CN1237160A - 取代的吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备通式(Ⅰ)化合物的方法,所述通式(Ⅰ)化合物是β－肾上腺素能受体激动剂,还涉及此方法中特定的中间体(ⅡA)的制备方法,其中R1是硝基,氨基和保护的氨基;R2是H,氟,氯,CF3,硝基,(C1－C4)烷基,(C1－C4)烷氧基,氨基和保护的氨基;X1是OH或合适的离去基团。本发明还涉及通式(Ⅱ)的新化合物。

Description

取代的吡啶的制备方法
本发明涉及描述如下的通式(ⅡA)化合物，它可用于合成一些具有通式(Ⅰ)结构的β-肾上腺素能受体激动剂：
Figure A9719966300261
其中R1和R2定义如下面通式(ⅡA)化合物中的定义，且Y1,Y2和Y3是可连结与它们所连原子的化学取代基。这些取代基赋予化合物β-肾上腺素能受体活性由此通式(Ⅰ)化合物可用作降低血糖和抗肥胖的药物。这些取代基和所得β-肾上腺素能受体激动剂可在1994年12月22日公开的PCT公开No.WO94/29290中看到。本发明还涉及合成在制备通式(Ⅰ)化合物中使用的下述通式(Ⅱ)化合物的方法和通式(Ⅲ)化合物的合成方法。本发明进一步涉及合成通式(Ⅰ)化合物的方法。β-肾上腺素能受体激动剂还可用于增加瘦肉沉积和/或改善可食性动物中瘦肉与脂肪的比例。
β-肾上腺素能受体激动剂还可用于肠动力失调，抑郁，前列腺疾病，dyslipidemia，和气管炎症疾病如哮喘和阻塞性肺病。
糖尿病的特征是碳水化合物的产生和/或利用方面代谢缺陷，并因此导致不能保持适当的血糖水平。这些缺陷的结果是血液中葡萄糖增加或高血糖。在研究治疗糖尿病时将中心都放在试图禁食并使饭后血液葡萄糖水平符合标准。现在的治疗包括外原的胰岛素给药，药物口服给药和饮食治疗。
现在已知主要有两种类型的糖尿病。Ⅰ型糖尿病，或胰岛素依赖型糖尿病，是绝对的胰岛素缺乏引起的，胰岛素就是调节碳水化合物利用的激素。Ⅱ型糖尿病，或非胰岛素依赖型糖尿病，经常是在正常或高水平的胰岛素的条件下发生，它似乎是由组织对胰岛素不能适当地应答而引起的。大多数Ⅱ型糖尿病同时还是肥胖。
当对高血糖或糖尿病的哺乳动物使用β-肾上腺素能受体激动剂口服给药时可有效地降低血液葡萄糖水平。
当对哺乳动物使用β-肾上腺素能受体激动剂给药时还可减轻体重或减少重量的增加。β-肾上腺素能受体激动剂可影响重量增加是由于它活化了β-肾上腺素能受体，此受体刺激脂肪组织的新陈代谢。
β-肾上腺素能受体分为β1-,β2-，和β3-亚型。β-受体激动剂可促进腺苷酸环化酶的活化。β1-受体活化引起心率增加，而β2-受体活化导致骨骼肌组织松弛，这样就会引起血压下降和平滑肌震颤的开始。已知β3-受体活化可刺激脂肪分解(动物脂肪组织的甘油三酸酯分解为甘油和游离脂肪酸)和新陈代谢率(能量消耗)，并因此提高脂肪量的减少。因此，刺激β-受体的化合物，可用作抗肥胖剂，且也可用于增加可食性动物中瘦肉的含量。另外，是β3-受体激动剂的化合物具有降低血糖的或抗糖尿病活性，但是此效果的机理还是未知的。
直到最近才发现β3-肾上腺素能受体主要存在于脂肪组织。现在已知β3-受体分布于各种组织如肠(J.Clin.Invest.,91,344(1993))和脑中(Eur.J.Pharm.,219,193(1992))。已证明β3-受体的刺激可引起结肠，气管和支气管的平滑肌松弛。Life Sciences,44(19),1411(1989)；Br.J.Pharm.,112,55(1994)；Br.J.Pharmacol.,110,1311(1993)。例如，已发现刺激β3-受体可诱导被组胺收缩了的几内亚猪回肠松弛，J.Pharm.Exp.Ther.,260,1,192(1992)。
β3-受体还可在人前列腺中表达。由于刺激β3-受体可引起已经证明可表达β3-受体(例如，肠)的平滑肌松弛，本领域技术人员可预知前列腺平滑肌的松弛。因此，β3-激动剂可用于治疗和预防前列腺疾病。
用于合成β-肾上腺素能受体激动剂的通式(Ⅲ)化合物的例子可在1994年12月22日公开的PCT公开No.WO94/29290,1994年9月26日申请的美国专利申请No.08/312,027,1995年5月10日的PCT申请No.PCT/IB95/00344和1996年4月9日申请的美国临时申请No.60/015,216中找到，所有这些属于本受让人。
至于定义如下的通式(Ⅱ)化合物，其中X是CH的本发明化合物的合成方法，化学文献告诉我们可使用四氧化锇对烯烃，包括烯丙基和苯乙烯基化合物的烯烃部分加成，结果是两个OH加到双键上，构成双键的每个碳原子上加了一个OH。(参见Advanced Organic Chemistry,March,John Wiley and Sons,NY,NY,1985,3rd Ed.)。还可以通过含有双键的化合物与(ⅰ)过氧化氢和催化量的四氧化锇，(ⅱ)碱性高锰酸钾；(ⅲ)过氧化氢和甲酸；或(ⅳ)碘和苯甲酸银反应将两个OH加到双键上。这些方法的缺点在于它们不能立体专一地与双键的前手性碳原子反应产生光学活性的二羟基化合物。
美国专利No.5,019,578公开了制备环氧吡啶的方法。此方法包括羟基溴化5-乙烯基吡啶衍生物接着环化成环氧化物，此方法的缺点在于所制备的溴代醇是外消旋的混合物。
本发明提供了下式化合物其外消旋混合物；其R对映体，其中所述R对映体是基本上无相对应的S对映体的；和其S对映体，其中所述S对映体是基本上无相对应的R对映体的
Figure A9719966300281
其中：R1选自硝基，氨基和保护的氨基；R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；X1是CH或合适的离去基团。
本发明特别提供了上一段描述的化合物，其中X1是CH。
本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其中所述保护的氨基，每次出现，分别选自(C1-C8)烷基氨基，-NR3CO(CH2)pR0,-NR3CO2R0和-NR3SO2(CH2)pR0；R3，每次出现，分别是H或(C1-C6)烷基；R0，每次出现，分别是(C1-C10)烷基，苯基或被1-3个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或卤素分别取代的苯基；且p是0,1或2。
本发明进一步特别提供了上一段描述的化合物，其中R2是氢。
本发明进一步特别提供了上一段描述的化合物，其中R1是氨基，-NR3CO(C1-C10)烷基，-NR3CO2(C1-C8)烷基或-NR3CO(CH2)pR0。
本发明进一步特别提供了上一段描述的化合物，其中R1是氨基或-NR3CO(C1-C10)烷基。
本发明还进一步特别提供了N-(5-(1,2-二羟基乙基)-吡啶-2-基)乙酰胺。进一步，本发明提供了N-(5-(1,2-二羟基乙基)-吡啶-2-基)乙酰胺的基本上无相应的S对映体的R对映体。进一步，本发明提供了N-(5-(1,2-二羟基乙基)-吡啶-2-基)乙酰胺的基本上无相应的R对映体的S对映体。
本发明还提供了上述通式(ⅡA)化合物，其中X1是离去基团，所述离去基团是有机磺酰氧，且所述有机磺酰氧是甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其中有机磺酰氧是对甲苯磺酰氧的化合物。
本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其中所述保护的氨基，每次出现，分别选自(C1-C8)烷基氨基，-NR3CO(CH2)pR0,-NR3CO2R0和-NR3SO2(CH2)pR0；R3，每次出现，分别是H或(C1-C6)烷基；R0，每次出现，分别是(C1-C10)烷基，苯基或被1-3个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或卤素分别取代的苯基；且p是0,1或2。
本发明进一步特别提供了上一段描述的化合物，其中R2是氢。
本发明进一步特别提供了上一段描述的化合物，其中R1是氨基，-NR3CO(C1-C10)烷基，-NR3CO2(C1-C8)烷基或-NR3CO(CH2)pR0。
本发明进一步特别提供了上一段描述的化合物，其中R1是氨基或-NR3CO(C1-C10)烷基。
本发明还进一步特别提供了甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-羟乙基酯。进一步，本发明提供了甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-羟乙基酯的基本上无相应的S对映体的R对映体。进一步，本发明提供了甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-羟乙基酯的基本上无相应的R对映体的S对映体。
本发明还提供了N-(5-(2-氯-1-羟基乙基)-1-吡啶-2-基)乙酰胺。进一步，本发明提供了N-(5-(2-氯-1-羟基乙基)-1-吡啶-2-基)乙酰胺的基本上无相应的S对映体的R对映体。进一步，本发明提供了N-(5-(2-氯-1-羟基乙基)-1-吡啶-2-基)乙酰胺的基本上无相应的R对映体的S对映体。
本发明还提供了下式化合物，其外消旋混合物；其R对映体，其中所述R对映体是基本上无相对应的S对映体的；和其S对映体，其中所述S对映体是基本上无相对应的R对映体的：
Figure A9719966300311
其中：R1选自硝基，氨基和保护的氨基；R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；X1是氯或碘。
本发明特别提供了上一段描述的化合物，其中X1是氯，且所述化合物是基本上无相应的S异构体的R异构体。本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其中X1是氯，且所述化合物是基本上无相应的R异构体的S异构体。
本发明还提供了下式化合物：
Figure A9719966300312
其中：R1选自硝基，氨基和保护的氨基；R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；X1是Br；且所述化合物是基本上无相对应的(S)对映体的(R)对映体。
本发明还提供了下式化合物：
Figure A9719966300313
其中：R1选自硝基，氨基和保护的氨基；R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；X1是Br；且所述化合物是基本上无相对应的(R)对映体的(S)对映体。
本发明还提供了下式化合物：
Figure A9719966300321
其中：R12选自硝基和保护的氨基；R13选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和保护的氨基；Y4是胺保护基；且Y5为下式基团：或
Figure A9719966300323
其中Q1是氧，氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氢，-(CH2)n-苯基，-(C1-C10)烷基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2，或选自下列的杂环：-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-嘧啶基，-(CH2)n-吡嗪基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-(1,2,4-噁二唑基)，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环氮原子可任意被(C1-C8)烷基取代，此(C1-C8)烷基可任意被1或多个卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C8)烷基，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)n-SO2 NG1G2的取代基取代；其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意被1或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，羟基，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2；-(CH2)n-NG3-SO2-G3和-(CH2)n-NG3-SO2NG1G2的取代基取代；Q4是-(CH2)n-CN,-(CH2)nCO2G3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2 NG1G2,-(CH2)n-CH2OH,-(CH2)n-CHO,-(CH2)n-CO-G3,-(CH2)n-CONG1G2或选自下列的杂环：-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基，-(CH2)n-1,2,4-噁二唑基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基；其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环氮原子可任意被(C1-C6)烷基取代，此(C1-C6)烷基可任意被1或多个卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1或多个分别选自氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或-(CH2)n-SO2 NG1G2的取代基取代；Q5是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q6是共价键，氧或硫；Q7是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9分别是共价键，氧，硫，NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是(CH2)mOR9,(CH2)nCO2H,(CH2)nCOR11,(CH2)nSO2NR9R10,(CH2)n-NR9SO2R8,(CH2)nP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mCO2H,(CH2)n-O-(CH2)mCOR11,(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10,(CH2)n-O-(CH2)mNR9SO2R8；R4和R5分别是氢，(C1-C6)烷基，R6和R7分别是氢，卤素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8,SO2NR9R10,NR9R10,COR11,CO2R9,(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8,NR9COR11,NR9CO2R9或OR9；其中G1和G2每次出现分别是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2与它们相连的氮原子一起形成饱和的具有3-7个碳原子的杂环，其中一个所述碳原子可被氧，氮或硫替换；G3每次出现分别是氢或(C1-C6)烷基；R8每次出现分别是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；R9和R10相互独立，每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或R9和R10与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷，哌啶或吗啉环，其中所述吡咯烷，哌啶或吗啉环中的任何碳原子可被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基任意取代；R11每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR9R10,(C3-C8)环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10定义如上；m每次出现分别是1-6的整数；且n每次出现分别是0或1-6的整数；其外消旋混合物；其R对映体，其中所述R对映体是基本上无相对应的S对映体的；和其S对映体，其中所述S对映体是基本上无相对应的R对映体的；条件是：(1)当Q9是O或S时n不是0；(2)当Q1是氧或硫时Q3不存在；且(3)当Q2是氮时则Q5不存在。
