しない溶媒であればいかなる溶媒であってもよい。
【００５５】
F. 用語の意味
本明細書で使用している“炭化水素”及び“ヒドロカルビル”という用語は、炭素元素と水素元素だけからなる有機化合物又は有機基を表わしている。これらの部分としては、直鎖、分岐鎖、もしくは環状のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、及びアリール部分がある。これらの部分としてはさらに、他の脂肪族炭化水素もしくは環状炭化水素基で置換されたアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、及びアリール部分(例えば、アルカリール、アルケンアリール、及びアルキンアリール)がある。特に明記しない限り、これらの部分は1〜20個の炭素原子を含むのが好ましい。ヒドロカルビル部分はさらに、本発明の第三アミド又はα-ハロエナミンの2つ以上の置換可能な位置に連結してもよい。例えば、第三アミド又はα-ハロエナミンのR2とR3は、R2とR3が結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成する同じ炭素原子鎖を構成してもよい。
【００５６】
本明細書に記載の“置換ヒドロカルビル”部分は、炭素以外の少なくとも1種の原子で置換されたヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子がヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、イオウ、又はハロゲン等の原子)で置き換えられた部分も含む。これらの置換基としては、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ(好ましくは、アリール環又はヘテロアリール環上の)、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテルなどがある。
【００５７】
“ヘテロ原子”とは、炭素と水素以外の原子を意味するものとする。
特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキル基は、主鎖中に1〜8個の炭素原子を、そして最大で20個までの炭素原子を含有する低級アルキルであるのが好ましい。アルキル基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、あるいは環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びヘキシル等がある。
【００５８】
特に明記しない限り、本明細書に記載のアルケニル基は、主鎖中に2〜8個の炭素原子を、そして最大で20個までの炭素原子を含有する低級アルケニルであるのが好ましい。アルケニル基は、直鎖もしくは分岐鎖であっても、あるいは環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、及びヘキセニル等がある。
【００５９】
特に明記しない限り、本明細書に記載のアルキニル基は、主鎖中に2〜8個の炭素原子を、そして最大で20個までの炭素原子を含有する低級アルキニルであるのが好ましい。アルキニル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、及びヘキシニル等がある。
【００６０】
本明細書にて単独で又は他の基の一部として使用されている“アリール(aryl)”又は“ar”という用語は、置換されていてもよい同素環芳香族基〔好ましくは、環部分に6〜12個の炭素を含有する単環基もしくは二環基(例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、又は置換ナフチル)〕を表わしている。より好ましいアリールはフェニルと置換フェニルである。
【００６１】
本明細書にて単独で又は他の基の一部として使用されている“ハロゲン”又は“ハロ”という用語は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を表わしている。
本明細書にて単独で又は他の基の一部として使用されている“ヘテロシクロ”又は“複素環の”という用語は、完全飽和又は不飽和であって、置換されていてもよい、単環式もしくは二環式の、少なくとも1つの環中に少なくとも1つのヘテロ原子を、そして好ましくは各環中に5個又は6個の原子を有する芳香族基又は非芳香族基を表わしている。ヘテロシクロ基は、1個もしくは2個の酸素原子、1個もしくは2個のイオウ原子、及び/又は1〜4個の窒素原子を環中に有するのが好ましく、炭素原子又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合させることができる。代表的なヘテロシクロとしては、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニル等のヘテロ芳香族基がある。代表的な置換基としては、下記の基の1つ以上がある：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ(好ましくは、アリール環又はヘテロアリール環上の)、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテル。ヘテロシクロ部分はさらに、本発明の第三アミド又はα-ハロエナミンの2つ以上の置換可能な位置に連結してもよい。例えば、第三アミド又はα-ハロエナミンのR1とR2は、R1とR2が結合している原子と一緒になってヘテロシクロ環を形成する同じ原子鎖を構成してもよい。
【００６２】
本明細書にて単独で又は他の基の一部として使用されている“ヘテロ芳香族基”という用語は、少なくとも1つの環中に少なくとも1つのヘテロ原子を、そして好ましくは各環中に5個又は6個の原子を有する、置換されていてもよい芳香族基を表わしている。ヘテロ芳香族基は、1個もしくは2個の酸素原子、1個もしくは2個のイオウ原子、及び/又は1〜4個の窒素原子を環中に有するのが好ましく、炭素原子又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合させることができる。代表的なヘテロ芳香族基としては、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、又はイソキノリニル等がある。代表的な置換基としては、下記の基の1つ以上がある：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ(好ましくは、アリール環又はヘテロアリール環上の)、保護されたヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテル。
【００６３】
本明細書で使用している“ヒドロカルビルオキシ”という用語は、酸素結合(-O-)を介して結合した本明細書に記載のヒドロカルビル基〔例えば、RO-(式中、Rはヒドロカルビルである)〕を表わしている。
【００６４】
“DBU”は1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エンを意味するものとする。
“DBN”は1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネ-5-エンを意味するものとする。
以下に実施例を挙げて本発明を説明する。
【００６５】
(実施例1)
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N,N-ジメチルアミンの改良された合成
【００６６】
【化９】
Figure 2005501898
【００６７】