本发明特别提供了上一段描述的化合物，其中Y4是选自下列的胺保护基：苄基，COR14,CO2R14和SO2R14；且R14每次出现分别是(C1-C10)烷基，苯基或苄基；其中所述苯基和苄基分别被1-3个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或卤素任意取代。
本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其中Y5是下式：
Figure A9719966300341
本发明还进一步特别提供了上一段描述的化合物，其中R13是H且R12是保护的氨基；所述保护的氨基分别选自(C1-C8)烷基氨基，-NR3CO(CH2)pR0,-NR3CO2R0和-NR3SO2(CH2)pR0；R3分别是H或(C1-C6)烷基；R0分别是(C1-C10)烷基，苯基或被1-3个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或卤素分别取代的苯基；且p是0,1或2。
本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其中所述保护的氨基是-NR3CO(CH2)pR0；其中R3是H；R0是CH3；且p是O。
本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其中R4,R5,R6和R7分别是氢；Q8是氧；Q9是共价键；和Q10是(CH2)mCONR9R10。
本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其中Y4是叔丁氧羰基；m是1；R9是H；且R10是甲基。
本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其中具有下面通式。
本发明还特别提供了上一段描述的化合物，其是R对映体的化合物。
本发明还进一步特别提供了N-甲基4-(2-(2-(2-乙酰氨基吡啶-5-基)-(R)-羟乙基-N-叔丁氧羰基氨基)-乙氧)-苯基乙酰胺。
本发明提供了下式化合物的制备方法
Figure A9719966300352
其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；
R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；包括使下式化合物
Figure A9719966300353
其中R1和R2定义如上，与包括氧化锇(Ⅷ)或锇盐的催化剂和辅助性氧化剂在惰性溶剂中反应。
本发明还提供了上一段描述的制备方法，其中进一步包括使所述通式(Ⅴ)化合物与所述氧化锇(Ⅷ)或所述锇盐在手性辅助配体和辅助碱存在下反应。
本发明还特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述手性辅助配体是(DHQD)2PHAL。
本发明还特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述通式(Ⅴ)化合物1-位的5-乙基是R构型，所述化合物基本上无相应的S对映体。
本发明还特别提供了上一段描述的制备方法，其中R1是乙酰氨基和R2是H。
本发明还特别提供了下式化合物的制备方法：
Figure A9719966300361
其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；包括使下式化合物
Figure A9719966300362
与包括氧化锇(Ⅷ)或锇盐的催化剂和辅助性氧化剂在手性辅助配体和辅助碱存在下，在反应惰性溶剂中反应，其中所述手性辅助配体是(DHQD)2PHAL。
本发明还特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述通式(Ⅴ)化合物1-位的5-乙基是S构型，所述化合物基本上无相应的R对映体。
本发明还特别提供了上一段描述的制备方法，其中R1是乙酰氨基和R2是H。
本发明还提供了通式(Ⅰ)化合物，和其外消旋-对映体混合物，以及所述化合物的光学异构体的制备方法，
Figure A9719966300371
包括：(a)使下式化合物与有机磺酰氯和合适的碱在反应惰性溶剂中反应形成下列通式化合物：(b)使所述通式Ⅱ化合物与非亲核碱在反应惰性溶剂中反应以形成通式(Ⅲ)化合物：和(c)使所述通式(Ⅲ)化合物与碱和HNY2Y3反应以形成所述通式(Ⅰ)化合物；其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；
R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；和
Y是Br,Ⅰ或三氟甲磺酰氧；且
X是有机磺酰氧；Y1和Y3是H；Y2是
Figure A9719966300382
或
Figure A9719966300383
其中：Q1是氧，氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氢，-(CH2)n-苯基，-(C1-C10)烷基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2，或选自下列的杂环：-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-嘧啶基，-(CH2)n-吡嗪基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-(1,2,4-噁二唑基),-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C8)烷基取代，此(C1-C8)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C8)烷基，卤
素，硝基，氰基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-O2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；
其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意被1或多个分别选自任意
被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，羟基，任意被1或多
个卤原子分别取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氟，氯，溴，
碘，氰基，硝基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-SO2NG1G2；-(CH2)n-NG3-SO2-G3和-(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2的取代基取
代；Q4是-(CH2)n-CN,-(CH2)nCO2G3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2,-(CH2)n-CH2OH,-(CH2)n-CHO,-(CH2)n-CO-G3,-(CH2)n-CONG1G2或选自下列的杂环：-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基，-(CH2)n-1,2,4-噁二唑基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C6)烷基取代，此(C1-C6)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；Q5是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q6是共价键，氧或硫；Q7是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9分别是共价键，氧，硫，NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是(CH2)mOR9,(CH2)nCO2H,(CH2)nCOR11,(CH2)nSO2NR9R10,(CH2)n-NR9SO2R8,(CH2)nP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mCO2H,(CH2)n-O-(CH2)mCOR11,(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)mNR9SO2R8；R4和R5分别是氢，(C1-C6)烷基；R6和R7分别是氢，卤素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8,SO2NR9R10,NR9R10,COR11,CO2R9,(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8,NR9COR11,NR9CO2R9或OR9；
其中G1和G2每次出现分别是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的
(C1-C6)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2
与它们相连的氮原子一起形成饱和的具有3-7个碳原子的杂环，其
中一个所述碳原子可被氧，氮或硫替换；
G3每次出现分别是氢或(C1-C6)烷基；
R8每次出现分别是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R9和R10，每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或(C1-C6)
烷氧基(C1-C6)烷基；
R11每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR9R10,(C3-C8)
环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10定义如上；
m每次出现分别是1-6的整数；且
n每次出现分别是0或1-6的整数；条件是：(1)当Q9是O或S时n不是0；(2)当Q1是氧或硫时Q3不存在；且(3)当Q2是氮时则Q5不存在。
本发明还特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述有机磺酰氧是甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
本发明还提供了制备下列通式化合物的方法：其中：R1选自硝基，氨基和保护的氨基；R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；且X是有机磺酰氧，包括：使下式化合物：
Figure A9719966300412
其中R1和R2定义如上，与有机磺酰氯和合适的碱在反应惰性溶剂中反应。
本发明进一步提供了下式化合物，其外消旋-对映体混合物，以及所述化合物的光学异构体的制备方法：包括：(a)使下式化合物
Figure A9719966300414
与非亲核碱在反应惰性溶剂中反应形成下列通式(Ⅲ)化合物：
Figure A9719966300421
和(b)使所述通式(Ⅲ)化合物与碱和HNY2Y3反应以形成所述通式(Ⅰ)化合物；其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；
R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；
X是有机磺酰氧；Y1和Y3是H；Y2是或其中：Q1是氧，氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氢，-(CH2)n-苯基，-(C1-C10)烷基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2 NG1G2，或选自下列的杂环：-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-嘧啶基，-(CH2)n-吡嗪基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-(1,2,4-噁二唑基)，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C8)烷基取代，此(C1-C8)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C8)烷基，卤
素，硝基，氰基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)n-SO2NG1G2
的取代基取代；
其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意被1或多个分别选自任意被
1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，羟基，任意被1或多个卤原
子分别取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氟，氯，溴，碘，氰
基，硝基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-C-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2
；-(CH2)n-NG3-SO2-G3和-(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2的取代基取代；Q4是-(CH2)n-CN,-(CH2)nCO2G3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2,-(CH2)n-CH2OH,-(CH2)n-CHO,-(CH2)n-CO-G3,-(CH2)n-CONG1G2
或选自下列的杂环：-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基，-(CH2)n-1,2,4-噁二唑基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C6)烷基取代，此(C1-C6)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-CO-NG1G2
,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；Q5是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q6是共价键，氧或硫；Q7是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9分别是共价键，氧，硫，NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是(CH2)mOR9,(CH2)nCO2H,(CH2)nCOR11,(CH2)nSO2NR9R10,(CH2)n-NR9SO2R8,(CH2)nP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mCO2H,(CH2)n-O-(CH2)mCOR11,(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)mNR9SO2R8；R4和R5分别是氢或(C1-C6)烷基；R6和R7分别是氢，卤素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8,SO2NR9R10,NR9R10,COR11,CO2R9,(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8,NR9COR11,NR9CO2R9或OR9；
其中G1和G2每次出现分别是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的
(C1-C6)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2
与它们相连的氮原子一起形成饱和的具有3-7个碳原子的杂环，其
中一个所述碳原子可被氧，氮或硫替换；
G3每次出现分别是氢或(C1-C6)烷基；
R8每次出现分别是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R9和R10，每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或(C1-C6)
烷氧基(C1-C6)烷基；
R11每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR9R10,(C3-C8)
环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10定义如上；
m每次出现分别是1-6的整数；且
n每次出现分别是0或1-6的整数；条件是：(1)当Q9是O或S时n不是0；(2)当Q1是氧或硫时Q3不存在；且(3)当Q2是氮时则Q5不存在。
本发明还特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述有机磺酰氧是甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
本发明进一步提供了下面通式(Ⅰ)化合物，和其外消旋-对映体混合物，以及所述化合物的光学异构体的制备方法：
Figure A9719966300451
包括：(a)使下式化合物
Figure A9719966300452
与有机磺酰氯和合适的碱在反应惰性溶剂中反应形成下列通式化合物：
Figure A9719966300453
(b)使所述通式Ⅱ化合物与氯化试剂在反应惰性溶剂中反应以形成通式(Ⅶ)化合物：(c)使所述通式(Ⅶ)化合物与非亲核碱在反应惰性溶剂中反应以形成所述通式(Ⅲ)化合物；和(d)使所述通式(Ⅲ)化合物与碱和HNY2Y3反应以形成所述通式(Ⅰ)化合物；其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；
R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；
X是有机磺酰氧；Y1和Y3是H；Y2是
Figure A9719966300462
或
Figure A9719966300463
其中：Q1是氧，氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氢，-(CH2)n-苯基，-(C1-C10)烷基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2，或选自下列的杂环：-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-嘧啶基，-(CH2)n-吡嗪基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-(1,2,4-噁二唑基),-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C8)烷基取代，此(C1-C8)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C8)烷基，卤
素，硝基，氰基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)n-SO2NG1G2
的取代基取代；
其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意被1或多个分别选自任意被
1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，羟基，任意被1或多个卤原
子分别取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氟，氯，溴，碘，氰
基，硝基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-SO2NG1G2；-(CH2)n-NG3-SO2-G3和-(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2的取代基取代；Q4是-(CH2)n-CN,-(CH2)nCO2G3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2,-(CH2)n-CH2OH,-(CH2)n-CHO,-(CH2)n-CO-G3,
-(CH2)n-GONG1G2或选自下列的杂环：-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基，-(CH2)n-1,2,4-噁二唑基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C6)烷基取代，此(C1-C6)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-CO-NG1G2
,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；Q5是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q6是共价键，氧或硫；Q7是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9分别是共价键，氧，硫，NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是(CH2)mOR9,(CH2)nCO2H,(CH2)nCOR11,(CH2)nSO2NR9R10,(CH2)n-NR9SO2R8,(CH2)nP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mCO2H,(CH2)n-O-(CH2)mCOR11,(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)mNR9SO2R8；R4和R5分别是氢或(C1-C6)烷基；R6和R7分别是氢，卤素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8,SO2NR9R10,NR9R10,COR11,CO2R9,(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8,NR9COR11,NR9CO2R9或OR9；
其中G1和G2每次出现分别是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的
(C1-C6)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2
与它们相连的氮原子一起形成饱和的具有3-7个碳原子的杂环，其
中一个所述碳原子可被氧，氮或硫替换；
G3每次出现分别是氢或(C1-C6)烷基；
R8每次出现分别是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R9和R10，每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或(C1-C6)
烷氧基(C1-C6)烷基；
R11每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR9R10,(C3-C8)
环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10定义如上；
m每次出现分别是1-6的整数；且
n每次出现分别是0或1-6的整数；条件是：(1)当Q9是O或S时n不是0；(2)当Q1是氧或硫时Q3不存在；且(3)当Q2是氮时则Q5不存在。
本发明还特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述氯化试剂是氯化锂且所述有机磺酰氧选自甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
本发明进一步提供了下式化合物，和其外消旋-对映体混合物，以及所述化合物的光学异构体的制备方法：包括：(a)使下式化合物
Figure A9719966300492
与有机磺酰氯和合适的碱在反应惰性溶剂中反应形成下列通式(Ⅱ)化合物：
Figure A9719966300493
(b)使所述通式Ⅱ化合物与非亲核碱在反应惰性溶剂中反应以形成通式(Ⅲ)化合物；和(c)使所述通式(Ⅲ)化合物与碱和HNY2Y3反应以形成所述通式(Ⅰ)化合物；其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；
R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；
X是有机磺酰氧；Y1和Y3是H；Y2是
Figure A9719966300501
或
Figure A9719966300502
其中：Q1是氧，氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氢，-(CH2)n-苯基，-(C1-C10)烷基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2，或选自下列的杂环：-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-嘧啶基，-(CH2)n-吡嗪基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-(1,2,4-噁二唑基),-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C8)烷基取代，此(C1-C8)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C8)烷基，卤
素，硝基，氰基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基和-(CH2)n-SO2NG1G2
的取代基取代；
其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意被1或多个分别选自任意被
1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，羟基，任意被1或多个卤原
子分别取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氟，氯，溴，碘，氰
基，硝基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2；-(CH2)n-NG3-SO2-G3和-(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2的取代基取代；Q4是-(CH2)n-CN,-(CH2)nCO2G3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2,-(CH2)n-CH2OH,-(CH2)n-CHO,-(CH2)n-CO-G3,-(CH2)n-CONG1G2或选自下列的杂环：-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基，-(CH2)n-1,2,4-噁二唑基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C6)烷基取代，此(C1-C6)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；Q5是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q6是共价键，氧或硫；Q7是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9分别是共价键，氧，硫，NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是(CH2)mOR9,(CH2)nCO2H,(CH2)nCOR11,(CH2)nSO2NR9R10,(CH2)n-NR9SO2R8,(CH2)nP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mCO2H,(CH2)n-O-(CH2)mCOR11,(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)mNR9SO2R8；R4和R5分别是氢或(C1-C6)烷基；R6和R7分别是氢，卤素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8,SO2NR9R10,NR9R10,COR11,CO2R9,(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8,NR9COR11,NR9CO2R9或OR9；