DMF(336μl，4.34ミリモル)とPOCl3(60.70ml，651.22ミリモル)を混合して得た溶液に、ジメチルイソブチルアミド(25.00g，217.39ミリモル)を30分で滴下した。得られた溶液を周囲温度で攪拌し、1H-NMRでモニターした。3時間後、反応混合物を減圧にて濃縮して過剰のPOCl3を全て除去した。得られたクロロイミニウム塩を少量のCH2Cl2(10ml)中に溶解して得た溶液に、トリエチルアミン(33.30ml，238.91ミリモル)を滴下した。本混合物を70℃(100トル)で蒸留して22.70gのN-(1-クロロ-2-メチルプロプ1-エニル)-N,N-ジメチルアミンを得た。
【００６８】
【化１０】
Figure 2005501898
【００６９】
(実施例2)
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンの合成
【００７０】
【化１１】
Figure 2005501898
【００７１】
N-クロロメチル-N-メチルイソブチルアミド： N-メチルイソブチルアミド(200.00g，1980ミリモル)とパラホルムアルデヒド(50.50g，1680ミリモル)をクロロトリメチルシラン(860.40g，7920ミリモル)中に混合して得た混合物を徐々に加熱して還流した。約62℃にて、反応混合物が発熱をきたし、パラホルムアルデヒドのほとんどが溶解した。本混合物をさらに4時間還流し、次いで濾過して固体を除去した。得られた溶液を濃縮してほぼ全ての過剰のTMSCIを除去し、次いで再び濾過して219gのN-クロロメチル-N-メチルイソブチルアミドを得た。
【００７２】
【化１２】
Figure 2005501898
【００７３】
N-メチルイソブチルアミドメチルポリスチレン： 架橋度1%のスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー(100g，960mEq)とN-クロロメチル-N-メチルイソブチルアミド(186.80g，1250ミリモル)をCH2Cl2(1リットル)中に混合した得た混合物に機械的に攪拌しながら、内部反応温度を−5℃〜5℃の温度に保持しつつ無水FeCl3(202.70g，1250ミリモル)を少量ずつ加えた。得られた黄色スラリーを室温で5日間攪拌し、濾過し、色がなくなるまで、CH2Cl2(3回)、1N HCl/1,4-ジオキサン(1:1)(1回)、及び少量ずつ数回のMeOHで洗浄した。1N HCl/1,4-ジオキサン(1:1)の洗浄工程はかなり発熱性であり、先ずレジンに1,4-ジオキサンを加え、次いで1NのHClを徐々に加える間、スラリーを攪拌しつつドライアイス/アセトン浴で冷却することによって制御した。室温で一晩減圧乾燥して193.0gのレジンをオフホワイト色の固体として得た。元素分析に基づいて、レジンが組み込んでいるアミドを4.56ミリモル/gと算出した。
【００７４】
【化１３】
Figure 2005501898
【００７５】
元素分析：1.00C14H19NO+0.10H2Oに対する計算値:C,76.74;H,8.83;N,6.39;O,8.03。実測値:C,76.65;H,8.74;N,6.30;O,7.81。
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレン： N-メチルイソブチルアミドメチルポリスチレン(100.00g,456ミリ当量)を乾燥CH3CN(1.5リットル)で2回洗浄した。新たにCH3CN(1.5リットル)を加え、PCl5(330.16g,1585ミリモル)を、内部反応温度が10℃〜17℃に保持されるような速度で少量ずつ加えながら、反応混合物を氷-水浴で冷却した。得られた混合物を室温で4時間低速で攪拌し、濾過し、CH3CNで2回洗浄した。膨潤したポリマーを、CHCl3で3回洗浄することによって3倍ほど緻密にした。このCH3CN/CHCl3サイクルの洗浄を繰り返して、過剰のPCl5を完全に除去した。
【００７６】
こうして得られたN-メチルイソブチルアミドメチルポリスチレンの塩化クロロイミニウムを無水CHCl3(1.5リットル)中に混合してスラリーを作製した。Et3N(317ml,2275ミリモル)を滴下しながら、スラリーをドライアイス/アセトンで−10℃に冷却した。Et3NHClの沈殿物は形成されなかった。得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、濾過し、等量のCHCl3、CH3CN/CHCl3(1:2)、CH3CN/CHCl3(1:1)、及びCHCl3で順次洗浄した。反応溶媒は無水であり、前記のCHCl3はアミレンで安定化させた。減圧乾燥を行って、明るい黄色のN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを得た。
【００７７】
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレン(96mg)のCDCl3(800ml)中スラリーに過剰の酢酸(26.9mg)を加え、室温で10分攪拌後の1H-NMRスペクトルにおけるアセチルピークを積分することによって、レジンによる組み込み量を測定した。[(CH3COClインテグラル)/(CH3COOHインテグラル)]×26.9mg/60.05/0.096gから、2.64ミリ当量/gの値が算出された。
【００７８】
(実施例3)
1-メチル-4-(BOCアミノ)ピロール-2-カルボニルクロライドの合成
【００７９】
【化１４】
Figure 2005501898
【００８０】
1-メチル-4-(BOCアミノ)ピロール-2-カルボン酸(50mg,0.21ミリモル)をCDCl3(200ml)中に混合して得た混合物にN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N,N-ジメチルアミン(31μl,0.23ミリモル)を加えた。数分後、反応混合物の1H-NMRにより、酸が酸塩化物に完全に転化していることがわかった。この酸塩化物溶液のプロトンスペクトルは、室温で一晩放置しても変化しなかった。
【００８１】
【化１５】
Figure 2005501898
【００８２】
(実施例4)
1-メチル-4-(BOCアミノ)イミダゾール-2-カルボニルクロライドの合成
【００８３】
【化１６】
Figure 2005501898
【００８４】
1-メチル-4-(BOCアミノ)イミダゾール-2-カルボン酸(1.00g,4.17ミリモル)をCHCl3(8.00ml)中に混合して得た混合物にN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N,N-ジメチルアミン(660μl,4.99ミリモル)を加えた。数分後、反応混合物の1H-NMRにより、酸が酸塩化物に完全に転化していることがわかった。
【００８５】
【化１７】
Figure 2005501898
【００８６】
(実施例5)
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを使用する酸塩化物の一般的合成
【００８７】
【化１８】
Figure 2005501898
【００８８】
ドライ・ボックス中にて、約0.5〜1.0ミリモルのカルボン酸をCD3CN中に混合して得た0.20M〜0.25Mの混合物を攪拌し、これに2当量のN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを加えた。得られた反応混合物を1H-NMRでモニターしつつ、反応を完全に進行させた。次いで酸塩化物を含有する既知少量の液相を、少量のメタノール、エタノール、又は40%MeNH2水溶液に加えることによって誘導体化した。これらの反応を1H-NMRとHPLCでモニターしつつ、1〜3時間で完全に進行させてエステル又はアミドを形成させ、次いで減圧にて濃縮して特性決定を行った。Vydac4.6×250mm Protein&Peptide C18カラムを使用するAgilent1100システム(20%MeCN:80%H2O〜100%MeCNの線形勾配にて15分にわたって1.2ml/分で溶離)によって逆相HPLCを行った。両方の溶媒とも0.1%のTFAを含有した。実施例A〜Mの化合物はこれらの手順によって製造した。
【００８９】
(実施例5A)
【００９０】
【化１９】
Figure 2005501898
【００９１】
2-クロロ-6-トリメチルシラニルベンゾイルクロライドが2-クロロ-6-トリメチルシラニル安息香酸から1時間以内で簡単且つ完全に形成された。
【００９２】
【化２０】
Figure 2005501898
【００９３】
2-クロロ-6-トリメチルシラニル安息香酸メチルは2-クロロ-6-トリメチルシラニルベンゾイルクロライドとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、12.604分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【００９４】
【化２１】
Figure 2005501898
【００９５】
GC-MSはTICにおいて単一のピークを示した：m/z 227(M+-Me)。
N-メチル-2-クロロ-6-トリメチルシラニルベンズアミドは、2-クロロ-6-トリメチルシラニルベンゾイルクロライドと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成され、8.417分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【００９６】
【化２２】
Figure 2005501898
【００９７】
算出されたC11H17ClNOSi(M++1)の正確な質量=242.0762。実測値242.0749。
【００９８】
(実施例5B)
【００９９】
【化２３】
Figure 2005501898
【０１００】
2-ヒドロキシベンゾイルクロライドが2-ヒドロキシ安息香酸から15以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１０１】
【化２４】
Figure 2005501898
【０１０２】
2-ヒドロキシ安息香酸メチルは、2-ヒドロキシベンゾイルクロライドとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、8.510分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１０３】
【化２５】
Figure 2005501898
【０１０４】
GC-MSはTICにおいて単一のピークを示した：m/z 152(M+)。
【０１０５】
(実施例5C)
【０１０６】
【化２６】
Figure 2005501898
【０１０７】
4-ヒドロキシベンゾイルクロライドが4-ヒドロキシ安息香酸から15分以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１０８】
【化２７】
Figure 2005501898
【０１０９】
4-ヒドロキシ安息香酸メチルは、4-ヒドロキシベンゾイルクロライドとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、5.237分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１１０】
【化２８】
Figure 2005501898
【０１１１】
N-メチル4-ヒドロキシベンズアミドは、4-ヒドロキシベンゾイルクロライドと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成され、2.512分で254nmにてブロードなHPLCピークをもたらした。
【０１１２】
【化２９】
Figure 2005501898
【０１１３】
算出されたC8H10NO2(M++1)の正確な質量=152.0706。実測値152.0602。
【０１１４】
(実施例5D)
【０１１５】
【化３０】
Figure 2005501898
【０１１６】
2-ニトロベンゾイルクロライドが2-ニトロ安息香酸から20分以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１１７】
【化３１】
Figure 2005501898
【０１１８】
2-ニトロ安息香酸メチルは、2-ニトロベンゾイルクロライドとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、7.284分で304nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１１９】
【化３２】
Figure 2005501898
【０１２０】
N-メチル-2-ニトロベンズアミドは、2-ニトロベンゾイルクロライドと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成され、3.153分で304nmにてブロードなHPLCピークをもたらした。
【０１２１】
【化３３】
Figure 2005501898
【０１２２】
算出されたC8H9N2O3(M++1)の正確な質量=181.0608。実測値181.0621。
【０１２３】
(実施例5E)
【０１２４】
【化３４】
Figure 2005501898
【０１２５】
(5-クロロカルボニル-1-メチル-1H-ピロル-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルが4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸から一晩で簡単且つ完全に形成された。
【０１２６】
【化３５】
Figure 2005501898
【０１２７】
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルは、(5-クロロカルボニル-1-メチル-1H-ピロル-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、8.547分で304nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１２８】
【化３６】
Figure 2005501898
【０１２９】
算出されたC12H19N2O4(M++1)の正確な質量=255.1339。実測値255.1333。
(1-メチル-5-メチルカルバモイル-1H-ピロル-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、(5-クロロカルボニル-1-メチル-1H-ピロル-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成され、5.870分で304nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１３０】
【化３７】
Figure 2005501898
【０１３１】
算出されたC12H20N3O3(M++1)の正確な質量=254.1499。実測値254.1504。
【０１３２】
(実施例5F)
【０１３３】
【化３８】
Figure 2005501898
【０１３４】
(2-クロロカルボニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルが4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸から1時間以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１３５】
【化３９】
Figure 2005501898
【０１３６】