其中G1和G2每次出现分别是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的
(C1-C6)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2
与它们相连的氮原子一起形成饱和的具有3-7个碳原子的杂环，其
中一个所述碳原子可被氧，氮或硫替换；
G3每次出现分别是氢或(C1-C6)烷基；
R8每次出现分别是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R9和R10，每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或(C1-C6)
烷氧基(C1-C6)烷基；
R11每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR9R10,(C3-C8)
环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10定义如上；
m每次出现分别是1-6的整数；且
n每次出现分别是0或1-6的整数；条件是：(1)当Q9是O或S时n不是0；(2)当Q1是氧或硫时Q3不存在；且(3)当Q2是氮时则Q5不存在。
本发明还特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述有机磺酰氧是甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
本发明还提供了通式(ⅩⅢ)化合物的制备方法包括使通式(ⅩⅣ)化合物
Figure A9719966300531
其中：
PG是氨基保护基；R20是(C1-C8)烷基；R21选自(C1-C8)烷基，COR22,CO2R22和SO2R22；且R22是(C1-C8)烷基，与含水酸反应以形成通式ⅩⅢ化合物。
本发明特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述胺保护基选自COR22,CO2R22和SO2R22；且R22是(C1-C8)烷基。
本发明特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述通式ⅩⅣ化合物是N-甲基4-(2-(2-(2-乙酰氨基吡啶-5-基)-2-(R)-羟乙基-N-叔丁氧羰基氨基)-乙氧)-苯基乙酰胺。
本发明还提供了制备下式化合物的方法
Figure A9719966300532
包括：(a)使下列通式化合物
Figure A9719966300533
其中R21是COR22且R22是(C1-C8)烷基，与下面通式化合物
Figure A9719966300541
其中R20是(C1-C8)烷基，在反应惰性溶剂中反应以形成下式化合物
Figure A9719966300542
(b)使所述通式(ⅩⅥ)化合物与酸酐，二碳酸酯或酰基氯反应以形成下面通式化合物，
Figure A9719966300543
其中R20和R21定义如上且PG是胺保护基；和(c)使所述通式(ⅩⅣ)化合物与含水酸反应以形成所述通式(ⅩⅢ)化合物。
本发明特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述胺保护基选自COR22，和CO2R22；且R22是(C1-C8)烷基。
本发明特别提供了上一段描述的制备方法，其中所述通式(ⅩⅥ)化合物与二碳酸酯反应。
本发明特别提供了上一段描述的制备方法，其中R21是乙酰基，R20是甲基且PG是叔丁氧羰基。
本发明还特别涉及上述任何方法，其中所述化合物通式(Ⅱ),(Ⅲ)或(Ⅵ)具有(R)构型，所述化合物基本上无其相应的(S)异构体。本发明还特别涉及上述任何方法，其中所述化合物通式(Ⅱ),(Ⅲ)或(Ⅵ)具有(S)构型，所述化合物基本上无其相应的(R)异构体。
本发明提供了如上定义的通式(Ⅰ)化合物的制备方法作为本发明的特征，且用下面路线图1举例说明，除非特别指明，各取代基定义如下所述。
Figure A9719966300551
下面举例说明定义如上的通式(Ⅲ)化合物的制备方法。
通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅲ)化合物与通式HNY2Y3的胺，优选H2NY2的胺反应合成。此反应一般通过通式HNY2Y3的胺与通式Ⅲ的环氧化物在极性非质子溶剂如二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈或低级醇如乙醇，2-丙醇或丁醇中，在约-10℃至约125℃的温度范围内进行。优选溶剂为二甲基亚砜且反应在约0℃至约10℃进行。如果通式(Ⅲ)化合物以立体有择的方式制备，如在制备通式(Ⅵ)化合物时使用手性辅助配体，将得到光学纯的产物，通式(Ⅰ)化合物。
可选择的，为了制备通式(Ⅰ)化合物中Y2是H的化合物，可预先使通式H2NY2的胺用合适的胺保护基处理。优选使所述胺与N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺反应形成甲硅烷基化的通式(CH3)3SiNHY3化合物。这样可防止作为反应产物的仲胺与第二个环氧化物分子反应。反应一般在极性非质子溶剂如二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈或低级醇如乙醇，2-丙醇或丁醇中，在约-10℃至约125℃的温度范围内进行。优选甲硅烷基化在约25℃进行，与环氧化物的反应在约60℃进行。甲硅烷基化完成后，将通式(CH3)3SiNHY3化合物如上所述与通式(Ⅲ)环氧化物反应。
通常希望，当进行通式(Ⅲ)环氧化物与通式H2NY2的胺的偶合反应时，使通式(Ⅺ)偶合产物
Figure A9719966300561
与有机酸酐，二碳酸酯或有机酰基氯反应以形成通式(Ⅻ)化合物其中R1,R2和Y2如这里定义且PG是胺保护基。术语“氨基保护基”包括易于接到胺氮原子上的有机残基且封住所述氮原子使其不能与所用试剂和反应物以及在后续化学转化中形成的过渡态分子反应。所述有机残基易于在温和条件下除去。这里所用的术语“温和条件”是指可除去保护基但对所述保护基连结的反应物的其它部分没有任何作用的条件。可使用与含水酸反应，将通式(Ⅻ)化合物转换为通式(Ⅰ)化合物，其中R1是硝基或氨基；R2是H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和氨基；且Y2定义如上，其中Y2定义中包括的所有胺和羧基是所述胺和羧基的游离碱或游离酸形式。与含水酸的反应与含水酸如硫酸，盐酸等在温度约25℃-约100℃反应1-48小时。优选的含水酸是盐酸且反应温度优选保持在约90℃至约100℃反应约24小时。
通式(Ⅲ)化合物可通过通式(Ⅱ)化合物用非亲核碱处理制备。一般地，优选非亲核碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，叔丁醇钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。反应优选在温度约-20℃至约100℃，在反应惰性溶剂中搅拌通式(Ⅱ)化合物和适当的非亲核碱反应物进行。这里所用的术语，反应惰性溶剂是指任何不会与起始物，试剂，中间体或产物以对反应或所需产物的产出产生不利影响的方式相互作用的溶剂。进一步，术语反应惰性溶剂根据反应性质和反应物的溶解度和/或公开的试剂可以是单相，两相或多相溶剂系统。具体到此反应，优选溶剂是极性非羟基溶剂如醚衍生物包括但不限于四氢呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷；氯代烃包括但不限于四氯化碳，氯仿和二氯甲烷；芳香烃包括但不限于苯，甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺；二甲基亚砜或这些溶剂的任何混合物。一般地，最优选的溶剂是四氢呋喃。
当这里公开的通式(Ⅱ)化合物是有机磺酰氧衍生物时，所述化合物可使用合适的通式(Ⅵ)化合物与有机磺酰氯在合适的碱存在下反应制备。可用于此转换的合适的碱包括低级三烷基胺，吡啶和吡啶衍生物。在此组中优选的碱包括但不限于三乙胺，二异丙基乙胺，2,4,6-三甲吡啶和2,6-二甲基砒啶。吡啶是最优选的碱。合适的有机磺酰氯包括甲磺酰氯，对硝基苯磺酰氯，间硝基苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯和苯磺酰氯。通常优选的苯磺酰氯衍生物是对甲苯磺酰氯。反应一般在反应惰性溶剂中在约-20℃至约50℃的温度搅拌所需反应物通式(Ⅵ)化合物和合适的有机磺酰氯进行。优选的溶剂是极性溶剂如醚衍生物包括但不限于四氢呋喃，二噁烷或二甲氧基乙烷；氯代烃包括但不限于四氯化碳，氯仿和二氯甲烷；芳香烃包括但不限于苯，甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺；N-甲基-2-吡咯烷酮；二甲基乙酰胺；吡啶或这些溶剂的任何混合物。一般地，最优选的溶剂是吡啶。由于此反应中存在氯离子，反应产物可被2-氯衍生物污染。这些混合物可如下所述完全转化为2-氯衍生物。
为了制备其中X1为卤素的通式(ⅡA)化合物，包括通式(ⅡA)化合物的2-氯衍生物的通式(Ⅱ)化合物的2-有机磺酰氧衍生物或它们的混合物与卤化试剂在反应惰性溶剂中反应。反应通常在约25℃至所用溶剂的回流温度进行。优选在回流温度进行反应。卤化试剂是可将卤代基团转移至有机反应物的化合物，所述有机反应物具有可被所述卤素离子置换的离去基团。优选的卤化试剂是卤化锂。特别优选的用于制备通式(Ⅶ)化合物的氯化试剂是氯化锂。优选的溶剂是乙醇。
这里公开的通式(Ⅵ)化合物可通过合适的通式(Ⅴ)化合物与氧化锇(Ⅷ)或锇盐构成的催化剂在辅助氧化剂存在下，任意地在手性辅助配体如(DHQD)2PHAL或(DHQD)2PYR和辅助碱存在下反应制备。当想在此反应中使用非氧化锇(Ⅷ)催化剂时，催化剂一般选自金属锇，锇(Ⅵ)酸钾二水化物和氯化锇(Ⅲ)。一般地优选使用四氧化锇作为催化剂进行反应。辅助性氧化剂可使用包括但不限于铁氰化钾，铁氰化钠，过硫酸钾，过硫酸钠，氯酸钾，氯酸钠和N-甲基吗啉-N-氧化物(后者氧化剂只能在无手性辅助配体如(DHQD)2PHAL或(DHQD)2PYR存在下使用)。也可以使用辅助氧化剂的混合物以使锇在此反应中发挥作用。特别优选的辅助氧化剂是过硫酸钠和铁氰化钾。可使用的手性辅助配体，除了已叙述过的，包括氢化奎宁二氢吲哚二基二醚((DHQD)IND)，氢化奎宁酞嗪二基二醚((DHQ)2PHAL)，氢化奎宁嘧啶二基二醚(DHQD-PHN)，氢化奎宁二氢吲哚二基乙醚，和氢化奎宁菲二基二醚(DHQ-PHN)。反应一般通过在极性溶剂中在约-10℃至约70℃的温度范围搅拌所需通式(Ⅴ)化合物和上述合适的试剂进行。反应一般在20℃进行。通常此反应中所用的极性溶剂包括水，低级醇，醚或这些溶剂的混合物。低级醇是含有1-4个碳原子的醇。
上一段中公开的二羟基化反应可以在有或无手性辅助配体存在下进行。当反应在无手性辅助配体存在下进行时，二醇产物是外消旋的。当反应在手性辅助配体存在下进行时，二羟基化反应是立体有择地进行的，所得产物基本上是光学纯二醇产物。
这里公开的通式(Ⅴ)化合物可通过通式(Ⅳ)化合物与乙烯气体在碱，膦衍生物和钯催化剂存在下反应制备。用于此反应合适的碱包括低级三烷基胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢钾。一般地，优选三乙胺。合适的膦衍生物包括三芳基膦如三苯基膦，二苯基-2-吡啶基膦和三-邻-甲苯基膦，后者是优选的。当Y是碘，钯催化剂可选自各种钯盐和钯络合物如但不限于钯炭或在一些合适的固体载体上的钯金属，烯丙基钯氯化物二聚物，氯化钯(Ⅱ)，乙酸钯(Ⅱ)，四(三苯基膦)钯(O)，双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)，双(二亚苄基丙酮)钯(O)和双(苯甲腈)钯(O)。当Y是溴或三氟甲磺酰氧，钯催化剂可选自各种钯盐和钯络合物如但不限于烯丙基钯氯化物二聚物，氯化钯(Ⅱ)，乙酸钯(Ⅱ)，四(三苯基膦)钯(O)，双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)，双(二亚苄基丙酮)钯(O)和双(苯甲腈)钯(O)和烯丙基钯氯化物二聚物。特别优选乙酸钯(Ⅱ)。反应一般通过在极性溶剂中在约20℃至约150℃的温度范围，在约1至10个大气压的乙烯气体氛围下，搅拌所需通式(Ⅳ)化合物和上述合适的试剂进行。此反应中优选的极性溶剂包括但不限于醚如四氢呋喃，二甲氧乙烷和二噁烷；低级三烷基胺，如三乙胺，二异丙基乙胺和三丁基胺；芳香烃，如苯，甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺；N-甲基-2-吡咯烷酮；乙腈；二甲基乙酰胺；或这些溶剂的混合物。乙腈是最优选的溶剂。
通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2定义如上，且Y1,Y2和Y3是可连接在它们所连原子的化学取代基，是β-肾上腺素能受体激动剂且可用作降低血糖药和治疗肥胖的药物。这类取代基的例子和所得的β-肾上腺素能受体激动剂可在1994年11月22日公开的PCT公开No.WO94/29290中找到。
通式(ⅩⅣ)化合物可通过通式(Ⅰ)化合物中R1是-NHCO(C1-C6)烷基；R2和Y3是H且Y2是下式的化合物制备。通过使所述通式(Ⅰ)化合物与乙酰化试剂如通式((C1-C6)烷基-CO)2O的酸酐，通式(C1-C6)烷基-COCl的酰氯或通式((C1-C6)烷基-O-CO)2O的二碳酸酯，在反应惰性溶剂中，约0℃至约150℃的温度下反应1-48小时制备。用于此反应的反应惰性溶剂包括芳香烃包括但不限于苯，甲苯和二甲苯；二甲基亚砜；N,N-二甲基甲酰胺；氯化烃包括但不限于二氯甲烷和四氯化碳；醚溶剂如乙醚，四氢呋喃和二噁烷或任何这些溶剂的混合物。当二碳酸酯用作酰化试剂时，优选使用甲苯和二甲基亚砜的混合物作为溶剂。优选反应在约70℃-95℃进行。
通式(ⅩⅢ)化合物可由通式(ⅩⅣ)化合物制备，通过使所述通式(ⅩⅣ)与含水酸如硫酸，盐酸等在约25℃至约100℃的温度下反应1-48小时制备。优选的含水酸是盐酸且反应温度保持在约90℃至约100℃，反应24小时。
本领域的技术人员都会理解，通式(Ⅱ)和(Ⅵ)化合物含有至少一个手性中心。因此，这些化合物可以光学活性或外消旋形式存在或被分离。有些化合物会显示多态性。应理解本发明包括任何外消旋体，光学活性异构体，多形的或立体异构的形式，或任何它们的混合物，只要这些形式具有可用于治疗本发明所述疾病的性质或可用作制备治疗本发明所述疾病的化合物的中间体，如何制备光学活性异构体形式在本领域是已知的(例如，用重结晶技术拆分外消旋体，从光学活性的起始物开始合成，通过手性合成或使用手性固定相用色谱分离)且如何测定所述用途的效能的方法也是已知的。一般地，优选本发明化合物中所有手性中心都是R构型的。
本领域技术人员已知的常规纯化和分离方法和技术可用于本发明化合物。这类技术包括各种色谱，包括但不限于高效液相色谱法，使用常规吸附剂如硅胶的柱色谱，薄层色谱等；重结晶；和(如，液-液)微分萃取技术。
如在说明书和所附权利要求书中使用的术语具有如下定义。术语烷基和烷氧基包括直链和支链残基，但不应理解为单个的残基如丙基或丙氧基的例子除非特别指明例如是异丙基或异丙氧基就只包括直链残基，在这个例子中是指包括支链异构体。
术语卤素，除非特别指明，包括氯，氟，溴和碘。
术语“Ad-mix-A”和“Ad-mix-α”是Aldrich Chemical Co.公司出售的用于本发明试剂的同义词名。此试剂含有手性配体(DHQ)2PHAL，催化剂锇(Ⅵ)酸钾二水合物，辅助氧化剂铁氰化钾和碱碳酸钾。此试剂用于烯烃的不对称二羟基化。此试剂在Marborough,Massachusetts的Sepracor,Inc.的许可下由Aldrich出售。(参见A1drich商品目录，1996-97,444页)
术语“Ad-mix-B”和“Ad-mix-β”是Aldrich Chemical Co.公司出售的用于本发明试剂的同义词名。此试剂含有手性配体(DHQD)2PHAL，催化剂锇(Ⅵ)酸钾二水合物，辅助氧化剂铁氰化钾和碱碳酸钾。此试剂用于烯烃的不对称二羟基化。此试剂在Marborough,Massachusetts的Sepracor,Inc.的许可下由Aldrich出售。(参见Aldrich商品目录，1996-97,444页)
术语“保护的氨基”包括胺氮原子，例如，RNH2或R2NH上连有保护基。术语“保护基”定义为有机残基，它易于连接到也易于从所述氮原子上脱除，且所述基团不易于与其它反应物或试剂或中间体或反应中形成的过渡态分子反应或降解，所述反应物或试剂用于在与所述氮原子连接的分子中转移其它功能基。所述保护基在温和条件下易于连接和除去。优选的氨基保护基包括(C1-C8)烷基氨基，-NR3CO(CH2)pR0,-NR3CO2R0和-NR3SO2(CH2)pR0；其中R0,R3和p定义如上。
术语“合适的离去基团”包括易于被对所述离去基团连接的正碳原子有更大亲和性的亲核试剂置换的基团。优选的离去基团是氯和有机磺酰氧基团。特别优选的离去基团是有机磺酰氧基团。特别优选的有机磺酰氧基团是甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
术语“合适的碱”包括碱，当将其加入反应混合物中时，所述碱可增加反应混合物的pH值或作用于反应物以除去所述反应物上的质子或使反应物易于与亲电试剂反应而不影响所述反应物中其它潜在反应活性功能基。
术语“药学上可接受的酸加成盐”是指包括但不限于这些盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸二氢盐，乙酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明化合物的酸加成盐可通过碱形式的公开于本发明的化合物与合适的酸反应容易地制备。当所述盐是一元酸的盐(例如，盐酸盐，氢溴酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐)，二元酸的氢盐(例如硫酸氢盐，琥珀酸盐)或三元酸的二氢盐(例如，磷酸二氢盐，柠檬酸盐)时，至少使用1摩尔当量且优选摩尔过量的酸。但是，当需要所述盐是硫酸盐，半琥珀酸盐，磷酸氢盐或磷酸盐时，通常使用合适的和正好化学等当量的酸。碱和酸一般在共溶剂中结合，所需盐可从此共溶剂中沉淀或可浓缩和加入非溶剂分离或不需浓缩只简单地加入非溶剂或冷冻干燥所述盐的水溶液分离。
如果不是商业可得到的，用于本发明这里公开的反应的必要起始物可从标准有机化学教科书中寻找参考使用标准的有机化学技术制备。所找到的方法可直接用参考中描述的已知起始物直接合成或使用类似的具有类似功能基的化合物得到预计的结果。
在下面实施例中，使用了常用化学首字母缩拼词和缩写。这些首字母缩拼词和缩写包括BOC，指叔丁氧羰基；Cbz，指苄氧羰基；THF，指四氢呋喃；DMF，指二甲基甲酰胺；NMP，指N-甲基-2-吡咯烷酮；DMAC，指N,N-二甲基乙酰胺；DME，指1,2-二甲氧基乙烷；DMSO，指二甲基亚砜；和TFA，指三氟乙酸。所用的术语“低级烷基”指C1-C4。类似地，术语低级烷氧基，低级烷酰氧和酰氧基指含有1-4个碳原子。
本发明通过下列实施例举例说明。但是，应理解本发明并不限于这些具体的实施例。实施例1N-(5-乙烯基-吡啶-2-基)乙酰胺。将N-(5-溴代-吡啶-2-基)-乙酰胺(4.30g,20mmol)在乙腈(15ml)和三乙胺(5.04ml)中的溶液用乙酸钯(45mg,0.2mmol)和三-邻甲苯基膦(203mg,0.66mmol)处理。将混合物放在压力反应器中在50psig的乙烯压力下并在85℃加热反应66小时。将反应混合物冷却，排出，并在磷酸盐缓冲液(0.1M,pH6.6)和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯再萃取两次。合并乙酸乙酯萃取物用另外的磷酸盐缓冲液，盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤萃取物并蒸发得到2.06g(63％)的标题化合物为薄片的结晶剩余物。用乙酸乙酯/环己烷重结晶得到无色鳞片。mp120-121℃1H NMR(CDCl3):δ=8.55(br,1H)；8.24(d,1H)；8.15(d,1H)；7.76(d of d,1H)；6.64(d of d,1H)；5.73(d,1H)；5.28(d,1H)；2.19(s,3H),MS(Cl):m/z=163(M+H+).实施例2
Figure A9719966300641
N-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-2.2-二甲基丙酰胺。将N-(5-溴代-吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(5.60g,21.8mmol)在乙腈(20ml)和三乙胺(5.49ml)中的溶液用乙酸钯(177mg,0.8mmol)和三-邻甲苯基膦(795g,2.6mmol)处理。将混合物放在压力反应器中在130psig的乙烯压力下并在85℃加热反应18小时。将反应混合物冷却，排出，用乙酸乙酯稀释并过滤。乙酸乙酯溶液依次用稀柠檬酸，水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。干燥后的溶液过滤并蒸发。用硅胶色谱纯化剩余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(24∶1)洗脱得到3.92g(88％)的标题化合物为油状物。1H NMR(CDCl3):δ=8.21(m,2H)；8.03(br,1H)；7.76(d of d,1H)；6.63(d of d,1H)；5.71(d,1H)；5.25(d,1H)；1.29(s,9H).MS(Cl):m/z=205(M+H+).实施例3
Figure A9719966300651
N-(5-乙烯基-吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯。将(5-溴代-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯(1.68g,7.2mmol)在乙腈(15ml)和三乙胺(1.84ml)中的溶液用乙酸钯(65mg,0.29mmol)和三-邻甲苯基膦(295mg,0.97mmol)处理。将混合物放在压力反应器中在130psig的乙烯压力下并在85℃加热反应18小时。将反应混合物冷却，排出，并用乙酸乙酯稀释并过滤。将乙酸乙酯溶液依次用1M柠檬酸水溶液，水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥并过滤。蒸发滤液。剩余物用二氯甲烷-己烷重结晶得到0.759g(58％)的标题化合物为无色晶体。mp146-148℃.1H NMR(CDCl3):δ=9.04(br,1H):8.28(d,1H)；7.97(d,1H)；7.77(d of d,1H)；6.64(d of d,1H)；5.71(d,1H)；5.26(d,1H)；3.81(s,3H).MS(Cl):m/z=179(M+H+).实施例5(R)-N-(5-(1,2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基)乙酰胺。将AD-Mix-B(56.33g)在水(200ml)和叔丁醇(200ml)中的悬浮液冷却至5℃并向其中加入N-(5-乙烯基-2-基)乙酰胺(6.52g,40.2mmol)，接着加入2-丙醇(400ml)。将混合物在5℃搅拌12小时然后在20℃搅拌12小时。将反应混合物用亚硫酸钠(60.4g)处理，搅拌30分钟然后用500ml2-丙醇稀释并再搅拌1小时。将混合物过滤并分离醇相，蒸发至干。剩余物放入500ml 2-丙醇中制成结晶浆液并蒸发。剩余物干燥得到6.35g(80％)标题化合物为无色晶体。将晶体溶于热的冰醋酸中重结晶，用7-倍量的2-丙醇稀释，冷却，加入晶种，得到标题化合物为结晶。mp184-185℃。1H NMR(dmso-d6):δ=8.22(d,1H)；7.99(d,1H)；7.68(d of d,1H)；4.52(t,1H)；3.44(m,2H)；2.07(s,3H).MS(Cl):m/z=197(M+H+).旋光率：-4.52℃(c=0.05，乙酸)。元素分析：C9H12N2O3，理论值：C,55.09％；H,6.17％；N,14.28％；实测值：C,55.43％；H,5.97％；N,13.96％。实施例6(R,S)-N-(5-(1,2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基)乙酰胺。将剧烈搅拌碳酸钾(25.56g,185mmol)，铁氰化钾(60.9g,185mmol)和N-(乙烯基-吡啶-2-基)乙酰胺(100.0g,61.6mmol)在水(120ml)和2-丙醇(120ml)中的混合物并用锇(Ⅵ)酸钾二水合物(46mg,0.123mmol)在25℃处理。将混合物搅拌1小时。将混合物分离且水相用120ml的2-丙醇萃取3次。从水相得到的剩余物用热2-丙醇研制。合并2-丙醇萃取物，浓缩并用2-丙醇共沸干燥。剩余物用醚研制，过滤，用醚洗涤并干燥，得到10.61g(87％)的标题化合物，为灰白色固体。mp160-162℃.1H NMR(dmso-d6):δ=8.22(d,1H)；7.99(d,1H)；7.68(d of d,1H)；4.52(t,1H)；3.44(m,2H)；2.07(s,3H).MS(Cl):m/z=197(M+H+).实施例7
Figure A9719966300662
(R)-N-(5-(1,2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯。将AD-Mix-B(2.80g)在水(10ml)和叔丁醇(10ml)中的悬浮液冷却至5℃并向其中加入N-(5-乙烯基-2-基)氨基甲酸甲酯(0.356g,2.0mmol)。将混合物在5℃搅拌18小时。然后将反应混合物用亚硫酸钠(3.0g)处理，再搅拌30分钟然后用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯萃取物并用水和盐水洗涤并干燥且蒸发，得到0.410g(96％)标题化合物为无色晶体。mp153-154℃.1H NMR(CDCl3):δ=8.90(br,1H)；8.09(d,1H)；7.75(d,1H)；7.53(d of d,1H)；4.55(m,1H)；3.60(s,3 H)；3.47(m,1H)；3.41(m,1H).MS(Cl)；m/z=213(M+H+)实施例8
Figure A9719966300671
(R)-N-(5-(1,2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺。将AD-Mix-B(1.40g)在水(5ml)和叔丁醇(5ml)中的悬浮液冷却至5℃并向其中加入N-(5-乙烯基-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(0.204g,1.0mmol)。将混合物在5℃搅拌18小时。然后将反应混合物用亚硫酸钠(3.0g)处理，再搅拌30分钟然后用二氯甲烷酯萃取。二氯甲烷萃取物用水和盐水洗涤并干燥蒸发，得到0.230g(96％)标题化合物为无色晶体。mp105-106℃.1H NMR(CDCl3):δ=8.21(br,1H)；8.10(m,2H)；7.61(d of d,1H)；4.70(m,1H)；3.64(m,1H)；3.57(m,1H)；1.25(s,9H).MS(Cl):m/z=239(M+H+).实施例9
Figure A9719966300672
(R)-4-硝基-苯磺酸2-(6-乙酰氧基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙酯。将(R)-(5-(1,2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基)-乙酰胺(0.264,1.5mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液用三乙胺(0.63g,4.5mmol)处理并冷却至-40℃。向其中滴加入4-硝基苯磺酰氯(0.332g,1.5mmol)在乙酸乙酯(3ml)中的溶液。在-45℃放置45分钟，再将混合物在20℃搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并依次用水，pH6.6的缓冲液(0.1M磷酸盐)两次，水和盐水洗涤。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。剩余物用1,2-二氯乙烷研制得到0.381g(67％)标题化合物为无色晶体。1H NMR(dmso-d6):δ=8.36(d,2H)；8.16(d,1H)；8.04(d,2H)；7.91(d,1H)；7.62(d of d,1H)；5.89(d,1H)；4.81(d of d,1H)；4.24(d,2H)；2.06(s,3H).MS(Cl):m/z=179(M+H+-O2NC6H4SO3H).实施例10(R)-甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙酯。将(R)-N-(5-(1,2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基)-乙酰胺(71.2g,362mmol)在无水吡啶(362ml)中的浆液冷却至5℃并用对甲苯磺酰氯(69.18g,362ml)一次倒入处理。将反应混合物在5℃搅拌20分钟，然后除去冷却浴并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩，溶解于30ml甲醇中，浓缩并溶于甲苯(300ml)并再次浓缩。剩余物再用甲醇和甲苯处理，然后将剩余物溶于乙酸乙酯并依次用半饱和盐水，盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸发滤液得到102.2g(80％)标题化合物为暗淡黄色结晶。用乙醇-环己烷重结晶得到标题化合物为无色晶体。mp124-126℃.1H NMR(dmso-d6):δ=10.5(br,1H)；8.21(d,1H)；7.94(d,1H)；7.68(d,2H)；7.51(d of d,1H)；7.41(d,1H)；5.87(d,1H)；4.76(d of d,1H)；4.05(d,2H)；2.41(s,3H)；2.10(s,3H),MS(Cl):m/z=351(M+H+).旋光率：-36.181℃(C=1.19，丙酮)，元素分析：C16H18N2O5S，理论值：C,54.85％；H,5.18％；N,7.99％；实测值：C,54.91％；H,5.34％；N,8.06％。实施例11