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸メチルは、(2-クロロカルボニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、6.088分で304nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１３７】
【化４０】
Figure 2005501898
【０１３８】
算出されたC11H18N3O4(M++1)の正確な質量=256.1292。実測値256.1291。
(1-メチル-2-メチルカルバモイル-1H-イミダゾール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルは、(2-クロロカルボニル-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成され、5.642分で304nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１３９】
【化４１】
Figure 2005501898
【０１４０】
算出されたC11H19N4O3(M++1)の正確な質量=255.1452。実測値255.1429。
【０１４１】
(実施例5G)
【０１４２】
【化４２】
Figure 2005501898
【０１４３】
1H-ピロール-2-カルボニルクロライドが1H-ピロール-2-カルボン酸から15分以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１４４】
【化４３】
Figure 2005501898
【０１４５】
1H-ピロール-2-カルボン酸メチルは、1H-ピロール-2-カルボニルクロライドとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、4.763分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１４６】
【化４４】
Figure 2005501898
【０１４７】
GC-MSはTICにおいて単一のピークを示した：m/z 125(M+)。
N-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミドは、1H-ピロール-2-カルボニルクロライドと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成され、2.789分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１４８】
【化４５】
Figure 2005501898
【０１４９】
算出されたC6H9N2O(M++1)の正確な質量=125.0709。実測値125.0717。
【０１５０】
(実施例5H)
【０１５１】
【化４６】
Figure 2005501898
【０１５２】
フラン-2-カルボニルクロライドがフラン-2-カルボン酸から25分以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１５３】
【化４７】
Figure 2005501898
【０１５４】
フラン-2-カルボン酸メチルは、フラン-2-カルボニルクロライドとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、4.987分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１５５】
【化４８】
Figure 2005501898
【０１５６】
MSはTICにおいて単一のピークを示した：m/z 126(M+)。
N-メチルフラン-2-カルボキサミドは、フラン-2-カルボニルクロライドと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成され、2.662分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１５７】
【化４９】
Figure 2005501898
【０１５８】
算出されたC6H8NO2(M++1)の正確な質量=126.0550。実測値126.0553。
【０１５９】
(実施例5I)
【０１６０】
【化５０】
Figure 2005501898
【０１６１】
(1-クロロカルボニル-エチル)-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルが2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-プロピオン酸から20分以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１６２】
【化５１】
Figure 2005501898
【０１６３】
2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-プロピオン酸メチルは、(1-クロロカルボニル-エチル)-カルバミン酸9H-フルオレン-9-イルメチルエステルとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、10.353分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０１６４】
【化５２】
Figure 2005501898
【０１６５】
算出されたC19H20NO4(M++1)の正確な質量=326.1387。実測値326.1398。
【０１６６】
(実施例5J)
【０１６７】
【化５３】
Figure 2005501898
【０１６８】
トリクロロアセチルクロライドがトリクロロ酢酸から20以内で簡単且つ完全に形成された。13C-NMR(CD3CN):δ164.09, 93.87。GC-MSはTICにおいて単一のピークを示し、基準物質と同一のスペクトルをもたらした〔m/z 145(M+-Cl)〕。
【０１６９】
トリクロロ酢酸メチルは、トリクロロアセチルクロライドとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成された。
【０１７０】
【化５４】
Figure 2005501898
【０１７１】
GC-MSはTICにおいて単一のピークを示した：m/z 141(M+-Cl)。
N-メチルトリクロロアセトアミドは、トリクロロアセチルクロライドと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成された。
【０１７２】
【化５５】
Figure 2005501898
【０１７３】
GC-MSはTICにおいて単一のピークを示した：m/z 175(M+)。塩素同位体に関して算出されたC3H8Cl3N2O(M++NH4 +)の正確な質量=192.9697，194.9667，196.9638。実測値192.9732，194.9711，196.9643。
【０１７４】
(実施例5K)
【０１７５】
【化５６】
Figure 2005501898
【０１７６】
トリメチルアセチルクロライドがトリメチル酢酸から2時間以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１７７】
【化５７】
Figure 2005501898
【０１７８】
トリメチル酢酸エチルは、トリメチルアセチルクロライドとエタノールとの反応から簡単且つ完全に形成された。
【０１７９】
【化５８】
Figure 2005501898
【０１８０】
GC-MSはTICにおいて単一のピークを示した：m/z 130(M+)。
N-メチルトリメチルアセトアミドは、トリメチルアセチルクロライドと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成された。
【０１８１】
【化５９】
Figure 2005501898
【０１８２】
(実施例5L)
【０１８３】
【化６０】
Figure 2005501898