Figure A9719966300691
N-(5-(2-氧代-[1,3]二氧戊环-4-基)-吡啶-2-基)乙酰胺。将(R,S)N-(5-(1,2-二羟基-乙基-吡啶-2-基)-乙酰胺(0.392g,2mmol)和1,1-碳酰二咪唑(0.648g,4mmol)在DMF(3ml)中的溶液在20℃搅拌6小时然后真空浓缩。剩余物用水和乙酸乙酯处理。分出乙酸乙酯层，且水相再用另外的乙酸乙酯萃取数次。合并乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。剩余物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(1∶1)洗脱，得到0.078g(17％)标题化合物为白色晶体。mp135-139℃.1H NMR(dmso-d6):δ=8.41(d,1H)；8.11(d,1H)；7.93(d of d,1H)；5.85(t,1H)；4.84(t,1H)；4.47(t,1H)；2.09(s,3H).MS(Cl):m/z=223(M+H+).实施例12(S)-N-(5-(1,2-二羟基-乙基)-吡啶-2-基)-乙酰胺。将AD-Mix-α(35g)在水(50ml)和2-丙醇(50ml)中的悬浮液冷却至0℃并向其中加入N-(5-乙烯基-吡啶-2-基)-乙酰胺(4.05g,25mmol)。将混合物在20℃搅拌过夜。然后将反应混合物用亚硫酸钠(37.5g)处理，倾析出2-丙醇。将此过程重复3次。合并醇部分，过滤，浓缩滤液得到黄色固体。将此固体溶于乙酸乙酯(6ml)。加入乙腈(42ml)。将溶液冷却沉淀得到产物。将悬浮液搅拌过夜并过滤得到3.0g(61％)灰白色固体。1H NMR(dmso-d6):δ=8.22(d,1H)；7.99(d,1H)；7.68(d of d,1H)；4.52(t,1H)；3.44(m,2H)；2.07(s,3H).ms(Cl):m/z=197(M+H+).实施例13
Figure A9719966300701
(R)-N-(5-环氧乙烷-吡啶-2-基)-乙酰胺。将(R)-甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙酯(200g,0.57mol)在THF(2.4L)中的溶液冷却至-15℃，并在-15℃-10℃经过2小时缓慢向其中加入叔丁醇钾(542ml,0.542mol,1M的THF溶液)。在-15℃再搅拌40分钟。将反应混合物通过Celite过滤。通过布预先包好的Celite进行过滤。滤饼用四氢呋喃洗涤。真空浓缩滤液得到300ml油状物。将油状物用1.2升己烷稀释导致固体形成。将悬浮液在室温搅拌1小时使固体颗粒化。将悬浮液过滤且滤液用己烷洗涤得到80.0g(78.8％)标题化合物为固体。mp96-98℃.1H NMR(CDCl3):δ=8.70(br,1H)；8.21(m,2H)；7.57(d of d,1H)；3.86(m,1H)；3.17(m,1H)；2.83(m,1H)；2.19(s,3H).MS(Cl):m/z=179(M+H+).实施例14
Figure A9719966300702
(R)-N-(5-(2-氯-1-羟基-乙基)-吡啶-2-基)-乙酰胺。将(R)-N-(5-(2-氯-1-羟基-乙基)-吡啶-2-基)-乙酰胺和(R)-甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-羟基-乙酯(86.3g)溶于604ml乙醇中。将溶液加热直到得到澄清溶液然后加入氯化锂(10.3g,0.243mol)。将反应混合物加热回流过夜。再加入氯化锂(2.0g)并将反应混合物再加热回流2天。将反应混合物冷却并真空浓缩。剩余物在乙酸乙酯和半饱和盐水之间分配。分层且乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤1次。合并含水层用乙酸乙酯萃取1次。合并乙酸乙酯层并用MgSO4干燥然后浓缩至油状物。将剩余物溶于四氢呋喃得到浑浊的溶液。将溶液用木炭和硅胶处理，温和搅拌30分钟并过滤。滤饼用四氢呋喃洗涤且将滤液浓缩至半固体。将半固体溶于500ml乙酸乙酯，用半饱和盐水洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次并用饱和氯化钠洗涤1次。将乙酸乙酯层浓缩得到油状物。将所得悬浮液在二氯甲烷(100ml)中制成浆液，冷却并真空过滤得到29g标题氯化物。1H NMR(DMSO-d6):δ=10.48(br s,1H)；8.29(d,1H)；8.00(d,1H)；7.73(d of d,1H)；5.88(d,1H)；4.76(m,1H)；3.72(m,1H)；2.06(s,3H).实施例15(4-(2-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(R)-羟乙基胺)-乙氧)-苯基)-乙酸酯。将实施例13的标题化合物(50.0gm,0.2806mol,1.0eq)和制备例7的标题化合物(99.4gm,0.477mol,1.7eq在5∶1(体积/体积)：甲苯：DMSO(375ml)中的浆液在蒸气浴加热下机械搅拌。浆液在70℃均化，并将温度保持在90-95℃3-16小时。将溶液冷却至10-15℃。这样导致沉淀形成。用约1小时滴加入二碳酸二叔丁酯(129mL,0.561mol,2.0eq)。所得均一浆液在室温搅拌过夜。将溶液倒入乙酸乙酯(1L)和水(850mL)的混合物中。搅拌10分钟后，相分离，除去油状物。将有机层用水(500ml)洗涤并浓缩至琥珀油。将琥珀油放入6N HCl(300ml)并在蒸气浴上加热过夜。将溶液冷却至室温，过滤沉淀的固体。(这些固体是用于与环氧化物偶合时过量侧链的氨基酸)。将含有标题化合物的酸性溶液真空浓缩至半固体。将半固体用水处理然后再浓缩(两次)以除去过量的HCl。将固体溶解于水并用氢氧化钾将pH调至7。过滤沉淀的固体并先用水洗涤再用THF洗涤。将固体在过滤漏斗中干燥得到重量为22.5gm。将粗固体再溶于30体积的90℃水中并用炭脱色处理。过滤除去炭后，将滤液冷却并蒸发水浓缩。过滤形成的沉淀得到9.5gm标题化合物。NMR(400MHz.DMSO-d6+D2O):d=7.79(d,1H,J=1.87),7.34-7.32(m,1H),7.11(d,2H,J=8.51),6.79(d,2H,J=8.51),6.41(d,1H,J=8.51),4.54-4.51(m,1H),4.01-3.99(m,2H),3.35(s,2H),2.97-2.94(m,2H),2.79-2.69(m,2H).MS(APCI)m/z 332.2(MH+),314.2,159.1,156.9.制备例1N-(5-溴-吡啶-2-基)-乙酰胺。将2-氨基-5-溴吡啶(25.0g,144mmol)在乙酸(50ml)乙酸酐(25.0g,250ml)中的溶液加热回流2小时。然后将反应混合物冷却并倒入水(750ml)中并搅拌。1小时后，将溶液用50％氢氧化钠调至pH10，并过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥得到26.5g(85％)的标题产物为白色薄片固体。P54图3 mp175-176℃.1H NMR(CDCl3):δ=8.29(d,1H)；8.12(d,1H)；7.96(br,1H)；7.78(d of d,1H)；2.19(s,3H).MS(EI):m/z=214,216(M+,Br同位素)制备例2
Figure A9719966300722
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺。在20℃搅拌下，向三甲基乙酰氯(17.5g,146mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中滴加入2-氨基-5-溴吡啶(25.0g,144mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。将反应混合物搅拌40分钟，过滤，用水洗涤，干燥并浓缩。用己烷重结晶得到20.6g(70％)标题产物为白色薄片固体。mp63-64℃.1H NMR(CDCl3):δ=8.82(br,1H)；8.30(d,1H)；8.19(m,2H)；1.36(s,3H).MS(EI):m/z=256,258(M+,Br同位素),制备例3
Figure A9719966300731
N-(5-溴-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯。在0℃搅拌下,向2-氨基-5-溴吡啶(9.46g,20mmol)和N,N-二乙基胺(3.10g)在氯仿(20mL)中的溶液中滴加入氯代甲酸甲酯(2.30g,24mmol)在氯仿(25ml)中分溶液。将反应混合物搅拌20分钟，过滤，用氯仿洗涤沉淀并干燥得到1.71g(37％)标题产物为白色固体。mp191-192℃.1H NMR(CDCl3):δ=8.42(d,1H)；8.30(d,1H)；7.91(d,1H)；7.77(d of d,1H)；3.79(s,3H).MS(EI):m/z=230,232(M+,Br同位素)制备例4N-甲基4-羟基苯基乙酰胺。向4-羟基苯基乙酸甲酯(20.0kg,120.35mol,1.0eq)在甲醇(31.7gal)的溶液中经7小时加入单甲基胺(22.43kg,722.15mol,6eq)并在室温搅拌过夜。真空下用乙酸乙酯置换甲醇。所得浆液(ca.20gal)在+10℃搅拌1小时，过滤并在45℃真空干燥得到标题化合物(18.68kg，理论值的94％)。mp124-125℃.NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=9.26(s,1H),8.00-7.65(br s,1H),7.21-6.90(m,2H),6.86-6.55(m,2H),3.26(s,2H),2.75-2.45(m,3H).制备例5
Figure A9719966300733
N-苄氧羰基-2-氨基乙醇。在室温，向乙醇胺(16.1kg,263.5mol,1.0eq.)在水(34gal)中溶液中用约2小时加入氯代甲酸苄基酯(44.95kg,263.5mol,1.0eq.)。搅拌30分钟后，将其用30分钟加入冷却的(5-10℃)的NaHCO3(33.2Kg,395.25mol,1.5eq.)在H2O(330L)的溶液中并允许其在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯(22gal)，分层，水层再用22gal乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物并在真空浓缩至体积为10gal，剩余物用异丙醚置换。搅拌所得浆液并冷却至+10℃2小时，过滤。固体用异丙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物(39.1kg,71.1％)。mp61-63℃.NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=7.50-7.37(m,5H),7.37-7.16(m,1H),5.05(s,2H),4.70-4.63(m,1H),3.46-3.37(m,2H),3.13-3.03(m,2H).制备例6
Figure A9719966300741
甲基4-(2-(N-苄氧羰基氨基)乙氧)苯基乙酰胺。将制备例4的标题化合物(18.68kg,113.14mol,1.0eq.)和制备例5的标题化合物(33.13kg,169.75mol,1.5eq.)溶于THF(40gal)中。加入三苯基膦(44.5kg,169.75mol,1.5eq.)并将混合物冷却至-5℃。经8小时，加入偶氮二碳酸二异丙基酯(34.3kg,169.75mol,1.5eq.)，然后允许反应混合物升温至室温过夜。向所得白色浆液中加入乙酸乙酯(20gal)，连续搅拌6小时，滤出固体并干燥得到粗标题化合物(29.6kg，理论值的76.5％,mp131-133℃)。在+10℃将粗产物在乙酸乙酯(39.1gal)中搅拌3小时，然后过滤，用14gal 10℃的乙酸乙酯洗涤，并真空干燥得到标题化合物(26.1kg，回收率88.2％，总产率67.5％)。mp134-136℃.NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=7.98-7.82(m,1H),7.58-7.49(m,1H),7.42-7.28(m,5H),7.20-7.10(d,2H),6.90-6.80(d,2H),5.06(s,2H),4.02-3.93(m,2H),3.47-3.29(m,4H),2.62-2.54(d,3H).制备例7
Figure A9719966300751
甲基4-(2-氨基乙氧)苯基乙酰胺。在氮气氛围下，将制备例6的标题化合物(18.4kg,53.73mol)和1.84kg 10％钯炭(50％H2O润湿)悬浮于73gal甲醇中，并将反应容器用50psig的氢气加压。不断加入氢气以保持H2的压力直到无H2吸收(约20小时)用tcl监测完成反应。用N2清洗反应容器，并将混合物加热至45℃并在此温度通过硅藻土过滤。溶剂用甲苯置换直到最后体积为8gal。冷却至+5℃，滤出所得固体，用冷的甲苯洗涤，并真空干燥得到标题化合物(9.95kg，理论值的88.9％)。NMR(300MHz,d6-DMSO):δ=7.99-7.57(m,1H),7.20-7.10(d,2H),6.90-6.80(d,2H),3.93-3.83(m,2H),3.30(s,2H),3.00-2.62(m,4H),2.57(d,2H).

Claims (60)

1、下式化合物其外消旋混合物；其R对映体，其中所述R对映体是基本上无相对应的S对映体的；和其S对映体，其中所述S对映体是基本上无相对应的R对映体的其中：R1选自硝基，氨基和保护的氨基；R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；X1是OH或合适的离去基团。
2、权利要求1的化合物其中X1是OH。
3、权利要求2的化合物，其中所述保护的氨基，每次出现，分别选自(C1-C8)烷基氨基，-NR3CO(CH2)pR0,-NR3CO2R0和-NR3SO2(CH2)pR0；R3，每次出现，分别是H或(C1-C6)烷基；R0，每次出现，分别是(C1-C10)烷基，苯基或被1-3个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或卤素分别取代的苯基；且p是0,1或2。
4、权利要求3的化合物，其中R2是H。
5、权利要求4的化合物，其中R1是氨基，-NR3CO(C1-C10)烷基，-NR3CO2(C1-C8)烷基或-NR3CO(CH2)pR0。
6、权利要求5的化合物，其中R1是氨基或-NR3CO(C1-C10)烷基。
7、权利要求6的化合物是N-(5-(1,2-二羟基乙基)-吡啶-2-基)乙酰胺。
8、权利要求7的化合物的R对映体，基本上无相应的S对映体。
9、权利要求7的化合物的S对映体，基本上无相应的R对映体
10、权利要求1的化合物，其中X1是离去基团，所述离去基团是有机磺酰氧，且所述有机磺酰氧是甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
11、权利要求10的化合物，其中所述有机磺酰氧是对甲苯磺酰氧。
12、权利要求11的化合物，其中所述保护的氨基，每次出现，分别选自(C1-C8)烷基氨基，-NR3CO(CH2)pR0,-NR3CO2R0和-NR3SO2(CH2)pR0；
R3，每次出现，分别是H或(C1-C6)烷基；
R0，每次出现，分别是(C1-C10)烷基，苯基或被1-3个(C1-C4)烷基，
(C1-C4)烷氧基或卤素分别取代的苯基；
且p是0,1或2。
13、权利要求12的化合物，其中R2是H。
14、权利要求13的化合物，其中R1是氨基，-NR3CO(C1-C10)烷基，-NR3CO2(C1-C8)烷基或-NR3CO(CH2)pR0。
15、权利要求14的化合物，其中R1是氨基或-NR3CO(C1-C10)烷基。
16、权利要求15的化合物是甲苯-4-磺酸2-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-2-羟乙基酯。
17、权利要求16的化合物的R对映体，基本上无相应的S对映体。
18、权利要求16的化合物的S对映体，基本上无相应的R对映体。
19、权利要求15的化合物是N-(5-(2-氯-1-羟基乙基)-1-吡啶-2-基)乙酰胺。
20、权利要求19的化合物的R对映体，基本上无相应的S对映体。
21、权利要求19的化合物的S对映体，基本上无相应的R对映体。
22、权利要求1的化合物其中X1是选自氯或碘的离去基团。
23、权利要求22的化合物，其中X1是氯，且所述化合物是R异构体，基本上无相应的S异构体。
24、权利要求22的化合物，其中X1是氯，且所述化合物是S异构体，基本上无相应的R异构体。
25、权利要求1的化合物，其中X1是溴，且所述化合物是R异构体，基本上无相应的S异构体。
26、权利要求1的化合物，其中X1是溴，且所述化合物是S异构体，基本上无相应的R异构体。
27、下式化合物：
Figure A9719966300051
其中：
R12选自硝基和保护的氨基；
R13选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和保护
的氨基；
Y4是胺保护基；且
Y5下式基团：
Figure A9719966300052
或
Figure A9719966300053
其中Q1是氧，氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氢，-(CH2)n-苯基，-(C1-C10)烷基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2，或选自下列的杂环：-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-嘧啶基，-(CH2)n-吡嗪基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-(1,2,4-噁二唑基),-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C8)烷基取代，此(C1-C8)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C8)烷基，卤
素，硝基，氰基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基和
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；
其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意被1或多个分别选自任意被
1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，羟基，任意被1或多个卤原
子分别取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氟，氯，溴，碘，氰
基，硝基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2
；-(CH2)n-NG3-SO2-G3和-(CH2)n-NG3-SO2NG1G2的取代基取代；Q4是-(CH2)n-CN,-(CH2)nCO2G3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2,-(CH2)n-CH2OH,-(CH2)n-CHO,-(CH2)n-CO-G3,-(CH2)n-CONG1G2或选自下列的杂环：-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基，-(CH2)n-1,2,4-噁二唑基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C6)烷基取代，此(C1-C6)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-CO-NG1G2
,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；Q5是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q6是共价键，氧或硫；Q7是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9分别是共价键，氧，硫，NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是(CH2)mOR9,(CH2)nCO2H,(CH2)nCOR11,(CH2)nSO2NR9R10,(CH2)n-NR9SO2R8,(CH2)nP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mCO2H,(CH2)n-O-(CH2)mCOR11,(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)mNR9SO2R8；R4和R5分别是氢，(C1-C6)烷基；且R6和R7分别是氢，卤素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8,SO2NR9R10,NR9R10,COR11,CO2R9,(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8,NR9COR11,NR9CO2R9或OR9；
其中G1和G2每次出现分别是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的
(C1-C6)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2
与它们相连的氮原子一起形成饱和的具有3-7个碳原子的杂环，其
中一个所述碳原子可被氧，氮或硫替换；
G3每次出现分别是氢或(C1-C6)烷基；
R8每次出现分别是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R9和R10相互独立，每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，
或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，或R9和R10与它们相连的氮原子一起
形成吡咯烷，哌啶或吗啉环，其中所述吡咯烷，哌啶或吗啉环中的
然后碳原子可被(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基任意取代；
R11每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR9R10,(C3-C8)
环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10定义如上；
m每次出现分别是1-6的整数；
且n每次出现分别是0或1-6的整数；其外消旋混合物；其R对映体，其中所述R对映体是基本上无相对应的S对映体的；和其S对映体，其中所述S对映体是基本上无相对应的R对映体的；条件是：(1)当Q9是O或S时n不是0；(2)当Q1是氧或硫时Q3不存在；且(3)当Q2是氮时则Q5不存在。
28、权利要求27的化合物，其中Y4是选自下列胺保护基：苄基，COR14,CO2R14和SO2R14；且R14每次出现分别是(C1-C10)烷基，苯基或苄基；其中所述苯基和苄基分别被1-3个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或卤素任意取代。
29、权利要求28的化合物，其中Y5是下式：
Figure A9719966300081
30、权利要求29的化合物，其中R13是H且R12是保护的氨基；所述保护的氨基分别选自(C1-C8)烷基氨基，-NR3CO(CH2)pR0,-NR3GO2R0和-NR3SO2(CH2)pR0；
R3分别是H或(C1-C6)烷基；
R0分别是(C1-C10)烷基，苯基或被1-3个(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧
基或卤素分别取代的苯基；
且p是0,1或2。
31、权利要求30的化合物，其中所述保护的氨基是-NR3CO(CH2)pR0；其中R3是H；R0是CH3；且p是0。
32、权利要求31的化合物，其中R4,R5,R6和R7分别是氢；Q8是氧；Q9是共价键；和Q10是(CH2)mCONR9R10。
33、权利要求32的化合物，其中Y4是叔丁氧羰基；m是1；R9是H；且R10是甲基。
34、权利要求33的化合物，其中具有下面通式：
Figure A9719966300091
35、权利要求34的化合物，具有R立体化学。
36、权利要求35的化合物是N-甲基4-(2-(2-(2-乙酰氨基吡啶-5-基)-(R)-羟乙基-N-叔丁氧羰基氨基)-乙氧)-苯基乙酰胺。
37、下式化合物的制备方法其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；
R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；包括使下式化合物其中R1和R2定义如上，与包括氧化锇(Ⅷ)或锇盐的催化剂和辅助性氧化剂在反应惰性溶剂中反应。
38、权利要求37的制备方法，其中进一步包括使所述通式(Ⅴ)化合物与所述氧化锇(Ⅷ)或所述锇盐在手性辅助配体和辅助碱存在下反应。
39、权利要求38的制备方法，其中所述手性辅助配体是(DHQD)2PHAL。
40、权利要求39的制备方法，其中所述通式(Ⅴ)化合物1-位的5-乙基是R构型，所述化合物基本上无相应的S对映体。
41、权利要求40的制备方法，其中R1是乙酰氨基和R2是H。
42、权利要求38的制备方法，其中所述手性辅助配体是(DHQ)2PHAL。
43、权利要求42的制备方法，其中所述通式(Ⅵ)化合物1-位的5-乙基是S构型，所述化合物基本上无相应的R对映体。
44、权利要求43的制备方法，其中R1是乙酰氨基和R2是H。
45、通式(Ⅰ)化合物，和其外消旋-对映体混合物，以及所述化合物的光学异构体的制备方法，
Figure A9719966300101
包括：(a)使下式化合物
Figure A9719966300102
与有机磺酰氯和合适的碱在反应惰性溶剂中反应形成下列通式化合物：
Figure A9719966300111
(b)使所述通式Ⅱ化合物与非亲核碱在反应惰性溶剂中反应以形成通式(Ⅲ)化合物：
Figure A9719966300112
和(C)使所述通式(Ⅲ)化合物与碱和HNY2Y3反应以形成所述通式(Ⅰ)化合物；其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；
R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；和
Y是Br,Ⅰ或三氟甲磺酰氧；且
X是有机磺酰氧；Y1和Y3是H；Y2是或
Figure A9719966300114
其中：Q1是氧，氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氢，-(CH2)n-苯基，-(C1-C10)烷基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2，或选自下列的杂环：-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-嘧啶基，-(CH2)n-吡嗪基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-(1,2,4-噁二唑基),-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C8)烷基取代，此(C1-C8)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C8)烷基，卤
素，硝基，氰基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基和
-(CH2)n-SO2 NG1G2的取代基取代；
其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意被1或多个分别选自任意被
1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，羟基，任意被1或多个卤原
子分别取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氟，氯，溴，碘，氰
基，硝基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-SO2NG1G2；-(CH2)n-NG3-SO2-G3和-(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2的取代基取代；Q4是-(CH2)n-CN,-(CH2)nCO2G3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2 NG1G2,-(CH2)n-CH2OH,-(CH2)n-CHO,-(CH2)n-CO-G3,-(CH2)n-CONG1G2或选自下列的杂环：-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基，-(CH2)n-1,2,4-噁二唑基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C6)烷基取代，此(C1-C6)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-CO-NG1G2
,-(CH2)nOG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；Q5是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q6是共价键，氧或硫；Q7是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9分别是共价键，氧，硫，NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是(CH2)mOR9,(CH2)nCO2H,(CH2)nCOR11,(CH2)nSO2NR9R10,(CH2)n-NR9SO2R8,(CH2)nP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mCO2H,(CH2)n-O-(CH2)mCOR11,(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)mNR9SO2R8；R4和R5分别是氢，(C1-C6)烷基；R6和R7分别是氢，卤素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8,SO2NR9R10，NR9R10,COR11,CO2R9,(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8,NR9COR11,NR9CO2R9或OR9；