【０１８４】
塩化2-ブテノイルが2-ブテン酸から20分以内で簡単且つ完全に形成され、真性の化合物と同一であることが確認された。
【０１８５】
【化６１】
Figure 2005501898
【０１８６】
(実施例5M)
【０１８７】
【化６２】
Figure 2005501898
【０１８８】
プロピオニルクロライドがプロピオン酸から15分以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１８９】
【化６３】
Figure 2005501898
【０１９０】
(実施例6)
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを使用するアルコールからの塩化物の一般的合成
【０１９１】
【化６４】
Figure 2005501898
【０１９２】
ドライ・ボックス中にて、約0.5〜1.0ミリモルのアルコールをCD3CN(3ml)中に混合して得た混合物を攪拌し、これに2当量(OH基1つ当たり)のN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを加えた。反応混合物を、1H-NMR、13C-NMR、及びMSによってモニターし、特性決定した。実施例N〜Rの下記化合物はこれらの手順によって製造した。
【０１９３】
(実施例6N)
【０１９４】
【化６５】
Figure 2005501898
【０１９５】
n-ブチルクロライドがn-ブタノールから15分以内で簡単且つ完全に形成された。
【０１９６】
【化６６】
Figure 2005501898
【０１９７】
(実施例6O)
【０１９８】
【化６７】
Figure 2005501898
【０１９９】
シクロペンチルクロライドとシクロペンタンとの8.8:1混合物がシクロペンタノールから15分以内で形成された。シクロペンチルクロライドに対するデータ：
【０２００】
【化６８】
Figure 2005501898
【０２０１】
(実施例6P)
【０２０２】
【化６９】
Figure 2005501898
【０２０３】
1-クロロ-2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノースの単一アノマーが2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノースから3時間以内で簡単且つ完全に形成された。
【０２０４】
【化７０】
Figure 2005501898
【０２０５】
(実施例6Q)
【０２０６】
【化７１】
Figure 2005501898
【０２０７】
3-クロロ-1-ブテンと1-クロロ-2-ブテンとの1.9:1混合物が3-ヒドロキシ-1-ブテンから15分以内で形成された。3-クロロ-1-ブテンに対するデータ：
【０２０８】
【化７２】
Figure 2005501898
【０２０９】
(実施例6R)
【０２１０】
【化７３】
Figure 2005501898
【０２１１】
3-クロロ-1-ブチンが3-ヒドロキシ-1-ブチンから20分以内で簡単且つ完全に形成された。
【０２１２】
【化７４】
Figure 2005501898
【０２１３】
(実施例7)
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを使用するシリルクロライド、ホスフィニルクロライド、及びスルホニルクロライドの一般的合成
【０２１４】
【化７５】
Figure 2005501898
【０２１５】
ドライ・ボックス中にて、約0.5ミリモルのSiOH、PO2H、PO3H2、又はSO3H含有化合物をCD3CN(3ml)中に混合して得た混合物を攪拌し、これに2当量(OH基1つ当たり)のN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを加えた。得られた反応混合物を1H-NMRでモニターしつつ、反応を完全に進行させた。次いで対応するSiCl、POCl、POCl2、又はSO2Cl化合物を含有する既知少量の液相を、少量のメタノール又は40%MeNH2水溶液に加えることによって誘導体化した。これらの反応を1H-NMRとHPLCでモニターしつつ、1〜3時間で完全に進行させてエステル又はアミドを形成させ、次いで減圧にて濃縮して特性決定を行った。Vydac4.6×250mm Protein&Peptide C18カラムを使用するAgilent1100システム(20%MeCN:80%H2O〜100%MeCNの線形勾配にて15分にわたって1.2ml/分で溶離)によって逆相HPLCを行った。両方の溶媒とも0.1%のTFAを含有した。実施例S〜Wの化合物はこれらの手順によって製造した。
【０２１６】
(実施例7S)
【０２１７】
【化７６】
Figure 2005501898
【０２１８】
tert-ブチルジメチルシリルクロライドがtert-ブチルジメチルシラノールから20分で簡単且つ完全に形成された。
【０２１９】
【化７７】
Figure 2005501898
【０２２０】
メチルエーテルが簡単に形成された。
【０２２１】
【化７８】
Figure 2005501898
【０２２２】
(実施例7T)
【０２２３】
【化７９】
Figure 2005501898
【０２２４】
トリフェニルシラノールがトリフェニルシリルクロライドに20分で簡単に転化された。
【０２２５】
【化８０】
Figure 2005501898
【０２２６】
メチルエーテルが簡単に形成された。
【０２２７】
【化８１】
Figure 2005501898
【０２２８】
GC-MSはTICにおいて単一のピークを示した：m/z 290(M+)。
【０２２９】
(実施例7U)
【０２３０】
【化８２】
Figure 2005501898
【０２３１】
リン酸ジフェニルエステルがホスホロクロリジン酸ジフェニルエステル(phosphorochloridic acid diphenyl ester)に3時間で簡単且つ完全に転化された。31P-NMR(CD3CN):δ−24.06。
【０２３２】
リン酸メチルエステルジフェニルエステルは、ホスホロクロリジン酸ジフェニルエステルとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、5.036分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０２３３】
【化８３】
Figure 2005501898
【０２３４】
算出されたC13H14O4P(M++1)の正確な質量=265.0624。実測値265.0619。
【０２３５】
(実施例7V)
【０２３６】
【化８４】
Figure 2005501898
【０２３７】
二塩化フェニルホスホリルがフェニルホスホン酸から8時間で簡単且つ完全に形成された。
【０２３８】
【化８５】
Figure 2005501898
【０２３９】
フェニルホスホン酸ジメチルエステルは、二塩化フェニルホスホリルとメタノールとの反応から簡単且つ完全に形成され、4.932分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０２４０】
【化８６】
Figure 2005501898
【０２４１】
算出されたC8H12O3P(M++1)の正確な質量=187.0519。実測値187.0492。
フェニルホスホン酸ビス(N-メチルアミド)は、二塩化フェニルホスホリルとガス状メチルアミンとの反応から簡単且つ完全に形成された。
【０２４２】
【化８７】
Figure 2005501898
【０２４３】
算出されたC8H14N2O2P(M++1)の正確な質量=185.0838。実測値185.0838。
【０２４４】
(実施例7W)
【０２４５】
【化８８】
Figure 2005501898
【０２４６】
p-トルエンスルホニルクロライドがp-トルエンスルホン酸一水和物から1時間で簡単且つ完全に形成された。
【０２４７】
【化８９】
Figure 2005501898
【０２４８】
p-トルエンスルホンアミドは、p-トルエンスルホニルクロライドと40%メチルアミン水溶液との反応から簡単且つ完全に形成され、6.089分で254nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０２４９】
【化９０】
Figure 2005501898
【０２５０】
算出されたC8H12NO2S(M++1)の正確な質量=186.0583。実測値186.0610。
【０２５１】
(実施例8)
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを使用するN-tert-ブチルベンズアミドの合成
【０２５２】
【化９１】
Figure 2005501898
【０２５３】
安息香酸(1.00g,8.2ミリモル)とN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレン(1.55ミリ当量/g,8.00g,12.4ミリ当量)を無水アセトニトリル(25ml)中に混合して得た混合物を周囲温度で攪拌した。発熱はそれほど観察されなかった。塩化ベンゾイルが10分で簡単に形成された。
【０２５４】
【化９２】
Figure 2005501898
【０２５５】
反応混合物を窒素雰囲気下で濾過し、レジンを25mlの乾燥アセトニトリルで洗浄した。塩化ベンゾイルを含有するアセトニトリル濾液を合わせ、tert-ブチルアミン(2.58ml,24.6ミリモル)をCH2Cl2(20ml)中に混合して得た溶液に加えた。10分後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、希薄塩酸で洗浄し、次いで希薄NaOH水溶液で洗浄した。CH2Cl2溶液を乾燥し(MgSO4)、濃縮して82%収率(1.19g)のtert-ブチルベンズアミドを白色固体として得た。
【０２５６】
【化９３】
Figure 2005501898
【０２５７】
(実施例9)
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを使用する4-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸メチルエステルの合成
【０２５８】
【化９４】
Figure 2005501898
【０２５９】
4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(1.30g,5.40ミリモル)とN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレン(1.55ミリ当量/g,6.96g,10.77ミリ当量)を無水アセトニトリル(20ml)中に混合して得た混合物を周囲温度で攪拌した。15分後、BOCNH-Im-COOHが全て溶解し、対応する酸塩化物に転化された。反応混合物を窒素雰囲気下で濾過し、レジンを20mlの乾燥アセトニトリルで洗浄した。酸塩化物を含有するアセトニトリル濾液を合わせ、4-アミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸メチルエステル(643mg,4.15ミリミル)のCH2Cl2(20ml)溶液と、Na2CO3(572mg,5.40ミリモル)の水(20ml)溶液との二相混合物に激しく攪拌しながら滴下した。得られた反応混合物を5分攪拌し、CH2Cl2とH2Oで希釈した。CH2Cl2溶液を単離し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、定量的な収率(1.64g)の4-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸メチルエステルを極めて高純度のオフホワイト色固体として得た。Vydac4.6×250mm Protein&Peptide C18カラムを使用するAgilent1100システム(20%MeCN:80%H2O〜40%MeCN:60%H2Oの線形勾配にて15分にわたって1.2ml/分で溶離)によって本物質の逆相HPLCを行った。両方の溶媒とも0.1%のTFAを含有した。12.223分で304nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０２６０】
【化９５】
Figure 2005501898
【０２６１】
(実施例10)
N-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレンを使用する1-メチル-4-{[1-メチル-4-({1-メチル-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-イミダゾール-2-カルボニル}-アミノ)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルの合成
【０２６２】
【化９６】
Figure 2005501898
【０２６３】
【化９７】
Figure 2005501898
【０２６４】
1-メチル-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(200mg,0.80ミリモル)を無水アセトニトリル(8.00ml)中に混合して得た混合物に、トリメチルシリルトリフラート(150μl,0.81ミリモル)を一回で加えた。形成された溶液をすぐに固体のN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチルアミノメチルポリスチレン(1.55ミリ当量/g,1.04g,1.61ミリ当量)に移した。周囲温度で10分攪拌した後、等容量の無水CHCl3(アミレンで安定化)を加え、不活性雰囲気下で混合物を濾過した。レジンをさらに10mlの無水CHCl3(アミレンで安定化)で洗浄し、1-メチル-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-イミダゾール-2-カルボニルクロライドを含有する濾液を合わせ、4-[(4-アミノ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステル(171mg,0.62ミリモル)のCHCl3(10ml)溶液と、Na2CO3(170mg,1.60ミリモル)の水(5ml)溶液との二相混合物に激しく攪拌しながら滴下した。得られた反応混合物を5分攪拌し、CHCl3とH2Oで希釈した。CHCl3溶液を単離し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、59%収率(240mg)の1-メチル-4-{[1-メチル-4-({1-メチル-4-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-1H-イミダゾール-2-カルボニル}-アミノ)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルエステルを極めて高純度のオフホワイト色固体として得た。Vydac4.6×250mm Protein&Peptide C18カラムを使用するAgilent1100システム(20%MeCN:80%H2O〜40%MeCN:60%H2Oの線形勾配にて15分にわたって1.2ml/分で溶離)によって本物質の逆相HPLCを行った。両方の溶媒とも0.1%のTFAを含有した。10.847分で304nmにて単一のHPLCピークをもたらした。
【０２６５】
【化９８】
Figure 2005501898

Claims (64)

  1. 溶媒中にて第三アミドと五価リンハロゲン化物とを化合させてα-ハロイミニウム塩を形成させること、及び塩基を使用して前記α-ハロイミニウム塩をα-ハロエナミンに転化させることを含み、このとき前記五価リンハロゲン化物が、五価リン原子に結合した少なくとも2つのハロゲン原子を有する、α-ハロエナミンの製造法。
  2. 前記塩基が第三アミンである、請求項1記載の製造法。
  3. 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項1記載の製造法。
  4. 前記α-ハロエナミンが、α-クロロエナミン、α-ブロモエナミン、α-フルオロエナミン、又はα-ヨードエナミンである、請求項1記載の製造法。
  5. 前記五価リンハロゲン化物が五塩化リン又は五臭化リンである、請求項1記載の製造法。
  6. 前記五価リンハロゲン化物が五塩化リンである、請求項1記載の製造法。
  7. 前記α-ハロエナミンが、α-クロロエナミン、α-ブロモエナミン、又はα-ヨードエナミンであり、前記製造法が、第三アミドと五塩化リン又は五臭化リンとを化合させることを含む、請求項1記載の製造法。
  8. 前記製造法が、第三アミドと五塩化リンとを化合させてα-クロロエナミンを形成させること、及び前記α-クロロエナミンの塩化物を臭化物、フッ化物、又はヨウ化物で置き換えることを含む、請求項1記載の製造法。
  9. 前記溶媒がアセトニトリルを含む、請求項1記載の製造法。
  10. 前記第三アミドを、液体組成物からのα-ハロエナミンの物理的分離を可能にする支持体に共有結合させる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造法。
  11. 前記第三アミドを、液体組成物からのα-ハロエナミンの物理的分離を可能にする無機支持体に共有結合させ、前記無機支持体が、ケイ酸塩、石英、及びアルミニウムからなる群から選択される、請求項10記載の製造法。
  12. 前記第三アミドを、液体組成物からのα-ハロエナミンの物理的分離を可能にするポリマー支持体に共有結合させる、請求項10記載の製造法。
  13. 前記第三アミドが式
    Figure 2005501898
    (式中、
    R1とR4は独立的に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、又は置換ヒドロカルビルオキシであり；そして
    R2とR3は独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ、又はニトロであり；
    但し、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体混合物からの第三アミドの物理的分離を可能にする支持体を構成する)を有する第三アミド試剤である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造法。
  14. R1、R2、R3、及びR4のうちの3つがアルキルである、請求項13記載の製造法。
  15. R1、R2、R3、及びR4のうちの2つが組み合わさって炭素環又はヘテロシクロ環を形成する、請求項13記載の製造法。
  16. R1、R2、R3、及びR4のうちの3つがアルキルであって、他の1つをポリマー支持体に共有結合させる、請求項13記載の製造法。
  17. 前記第三アミド試剤がポリ(N,N-ジ置換アクリルアミド)である、請求項13記載の製造法。
  18. 前記第三アミド試剤がN,N-ジ置換アミド部分を有するポリマーである、請求項13記載の製造法。
  19. 前記第三アミド試剤がN,N-ジアルキル置換アミド部分を有するポリマーである、請求項13記載の製造法。
  20. 前記第三アミド試剤のアミド部分を、R1、R2、R3、又はR4の1つを介してポリスチレンポリマー又はポリスチレンコポリマーのフェニル環に共有結合させる、請求項13記載の製造法。
  21. 非水性溶媒と固定化α-ハロエナミン試剤とを混合することを含む、非水性溶媒を脱水する方法。
  22. 前記α-ハロエナミンがα-クロロエナミンである、請求項21記載の方法。
  23. 前記α-ハロエナミンをポリマー支持体に共有結合させる、請求項21記載の方法。
  24. 前記α-ハロエナミンをポリマー支持体に共有結合させ、前記α-ハロエナミンが、前記ポリマー支持体のN,N-ジ置換アミド部分から誘導される、請求項21記載の方法。
  25. ヒドロキシ含有化合物又はチオール含有化合物と固定化α-ハロエナミンとを接触させることを含む、ヒドロキシ含有化合物又はチオール含有化合物を対応するハロゲン化物に転化させる方法。
  26. 前記化合物がヒドロキシ含有化合物である、請求項25記載の方法。
  27. 前記化合物が、アルコール、カルボン酸、シラノール、スルホン酸、スルフィン酸、ホスフィン酸、リン酸、及びホスフェートからなる群から選択されるヒドロキシ含有化合物である、請求項25記載の方法。
  28. 前記化合物がチオール含有化合物である、請求項25記載の方法。
  29. 前記化合物が、チオカルボン酸、チオホスホン酸、及びチオリン酸からなる群から選択されるチオール含有化合物である、請求項25記載の方法。
  30. 前記固定化α-ハロエナミンが固定化α-クロロエナミンである、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記α-クロロエナミンを無機支持体に共有結合させる、請求項30記載の方法。
  32. 前記α-クロロエナミンをポリマー支持体に共有結合させる、請求項30記載の方法。
  33. 前記固定化α-ハロエナミンが固定化α-ブロモエナミンである、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記α-ブロモエナミンをポリマー支持体に共有結合させる、請求項33記載の方法。
  35. 前記α-ブロモエナミンを無機支持体に共有結合させる、請求項33記載の方法。
  36. 前記固定化α-ハロエナミンが固定化α-フルオロエナミンである、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記α-フルオロエナミンを無機支持体に共有結合させる、請求項36記載の方法。
  38. 前記α-フルオロエナミンをポリマー支持体に共有結合させる、請求項36記載の方法。
  39. 前記固定化α-ハロエナミンが固定化α-ヨードエナミンである、請求項25〜29のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記α-ヨードエナミンをポリマー支持体に共有結合させる、請求項39記載の方法。
  41. 前記α-ヨードエナミンを無機支持体に共有結合させる、請求項39記載の方法。
  42. 式
    Figure 2005501898
    (式中、
    R1とR4は独立的に、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、又は置換ヒドロカルビルオキシであり；
    R2とR3は独立的に、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロカルビルチオ、置換ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニル、置換ヒドロカルビルカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、置換ヒドロカルビルオキシカルボニル、ホスフィニル、チオホスフィニル、スルフィニル、スルホニル、ハロ、シアノ、又はニトロであり；そして
    Xはハロであり；
    但し、R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体混合物からの固定化α-ハロエナミン試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成する)を有する固定化α-ハロエナミン試剤。
  43. R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが、無機支持体及びポリマー支持体からなる群から選択される支持体を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  44. R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが、ケイ酸塩、石英、及びアルミニウムからなる群から選択される無機支持体を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  45. R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つがポリマー支持体を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  46. R1、R2、R3、及びR4のうちの2つが、それらが結合している原子と一緒になって炭素環又はヘテロシクロ環を形成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  47. R1、R2、R3、及びR4のうちの1つが、第1のセットの条件下において前記液体混合物に対して溶解性であって、第2のセットの条件下において前記液体混合物に対して不溶性であるようなポリマー支持体を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  48. R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、第1のセットの条件下において前記液体混合物に対して溶解性であって、第2のセットの条件下において前記液体混合物に対して不溶性であるようなポリエチレングリコール支持体を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  49. R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体混合物からの前記試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成し、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りがヒドロカルビルである、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  50. R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体混合物からの前記試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成し、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りが置換ヒドロカルビルである、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  51. R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体混合物からの前記試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成し、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りが置換ヒドロカルビルであり、前記ヒドロカルビル置換基が、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ホルミル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホンアミド、ケタール、アセタール、エステル、及びエーテルからなる群から選択される、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  52. R1、R2、R3、及びR4のうちの少なくとも1つが、液体混合物からの前記試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成し、R1、R2、R3、及びR4のうちの残りがアルキルである、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  53. R1とR4の少なくとも一方が、液体混合物からの前記試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成し、R2、R3、及びそれらが結合している炭素原子が、炭素環又は複素環の構成員である、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  54. R3が、液体混合物からの前記試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成し、R1、R2、R4、及びそれらが結合している原子のいずれか2つが複素環の構成員である、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  55. R2が、液体混合物からの前記試剤の物理的分離を可能にする支持体を構成し、R1、R4、及びそれらが結合している原子が複素環の構成員である、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  56. 前記固定化ハロエナミンがN-(1-クロロ-2-メチルプロプ-1-エニル)-N-メチル-アミノメチルポリスチレンである、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  57. 前記支持体が1%の架橋度のポリスチレン/ジビニルベンゼンコポリマーである、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  58. 前記支持体が基体のウェルの表面を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  59. 前記支持体がマルチウェル基体のウェルの表面を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  60. 前記支持体が、少なくとも96のウェルを含むマイクロタイタープレートのウェルの表面を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  61. 前記α-ハロエナミンがポリマーの表面に固定化され、前記α-ハロエナミンが、前記ポリマーに共有結合された第三アミド部分の反応生成物を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  62. 前記α-ハロエナミンがポリマーの表面に固定化され、前記α-ハロエナミンが、前記ポリマーの表面に共有結合されたN,N-ジアルキル置換第三アミド部分の反応生成物を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  63. 前記α-ハロエナミンがスチレンのポリマー又はコポリマーの表面に固定化され、前記α-ハロエナミンが、前記ポリマーの表面に共有結合された第三アミド部分の反応生成物を構成する、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
  64. 前記α-ハロエナミンがポリ(N,N-ジ置換アクリルアミド)ポリマー又はポリ(N,N-ジ置換アクリルアミド)コポリマーの表面に固定化される、請求項42記載の固定化α-ハロエナミン。
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