其中G1和G2每次出现分别是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的
(C1-C6)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2
与它们相连的氮原子一起形成饱和的具有3-7个碳原子的杂环，其
中一个所述碳原子可被氧，氮或硫替换；
G3每次出现分别是氢或(C1-C6)烷基；
R8每次出现分别是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R9和R10，每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或(C1-C6)
烷氧基(C1-C6)烷基；
R11每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR9R10,(C3-C8)
环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10义如上；
m每次出现分别是1-6的整数；且
n每次出现分别是0或1-6的整数；条件是：(1)当Q9是O或S时n不是0；(2)当Q1是氧或硫时Q3不存在；且(3)当Q2是氮时则Q5不存在。
46、权利要求45的制备方法，其中所述有机磺酰氧是甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
47、制备下列通式化合物的方法：其中：R1选自硝基，氨基和保护的氨基；R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；且X是有机磺酰氧，包括：使下式化合物：
Figure A9719966300142
其中R1和R2定义如上，与有机磺酰氯和合适的碱在反应惰性溶剂中反应。
48、下式化合物，和其外消旋-对映体混合物，以及所述化合物的光学异构体的制备方法：
Figure A9719966300151
包括：(a)使下式化合物与非亲核碱在反应惰性溶剂中反应形成下列通式(Ⅲ)化合物：
Figure A9719966300153
和(b)使所述通式(Ⅲ)化合物与碱和HNY2Y3反应以形成所述通式(Ⅰ)化合物；其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；
R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；
X是有机磺酰氧；Y1和Y3是H；Y2是
Figure A9719966300154
或其中：Q1是氧，氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氢，-(CH2)n-苯基，-(C1-C10)烷基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2，或选自下列的杂环：-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-嘧啶基，-(CH2)n-吡嗪基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-(1,2,4-噁二唑基),-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C8)烷基取代，此(C1-C8)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C8)烷基，卤
素，硝基，氰基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基和
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；
其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意被1或多个分别选自任意被
1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，羟基，任意被1或多个卤原
子分别取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氟，氯，溴，碘，氰
基，硝基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-SO2NG1G2；-(CH2)n-NG3-SO2-G3和-(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2的取代基取代；Q4是-(CH2)n-CN,-(CH2)nCO2G3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2,-(CH2)n-CH2OH,-(CH2)n-CHO,-(CH2)n-CO-G3,-(CH2)n-CONG1G2或选自下列的杂环：-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基，-(CH2)n-1,2,4-噁二唑基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C6)烷基取代，此(C1-C6)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3，卤素，硝基，氰基，
-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；Q5是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q6是共价键，氧或硫；Q7是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q9分别是共价键，氧，硫，NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是(CH2)mOR9,(CH2)nCO2H,(CH2)nCOR11,(CH2)nSO2NR9R10,(CH2)n-NR9SO2R8,(CH2)nP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mCO2H,(CH2)n-O-(CH2)mCOR11,(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)mNR9SO2R8；R4和R5分别是氢或(C1-C6)烷基；R6和R7分别是氢，卤素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8,SO2NR9R10,NR9R10,COR11,CO2R9,(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8,NR9COR11,NR9CO2R9或OR9；
其中G1和G2每次出现分别是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的
(C1-C6)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2
与它们相连的氮原子一起形成饱和的具有3-7个碳原子的杂环，其
中一个所述碳原子可被氧，氮或硫替换；
G3每次出现分别是氢或(C1-C6)烷基；
R8每次出现分别是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R9和R10，每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或(C1-C6)
烷氧基(C1-C6)烷基；
R11每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR9R10,(C3-C8)
环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10定义如上；
m每次出现分别是1-6的整数；且
n每次出现分别是0或1-6的整数；条件是：(1)当Q9是O或S时n不是0；(2)当Q1是氧或硫时Q3不存在；且(3)当Q2是氮时则Q5不存在。
49、权利要求48的制备方法，其中所述有机磺酰氧是甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
50、通式(Ⅰ)化合物，和其外消旋-对映体混合物，以及所述化合物的光学异构体的制备方法：
Figure A9719966300181
包括：(a)使下式化合物
Figure A9719966300182
与有机磺酰氯和合适的碱在反应惰性溶剂中反应形成下列通式化合物：
Figure A9719966300183
(b)使所述通式Ⅱ化合物与氯化试剂在反应惰性溶剂中反应以形成通式(Ⅶ)化合物：
Figure A9719966300191
(c)使所述通式(Ⅶ)化合物与非亲核碱在反应惰性溶剂中反应以形成所述通式(Ⅲ)化合物；
Figure A9719966300192
和(d)使所述通式(Ⅲ)化合物与碱和HNY2Y3反应以形成所述通式(Ⅰ)化合物；其中：
R1选自硝基，氨基和保护的氨基；
R2选自H，氟，氯，CF3，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，氨基和保护的氨基；
X是有机磺酰氧；Y1和Y3是H；Y2是
Figure A9719966300193
或
Figure A9719966300194
其中：Q1是氧，氮或硫；Q2是碳或氮；Q3是氢，-(CH2)n-苯基，-(C1-C10)烷基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2，或选自下列的杂环：-(CH2)n-吡啶基，-(CH2)n-嘧啶基，-(CH2)n-吡嗪基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-(1,2,4-噁二唑基),-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环氮原子可任意被(C1-C8)烷基取代，此(C1-C8)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C8)烷基，卤
素，硝基，氰基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-CO-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基和
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；
其中所述-(CH2)n-苯基的苯基部分可任意被1或多个分别选自任意被
1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，羟基，任意被1或多个卤原
子分别取代的(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，氟，氯，溴，碘，氰
基，硝基，-(CH2)n-NG1G2,-(CH2)n-CO2G3,-(CH2)n-C-NG1G2,
-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-SO2NG1G2；-(CH2)n-NG3-SO2-G3和-(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2的取代基取代；Q4是-(CH2)n-CN,-(CH2)nCO2G3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，-(CH2)n-SO2NG1G2,-(CH2)n-CH2OH,-(CH2)n-CHO,-(CH2)n-CO-G3,-(CH2)n-CONG1G2或选自下列的杂环：-(CH2)n-噻唑基，-(CH2)n-噁唑基，-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基，-(CH2)n-1,2,4-噁二唑基，-(CH2)n-异噁唑基，-(CH2)n-四唑基和-(CH2)n-吡唑基；
其中所述-(CH2)n-咪唑基，-(CH2)n-三唑基和-(CH2)n-四唑基中一个环
氮原子可任意被(C1-C6)烷基取代，此(C1-C6)烷基可任意被1或多个
卤原子分别取代；其中每个所述杂环的1或多个环碳原子可任意被1
或多个分别选自氢，任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基，
-(CH2)n-CO-NG1AG2,-(CH2)n-CO2G3，卤素，硝基，氰基，
-(CH2)n-CO-NG1G2,-(CH2)n-OG3,-(CH2)n-SO3G3,-(CH2)n-SO2-(C1-C6)烷基，或
-(CH2)n-SO2NG1G2的取代基取代；Q5是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q6是共价键，氧或硫；Q7是氢或任意被1或多个卤原子分别取代的(C1-C6)烷基；Q8和Q8分别是共价键，氧，硫，NH或N-(C1-C6)烷基；Q10是(CH2)mOR9,(CH2)nCO2H,(CH2)nCOR11,(CH2)nSO2NR9R10,(CH2)n-NR9SO2R8,(CH2)nP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mCO2H,(CH2)n-O-(CH2)mCOR11,(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10，或(CH2)n-O-(CH2)mNR9SO2R8；R4和R5分别是氢或(C1-C6)烷基；R6和R7分别是氢，卤素，(C1-C6)烷基，硝基，氰基，三氟甲基，SO2R8,SO2NR9R10,NR9R10,COR11,CO2R9,(C1-C6)烷氧基，NR9SO2R8,NR9COR11,NR9CO2R9或OR9；
其中G1和G2每次出现分别是氢，任意被1或多个卤原子分别取代的
(C1-C6)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或G1和G2
与它们相连的氮原子一起形成饱和的具有3-7个碳原子的杂环，其
中一个所述碳原子可被氧，氮或硫替换；
G3每次出现分别是氢或(C1-C6)烷基；
R8每次出现分别是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R9和R10，每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，或(C1-C6)
烷氧基(C1-C6)烷基；
R11每次出现分别是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NR9R10,(C3-C8)
环烷基，或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中R9和R10定义如上；
m每次出现分别是1-6的整数；且
n每次出现分别是0或1-6的整数；条件是：(1)当Q9是O或S时n不是0；(2)当Q1是氧或硫时Q3不存在；且(3)当Q2是氮时则Q5不存在。
51、权利要求50的制备方法，其中所述氯化试剂是氯化锂且所述有机磺酰氧选自甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
52、权利要求48的制备方法，其中在所述步骤(a)之前，使下式化合物与有机磺酰氯和合适的碱在反应惰性溶剂中反应形成下列通式(Ⅱ)化合物。
53、权利要求52的制备方法，其中所述有机磺酰氧是甲磺酰氧，苯磺酰氧，对甲苯磺酰氧，对硝基苯磺酰氧或间硝基苯磺酰氧。
54、通式(ⅩⅢ)化合物的制备方法包括使通式(ⅩⅣ)化合物
其中：
PG是氨基保护基；
R20是(C1-C8)烷基；
R21选自(C1-C8)烷基，COR22,CO2R22和SO2R22；且
R22是(C1-C8)烷基，与含水酸反应。
55、权利要求54的制备方法，其中所述胺保护基选自COR22,CO2R22和SO2R22；且R22是(C1-C8)烷基。
56、权利要求55的制备方法，其中所述通式ⅩⅣ化合物是N-甲基4-(2-(2-(2-乙酰氨基吡啶-5-基)-2-(R)-羟乙基-N-叔丁氧羰基氨基)-乙氧)-苯基乙酰胺。
57、制备下式化合物的方法包括：(a)是下列通式化合物
Figure A9719966300241
其中R21是COR22且R22是(C1-C8)烷基，与下面通式化合物其中R20是(C1-C8)烷基，在反应惰性溶剂中反应以形成下式化合物
Figure A9719966300243
(b)使所述通式(ⅩⅥ)化合物与酸酐，二碳酸酯或酰基氯反应以形成下面通式化合物，
Figure A9719966300244
其中R20和R21定义如上且PG是胺保护基；和(c)使所述通式(ⅩⅣ)化合物与含水酸反应以形成所述通式(ⅩⅢ)化合物。
58、权利要求57的制备方法，其中所述胺保护基选自COR22，和CO2R22；且R22是(C1-C8)烷基。
59、权利要求58的制备方法，其中所述通式(ⅩⅥ)化合物与二碳酸酯反应。
60、权利要求59的制备方法，其中R21是乙酰基，R20是甲基且PG是叔丁氧羰基。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication