HRP970612A2 - Process for substituted pyridines - Google Patents
Process for substituted pyridines Download PDFInfo
- Publication number
- HRP970612A2 HRP970612A2 HR60/030,880A HRP970612A HRP970612A2 HR P970612 A2 HRP970612 A2 HR P970612A2 HR P970612 A HRP970612 A HR P970612A HR P970612 A2 HRP970612 A2 HR P970612A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- independently
- halo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 70
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 43
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 257
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 203
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 118
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 112
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 110
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 91
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 78
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 59
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 47
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 45
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 45
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 38
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 30
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 28
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical group [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002907 osmium Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 1,4-bis[(s)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@H]([C@@H]4N5CC[C@H]([C@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-HVLQGHBFSA-N 0.000 claims description 4
- YUCBLVFHJWOYDN-PPIALRKJSA-N 4-[(r)-[(2r,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]-1-[(r)-[(2r,4r,5s)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methoxy]phthalazine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@@H](OC=3C4=CC=CC=C4C(O[C@@H]([C@@H]4N5CC[C@@H]([C@@H](C5)CC)C4)C=4C5=CC(OC)=CC=C5N=CC=4)=NN=3)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 YUCBLVFHJWOYDN-PPIALRKJSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- DUTJLVHVDAXHDN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1,2-dihydroxyethyl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)CO)C=N1 DUTJLVHVDAXHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MNRSVDHPRAZFQV-NRFANRHFSA-N tert-butyl n-[(2r)-2-(6-acetamidopyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl]-n-[2-[4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]phenoxy]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CC(=O)NC)=CC=C1OCCN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H](O)C1=CC=C(NC(C)=O)N=C1 MNRSVDHPRAZFQV-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- LJOQGZACKSYWCH-WZBLMQSHSA-N hydroquinine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 5
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000924984 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) 3-dehydroquinate dehydratase Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 229960004251 hydroquinine Drugs 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- WTMGVUKQTIVZTJ-HNNXBMFYSA-N [(2r)-2-(6-acetamidopyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1[C@@H](O)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WTMGVUKQTIVZTJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical class Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 3
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- ZMFMQXXDCVDWFI-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethenylpyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=C)C=N1 ZMFMQXXDCVDWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N (1z,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1/C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N Hydroquinidine Natural products C1=C(OC)C=C2C([C@@H](O)[C@H]3C[C@@H]4CCN3C[C@@H]4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-AFHBHXEDSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000811 hydroquinidine Drugs 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYBRWUNZRUBCGY-UHFFFAOYSA-N methyl n-(5-bromopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 XYBRWUNZRUBCGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJENIOOVXDPY-UHFFFAOYSA-N methyl n-(5-ethenylpyridin-2-yl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(C=C)C=N1 FKLJENIOOVXDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHJMFFKVXROWOC-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 LHJMFFKVXROWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJFCOXATGBYERZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=N1 MJFCOXATGBYERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUSUDDSKKLCVMN-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethenylpyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(C=C)C=N1 DUSUDDSKKLCVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 2
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-Me3C6H3 Natural products CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVYKQANXDBJSGF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DVYKQANXDBJSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZUQIJFTGLDQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethoxy)phenyl]-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=C(OCCN)C=C1 WEZUQIJFTGLDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCTZBVXXNVYRK-QMMMGPOBSA-N 2-[5-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C([C@@H](O)CO)C=N1 YPCTZBVXXNVYRK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZYLEIWHTWHCU-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylpyridine Chemical class C=CC1=CC=CN=C1 DPZYLEIWHTWHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 MWWNNNAOGWPTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- BEUYHSHHOBJIAB-AWEZNQCLSA-N [(2r)-2-(6-acetamidopyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl] 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1[C@@H](O)COS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEUYHSHHOBJIAB-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N azepane;3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1CCCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAGINAGERRNGGV-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound OCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SAGINAGERRNGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDMGGWJBGFRWHM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-[4-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]phenoxy]ethyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CC(=O)NC)=CC=C1OCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WDMGGWJBGFRWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- JCYNNMTVYMVGMV-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethanol Chemical compound CCO.C1CCCCC1 JCYNNMTVYMVGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N diphenyl-2-pyridylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SVABQOITNJTVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011268 mixed slurry Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- ZFIULJUUXQPOQO-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethenylpyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=CC=C1C=C ZFIULJUUXQPOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWQWUMXFNVQDGQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1C1OC(=O)OC1 TWQWUMXFNVQDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOALRZFUXFUIFP-VIFPVBQESA-N n-[5-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]pyridin-2-yl]-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C([C@@H](O)CO)C=N1 MOALRZFUXFUIFP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DUTJLVHVDAXHDN-QMMMGPOBSA-N n-[5-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C([C@@H](O)CO)C=N1 DUTJLVHVDAXHDN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WAXONIBXUBSLKF-QMMMGPOBSA-N n-[5-[(1r)-2-chloro-1-hydroxyethyl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C([C@@H](O)CCl)C=N1 WAXONIBXUBSLKF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000000914 phenoxymethylpenicillanyl group Chemical group CC1(S[C@H]2N([C@H]1C(=O)*)C([C@H]2NC(COC2=CC=CC=C2)=O)=O)C 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M potassium chlorate Chemical compound [K+].[O-]Cl(=O)=O VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000012501 relaxation of skeletal muscle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIHPMFLFVHDIN-UHFFFAOYSA-K trichloroosmium Chemical compound Cl[Os](Cl)Cl UAIHPMFLFVHDIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DCXPBOFGQPCWJY-UHFFFAOYSA-N trisodium;iron(3+);hexacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] DCXPBOFGQPCWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike izuma
Ovaj izum se odnosi na neke spojeve formule (IIA) opisane niže, koji su korisni u sintezi nekih agonista
�-adrenergijskog receptora koji imaju opću formulu (I):
[image]
gdje su R1 i R2 kako je ovdje definirano za spoj formule (IIA) opisan niže, a Y1, Y2 i Y3 su kemijski supstituenti koji mogu biti vezani na atome na koje su oni vezani. Ovi supstituenti daju aktivnost �-adrenergijskog receptora i kao takvi spojevi formule (I) korisni su kao hipoglikemijski i antiobesitski agensi. Primjeri takvih supstituenata i rezultantnih agonista �-adrenergijskog receptora mogu se naći u PCT publikaciji No. WO 94/29290 objavljenoj 22. prosinca 1994. Izum se također odnosi na postupak za sintetiziranje spojeva formule (II) opisanih niže i na postupak za sintetiziranje spojeva formule (III), koji su korisni u sintezi spojeva formule (I). Izum se dalje odnosi na postupke za sintetiziranje spojeva formule (I). Agonisti �-adrenergijskog receptora također su korisni za povećanje naslaga nemasnog mesa i/ili poboljšanje odnosa nemasnog mesa prema masti kod jestivih životinja.
Agonisti �-adrenergijskog receptora također su korisni i u tretmanu oboljenja crijevne pokretljivosti, depresije, oboljenja prostate, dislipidemije, i upalnih oboljenja dišnih putova, takvih kao što je astma i oboljenje opstrukcije pluća.
Oboljenje dijabetes melitus karakterizirano je sa metaboličkim defektima u proizvodnji i/ili korištenju ugljikohidrata koji rezultiraju poremećajem u održavanju odgovarajućih nivoa šećera u krvi. Rezultat ovih defekata je povišena glukoza u krvi ili hiperglikemije. Istraživanja u tretmanu dijabetesa usmjerena su na pokušaje da se normalizira uzdržavanje od jela i nivoi glukoze u krvi poslije jela. Tekući tretmani uključuju unošenje eksogenog inzulina, oralno unošenje lijekova i dijetalne terapije.
Poznata su dva glavna oblika dijabetes melitus-a. Tip I dijabetesa, ili dijabetes zavisan od inzulina rezultat je apsolutnog nedostatka inzulina, hormona koji regulira korištenje ugljikohidrata. Tip II dijabetesa, ili dijabetes nezavisan od inzulina, često se javlja sa normalnim, ili povišenim nivoima inzulina, a javlja se kao nesposobnost tkiva da odgovarajuće odgovori na inzulin. Većina dijabetičara II tipa su također ugojeni.
Agonisti �-adrenergijskog receptora efektivno snižavaju nivoe glukoze u krvi kada se unose oralno u sisavce sa hiperglikemiom ili dijabetesom.
Agonisti �-adrenergijskog receptora također reduciraju težinu tijela ili smanjuju povećanje težine kada se unose u sisavce. Sposobnost agonista �-adrenergijskog receptora da utječu na povećanje težine dolazi od aktiviranja �-adrenergijskog receptora koji stimuliraju metabolizam masnog tkiva.
�-adrenergijski receptori kategorizirani su u �1-, �2- i �3-podtipove. Agonisti �-receptora pomažu aktiviranje adenil ciklase. Aktiviranje �1-receptora utječe na povećanje rada srca dok aktiviranje �2-receptora izaziva relaksaciju tkiva kosturnih mišića, što daje pad krvnog tlaka i napad drhtaja glatkog mišića. Poznato je da
�3-receptori stimuliraju lipolizu (prekid triglicerida masnog tkiva prema glicerolu i slobodnim masnim kiselinama) i metaboličnu brzinu (trošenje energije), i time pomažu gubitak mase masti. Zato su spojevi koji stimuliraju �-receptore korisni kao agensi protiv debljine, a mogu se također koristiti i za povećanje sadržaja nemasnog mesa kod jestivih životinja. Dalje, spojevi koji su agonisti �3-receptora imaju hipoglikemijsku ili anti-dijabetičku aktivnost, ali mehanizam ovog efekta nije poznat.
Do sada se smatralo da se �3-adrenergijski receptori nalaze uglavnom kod masnog tkiva. Sada je poznato da se �3-adrenergijski receptori mogu naći u takvim raznim tkivima kao što su crijeva (J. Clin. Invest., 91, 344, (1993.)) i mozak (Eur. J. Pharm., 219, 193, (1992.)). Pokazano je da stimulacija �3-receptora uzrokuje relaksaciju glatkog mišića u debelom crijevu, dušniku i bronhiji: Life Sciences, 44 (19), 1411, (1989.); Br. J. Pharm., 112, 55, (1994.); Br. J. Pharmacol., 110, 1311, (1993). Na primjer, nađeno je da stimulacija
�3-receptora izaziva relaksaciju histamin-kontraktiranog ileuma morskog praseta, J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1, 192, (1992).
�3-receptor je također izražen u ljudskoj prostati. Zato što stimulacija �3-receptora izaziva relakasaciju glatkih mišića za koje je pokazano da izražavaju �3-receptor (napr. crijeva), stručnjak će moći predvidjeti relaksaciju glatkog mišića prostate. Zato će �3-agonisti biti korisni za tretman ili prevenciju oboljenja prostate.
Primjeri agonista �-adrenergijskog receptora koji se mogu sintetizirati korištenjem spojeva formule (III) mogu se naći u PCT publikaciji No. WO 94/29290, objavljenoj 22. prosinca 1994., SAD patentnoj prijavi No. 08/312.027 podnesenoj 26. rujna 1994., PCT prijavi No. PCT/IB95/00344 podnesenoj 10. svibnja 1995. i SAD privremenoj prijavi No. 60/015,216 podnesenoj 9. aprila 1996., od kojih su sve dodijeljene ovom podnosiocu.
U vezi postupka sintetiziranja spojeva formule (II), gdje X je OH, kako je definirano niže u ovom izumu, kemijska literatura opisuje da dodavanje osmij tetroksida u olefine, uključujući olefinski dio alicikličnih i stiril spojeve, rezultira u dodavanju dvije OH grupe u dvostruku vezu, sa dodavanjem jedne OH grupe koja se dodaje na svaki atom ugljika koji čini dvostruku vezu. (vidjeti March, John Wiley and Sons: "Advanced Organic Chemistry", NY, NY, 1985., 3. izdanje) Dvije OH grupe mogu se također dodati dvostrukim vezama reagiranjem spoja koji sadrži dvostruku vezu sa:
(i) vodik peroksidom i katalitičkim količinama osmij tetroksida;
(ii) alkalnim kalij permanganatom;
(iii) vodik peroksidom i mravljom kiselinom; ili
(iv) jod i srebro benzoatom.
Ovi postupci imaju nedostatak da ne reagiraju stereospecifično sa prohiralnim atomom ugljika dvostruke veze radi stvaranja optički aktivnog dihidroksi spoja.
SAD patent No. 5.019.578 opisuje postupak za dobivanje epoksi-piridin spojeva. Ovaj postupak uključuje hidroksi bromiranje 5-etenil piridin derivata, praćeno sa ciklizacijom na epoksid, a ima nedostatak da se bromohidrin dobiva kao racemska smjesa.
Kratki pregled izuma
Ovaj izum se odnosi na spojeve formule
[image]
gdje: R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino; R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; X1 je OH ili prikladna odlazeća grupa; njihove racemske smjese; njihovi R enantiomeri, gdje su spomenuti R enantiomeri u suštini slobodni od svojih odgovarajućih S enantiomera; i njihovi S enantiomeri, gdje su spomenuti S enantiomeri u suštini slobodni od svojih R enantiomera.
Izum naročito obuhvaća spoj, prethodno opisan, gdje X1 je OH.
Izum još određenije obuhvaća spoj, prethodno opisan, gdje je spomenuti zaštićeni amino, za svako pojavljivanje, nezavisno odabran iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkilamino, -NR3CO(CH2)pR0, -NR3CO2R0 i
-NR3SO2(CH2)pR0; R3 je za svako pojavljivanje nezavisno H ili (C1-C6)alkil; R0 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C10)alkil, fenil ili fenil nezavisno supstituiran sa jednim do tri (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili halo; i p je 0, 1 ili 2.
Ovaj izum još određenije obuhvaća spojeve, prethodno opisane, gdje R2 je H.
Ovaj izum još određenije obuhvaća spojeve, prethodno opisane, gdje R1 je amino, -NR3CO(C1-C10)alkil,
-NR3CO2(C1-C8)alkil ili -NR3CO(CH2)pR0.
Ovaj izum još određenije obuhvaća spojeve, prethodno opisane, gdje, R1 je amino ili -NR3CO(C1-C10)alkil.
Ovaj izum još određenije obuhvaća N-(5-(1,2-dihidroksietil)-piridin-2-il)-acetamid. Još dalje, ovaj izum obuhvaća R enantiomer N-(5-(1,2-dihidroksietil)-piridin-2-il)-acetamida, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera. Još dalje, ovaj izum obuhvaća S enantiomer N-(5-(1,2-dihidroksietil)-piridin-2-il)-acetamid, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg enantiomera.
Ovaj izum također obuhvaća spojeve formule (IIA) opisane gore, gdje je X1 odlazeća grupa, gdje je spomenuta odlazeća grupa organosulfoniloksi i spomenuti organosulfoniloksi je metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi,
p-toluensulfoniloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi ili m-nitrobenzensulfoniloksi.
Ovaj izum određenije obuhvaća one spojeve, prethodno opisane, gdje spomenuti organosulfoniloksi je
p-toluensulfoniloksi.
Ovaj izum određenije obuhvaća spojeve, prethodno opisane, gdje je spomenuti zaštićeni amino, za svako pojavljivanje nezavisno odabran iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkilamino, -NR3CO(CH2)pR0, -NR3CO2R0 i
-NR3SO2(CH2)pR0; R3 je za svako pojavljivanje nezavisno H ili (C1-C6)alkil; R0 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C10)alkil, fenil ili fenil nezavisno supstituiran sa jednim do tri (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili halo; i p je 0, 1 ili 2.
Ovaj izum još određenije obuhvaća spojeve, prethodno opisane, gdje spomenuti R2 je H.
Ovaj izum još određenije obuhvaća spojeve, prethodno opisane, gdje spomenuti R1 je amino,
-NR3CO(C1-C10)alkil, -NR3CO2(C1-C8)alkil ili -NR3CO(CH2)pR0.
Ovaj izum još određenije obuhvaća spojeve, prethodno opisane, gdje spomenuti R1 je amino ili
-NR3CO(C1-C10)alkil.
Ovaj izum još određenije obuhvaća toluen-4-sulfonsku kiselinu 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-hidroksietil estar. Još dalje, ovaj izum obuhvaća R enantiomer toluen-4-sulfonsku kiselinu 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-hidroksietil estra, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera. Još dalje, ovaj izum obuhvaća S enantiomer toluen-4-sulfonsku kiselinu 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-hidroksietil estra, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera.
Ovaj izum također obuhvaća N-(5-(2-kloro-1-hidroksietil)-1-piridin-2-il)-acetamid. Još dalje, ovaj izum obuhvaća R enantiomer N-(5-(2-kloro-1-hidroksietil)-1-piridin-2-il)-acetamida, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera. Još dalje, ovaj izum obuhvaća S enantiomer N-(5-(2-kloro-1-hidroksietil)-1-piridin-2-il)-acetamida, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule
[image]
gdje: R1 je izabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino; R2 je izabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; X1 je kloro ili jodo; njihove racemske smjese; njihovi R enantiomeri, gdje su spomenuti R enantiomeri suštinski slobodni od svojih odgovarajućih S enantiomera; i njihovi S enantiomeri, gdje su spomenuti S enantiomeri suštinski slobodni od svojih odgovarajućih R enantiomera.
Ovaj izum naročito obuhvaća spojeve, prethodno opisane, gdje X1 je kloro i spomenuti spoj je R enantiomer, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera. Ovaj izum također naročito obuhvaća spojeve, prethodno opisane, gdje X1 je kloro i spomenuti spoj je S enantiomer, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule
[image]
gdje: R1 je izabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino; R2 je izabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; X1 je Br; i spomenuti spoj je (R) enantiomer, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg (S) enantiomera.
Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule
[image]
gdje: R1 je izabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino; R2 je izabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; X1 je Br; i spomenuti spoj je (S) enantiomer, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg (R) enantiomera.
Ovaj izum još dalje odnosi i na spojeve formule
[image]
gdje je R12 izabran iz grupe koja sadrži nitro i zaštićeni amino; R13 je izabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i zaštićeni amino; Y4 je amino zaštitna grupa; i Y5 je
[image]
gdje Q1 je kisik, dušik ili sumpor, Q2 je ugljik ili dušik; Q3 je vodik, -(CH2)n-fenil, -(C1-C10)alkil, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, ili heterocikl odabran iz grupe koja sadrži -(CH2)n-piridil, -(CH2)n-pirimidil, -(CH2)n-pirazinil, -(CH2)n-izoksazolil, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-(1,2,4-oksadiazolil), -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil i -(CH2)n-tetrazolil; gdje se jedan od atoma dušika prstena spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno supstituirati sa (C1-C8)alkilom opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma; gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran sa jednim ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil i -(CH2)n-SO2NG1G2; gdje fenil dio spomenutog -(CH2)n-fenila može opcionalno biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma, (C1-C6)alkiltio, fluoro, kloro, bromo, jodo, ciano, nitro, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n)-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil,
-(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)n-NG3-SO2-G3 i -(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2; Q4 je -(CH2)n-CN, -(CH2)nCO2G3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)nCH2OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CO-G3, -(CH2)n-CONG1G2, ili heterocikl odabran od -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil, -(CH2)n-1,2,4-oksadiazolil, -(CH2)n-izoksazolil, -(CH2)n-tetrazolil i -(CH2)n-pirazolil; gdje jedan od spomenutih atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno biti supstituiran sa jednim ili više halo atoma; gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran na jednim ili više atoma ugljika prstena, sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, ili -(CH2)n-SO2NG1G2; Q5 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma; Q6 je kovalentna veza, kisik ili sumpor; Q7 je vodik ili (C1-C6)alkil ,opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma; Q8 i Q9 su nezavisno kovalentna veza, kisik, sumpor, NH ili N-(C1-C6)alkil; Q10 je (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)P(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)m)CO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11, (CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10, ili (CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8; R4 i R5 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; i R6 i R7 su svaki nezavisno vodik, halo, (C1-C6)alkil, nitro, ciano, trifluorometil, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)alkoksi, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9 ili OR9; gdje su G1 i G2 za svako pojavljivanje svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo, (C1-C8)alkoksi(C1-C6)alkil ili (C3-C8)cikloalkil, ili G1 i G2 zajedno sa dušikom na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklični prsten koji ima 3 do 7 atoma ugljika, gdje se jedan od spomenutih atoma ugljika može opcionalno zamijeniti sa kisikom, dušikom ili sumporom; G3 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; R8 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil; R9 i R10 su uzeti izdvojeno ,i za svako pojavljivanje, nezavisno su vodik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C6) alkoksi(C1-C6)alkil, ili R9 i R10 su uzeti zajedno sa atomom dušika na koji su vezani i formiraju pirolidin, piperidin ili morfolin prsten, gdje spomenuti pirolidin, piperidin ili morfolin mogu opcionalno biti supstituirani na bilo kojem atomu ugljika sa (C1-C4)alkilom ili (C1-C4)alkoksi; R11 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NR9R10, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 kako je gore definirano; m je za svako pojavljivanje nezavisno cijeli broj od 1 do 6; i n je za svako pojavljivanje nezavisno 0 ili cijeli broj od 1 do 6; njihove racemske smjese; R enantiomer, gdje je spomenuti R enantiomer u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera; i S enantiomer, gdje je spomenuti S enantiomer u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera; pod uvjetom da: (1) kada Q9 je O ili S, tada n nije 0; (2) kada je Q1 kisik ili sumpor, tada je Q3 odsutan; i (3) kada je Q2 dušik, tada je Q5 odsutan.
Ovaj izum naročito obuhvaća one spojeve, prethodno opisane, gdje Y4 je amin zaštitna grupa odabrana iz grupe koja sadrži benzil, COR14, CO2R14 i SO2R14; i R14 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C10)alkil, fenil ili benzil; gdje su spomenuti fenil i benzil nezavisno opcionalno supstituirani sa jednim do tri (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi ili halo.
Ovaj izum određenije obuhvaća one spojeve, prethodno opisane, gdje Y5 je
[image]
Ovaj izum još određenije obuhvaća one spojeve, prethodno opisane, gdje R13 je H i R12 je zaštićeni amino; spomenuti zaštićeni amino nezavisno je odabran iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkilamino, -NR3CO(CH2)pR0, -NR3CO2R0 i -NR3SO2(CH2)pR0; R3 je nezavisno H ili (C1-C6)alkil; R0 je nezavisno (C1-C10)alkil, fenil ili fenil nezavisno supstituiran sa jednim do tri (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi ili halo; i p je 0, 1 ili 2.
Ovaj izum još određenije obuhvaća one spojeve, prethodno opisane, gdje spomenuti zaštićeni amino je NR3CO(CH2)pR0; R3 je H; R0 je CH3; i p je 0.
Ovaj izum još određenije obuhvaća one spojeve, prethodno opisane, gdje R4, R5, R6 i R7 su svaki vodik; Q8 je kisik; Q9 je kovalentna veza; i Q10 je (CH2)mCONR9R10.
Ovaj izum još određenije obuhvaća one spojeve, prethodno opisane, gdje Y4 je t-butiloksikarbonil; m je 1; R9 je H; i R10 je metil.
Ovaj izum još određenije obuhvaća one spojeve, prethodno opisane, koji imaju formulu:
[image]
Ovaj izum još određenije obuhvaća one spojeve, prethodno opisane, koji su R enantiomeri.
Ovaj izum još određenije obuhvaća N-metil 4-(2-(2-(2-acetilaminopiridin-5-il)-2-(R)-hidroksietil-N-tert-butiloksikarbonilamino)-etoksi)-fenilacetamid.
Ovaj izum se također odnosi i na dobivanje spojeva formule
[image]
gdje:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino; i
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino, koji obuhvaća reagiranje spojeva formule
[image]
gdje su R1 i R2 definirani kao gore, sa katalizatorom koji sadrži osmij (VIII) oksid ili osmij sol i pomoćni oksidacijski agens u reakcijski inertnoj otopini.
Ovaj izum također obuhvaća postupak, prethodno opisan, koji dodatno obuhvaća reagiranje spojeva formule (V) sa spomenutim osmij (VIII) oksidom ili spomenutom osmij soli u prisustvu hiralnog pomoćnog agensa i pomoćne baze.
Ovaj izum naročito obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje spomenuti hiralni pomoćni ligand je (DHQD)2PHAL.
Ovaj izum određenije obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje spomenuti spoj formule (VI) ima R konfiguraciju na 1-položaju 5-etil grupe, gdje je spomenuti spoj suštinski slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera.
Ovaj izum još određenije obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje je R1 acetilamino i R2 je H.
Ovaj izum se naročito odnosi na postupak za dobivanje spojeva formule
[image]
gdje: R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino; i R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino, te obuhvaća reagiranje spojeva formule
[image]
sa katalizatorom koji sadrži osmij (VIII) oksid ili osmij sol i pomoćni oksidacijski agens u prisustvu hiralnog pomoćnog liganda i pomoćne baze u reakcijski inertnoj otopini, gdje spomenuti hiralni pomoćni ligand je (DHQ)2PHAL.
Ovaj izum određenije obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje spomenuti spoj formule (VI) ima S konfiguraciju na 1-položaju 5-etil grupe, gdje je spomenuti spoj u suštini slobodan od svog R enantiomera.
Ovaj izum još određenije obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje R1 je acetilamino i R2 je H.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak za dobivanje spojeva formule (I),
[image]
i racemskih-enantiomernih smjesa i optičkih izomera spomenutih spojeva koji obuhvaća:
(a) reagiranje spojeva formule
[image]
sa organosulfonil kloridom i prikladnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spojeva formule
[image]
(b) reagiranje spojeva formule sa ne-nukleofilnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spojeva formule (III)
[image] ; i
(c) reagiranje spojeva formule (III) sa bazom i HNY2Y3, radi formiranja spomenutog spoja formule (I);
gdje:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; i
Y je Br, I ili trifluorometansulfoniloksi; i
X je organosulfoniloksi;
Y1 i Y3 su H;
Y2 je
[image]
gdje:
Q1 je kisik, dušik ili sumpor;
Q2 je ugljik ili dušik;
Q3 je vodik, -(CH2)n-fenil, -(C1-C10)alkil, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, ili heterocikl odabran iz grupe koja sadrži
-(CH2)n-piridil, -(CH2)n-pirimidil, -(CH2)n-pirazinil, -(CH2)n-izoksazol, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-tiazolil,
-(CH2)n-(1,2,4-oksadiazolil), -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil i (CH2)n-tetrazolil;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može biti opcionalno supstituiran sa (C1-C8)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma; gdje svaki od spomenutih heterocikla može biti opcionalno supstituiran sa jednim ili više atoma ugljika ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil i (CH2)n-SO2NG1G2;
gdje fenil dio spomenutog -(CH2)n-fenila može biti opcionalno supstituiran sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C6)alkil, opcionalno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma, (C1-C6)alkiltio, fluoro, kloro, bromo, jodo, ciano, nitro, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2; -(CH2)n-NG3-SO2-G3 i -(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2;
Q4 je -(CH2)n-CN, -(CH2)nCO2G3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)nCH2OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CO-G3, -(CH2)n-CONG1G2, ili heterocikl odabran iz -(CH2)n-tiazolila, -(CH2)n-oksazolila, -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila, -(CH2)n-1,2,4-oksadiazolila, -(CH2)n-izoksazolila, -(CH2)n-tetrazolila i -(CH2)n-piraziolila;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može biti opcionalno supstituiran sa (C1-C6)alkilom opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma; gdje svaki od spomenutih heterocikla može biti supstituiran na jednom ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži vodik, (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom, ili -(CH2)n-SO2NG1G2;
Q5 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno zasićen sa jednim ili više halo atoma;
Q6 je kovalentna veza, kisik ili sumpor;
Q7 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q8 i Q9 su nezavisno kovalentna veza, kisik, sumpor, NH ili N-(C1-C6)alkil;
Q10 je (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11, (CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),
(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10, ili (CH2)nO-(CH2)m-NR9SO2R8;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodik, halo, (C1-C6)alkil, nitro, ciano, trifluorometil, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)alkoksi, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9 ili OR9;
gdje su G1 i G2 za svako pojavljivanje svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo, (C1-C8)alkoksi(C1-C6)alkilom ili (C3-C8)cikloalkilom, ili G1 i G2 zajedno sa dušikom na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklični prsten koji ima od 3 do 7 atoma ugljika, gdje jedan od spomenutih atoma ugljika može opcionalno biti zamijenjen sa kisikom, dušikom ili sumporom;
G3 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil;
R8 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R9 i R10 su za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, ili
(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R11 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NR9R10, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 kako je definirano gore;
m je za svako pojavljivanje nezavisno cijeli broj od 1 do 6; i
n je za svako pojavljivanje nezavisno 0 ili cijeli broj od 1 do 6;
pod uvjetom da:
(1) kada Q9 je O ili S, tada n nije 0;
(2) kada Q1 je kisik ili sumpor, tada je Q3 odsutan; i
(3) kada Q2 je dušik, tada je Q5 odsutan.
Ovaj izum još određenije obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje spomenuti organosulfoniloksi je metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi ili
m-nitrobenzensulfoniloksi.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak za dobivanje spojeva formule
[image]
gdje: R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; i X je organosulfoniloksi, koji obuhvaća reagiranje spojeva formule
[image]
gdje su R1 i R2 definirani kao gore, sa organosulfonil kloridom i prikladnom bazom u reakcijski inertnoj otopini.
Ovaj izum se dalje odnosi i na postupak za dobivanje spojeva formule
[image]
i racemski-enantiomernih smjesa i optičkih izomera spomenutih spojeva koji obuhvaća:
(a) reagiranje spojeva formule
[image]
sa ne-nukleofilnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spojeva formule (III)
[image] ; i
(b) reagiranje spomenutog spoja formule (III) sa bazom i HNY2Y3, radi formiranja spomenutog spoja formule (I),
gdje
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino;
X je organosulfoniloksi grupa;
Y1 i Y3 su H;
Y2 je
[image]
gdje:
Q1 je kisik, dušik ili sumpor;
Q2 je ugljik ili dušik;
Q3 je vodik, -(CH2)n-fenil, -(C1-C10)alkil, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, ili heterocikl odabran iz grupe koja sadrži -(CH2)n-piridil, -(CH2)n-pirimidil, -(CH2)n-pirazinil, -(CH2)n-izoksazolil, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-(1,2,4,-oksadiazolil), -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil, i -(CH2)n-tetrazolil;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila, i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno biti supstituiran sa (C1-C8)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma; gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran sa jednim ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom i -(CH2)n-SO2NG1G2;
gdje fenil dio spomenutog -(CH2)n-fenila može opcionalno biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, (C1-C6)alkiltio, fluoro, kloro, bromo, jodo, ciano, nitro, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2; -(CH2)n-NG3-SO2-G3 i -(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2;
Q4 je -(CH2)n-CN, -(CH2)nCO2G3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)nCH2OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CO-G3, -(CH2)n-CONG1G2, ili heterocikl odabran od -(CH2)n-tiazolila, -(CH2)n-oksazolila, -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila, -(CH2)n-1,2,4-oksadiazolila, -(CH2)n-izoksazolila, -(CH2)n-tetrazolila, i -(CH2)n-pirazolila;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno biti supstituiran sa (C1-C6)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran na jednim ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-CO-NG1G3, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkila ili -(CH2)n-SO2NG1G2;
Q5 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q6 je kovalentna veza, kisik ili sumpor;
Q7 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q8 i Q9 su nezavisno kovalentna veza, kisik, sumpor, NH ili N-(C1-C6)alkil;
Q10 je (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR4)(OR5), (CH2)nO-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11, (CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),
(CH2)n-O-(CH2)mSOmNR9R10, ili (CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8;
R4 i R5 su svaki nezavisno vidik ili (C1-C6)alkil; i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodik, halo, (C1-C6)alkil, nitro, ciano, trifluorometil, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)alkoksi, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9 ili OR9;
gdje su G1 i G2 za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo, (C1-C8)alkoksi(C1-C6)alkila ili (C3-C8)cikloalkila, ili G1 i G2 zajedno sa dušikom na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklični prsten koji ima od 3 do 7 atoma ugljika, gdje jedan od spomenutih atoma ugljika može opcionalno biti zamijenjen sa kisikom, dušikom ili sumporom;
G3 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil;
R8 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R9 i R10 su za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, ili (C3-C8)cikloalkil, ili
(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R11 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NR9R10, (C3-C8)cikloalkil, ili
(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 kako je gore definirano;
m je za svako pojavljivanje nezavisno cijeli broj od 1 do 6; i
n je za svako pojavljivanje nezavisno 0 ili cijeli broj od 1 do 6;
pod uvjetom da:
(1) kada je Q9 O ili S, tada n nije 0;
(2) kada je Q1 kisik ili sumpor, tada je Q3 odsutan; i
(3) kada je Q2 dušik, tada je Q5 odsutan.
Ovaj izum naročito obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje spomenuti organosulfoniloksi je metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi ili
m-nitrobenzensulfoniloksi.
Ovaj izum se još dalje odnosi i na postupak za dobivanje spojeva iz formule (I)
[image]
i racemske-enantiomerne smjese i optičke izomere spomenutih spojeva koji obuhvaća:
(a) reagiranje spojeva formule
[image]
sa organosulfoniloksi kloridom i prikladnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spojeva formule
[image]
(b) reagiranje spomenutog spoja formule (II) sa agensom kloriranja u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spojeva formule (VII)
[image]
(c) reagiranje spomenutog spoja formule (VII) sa ne-nukleofilnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spojeva formule (III)
[image] ; i
(d) reagiranje spomenutog spoja formule (III) sa bazom i NHY2Y3, radi formiranja spomenutog spoja formule (I);
gdje
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; i
X je organosulfoniloksi;
Y1 i Y3 su H;
Y2 je
[image]
gdje:
Q1 je kisik, dušik ili sumpor;
Q2 je ugljik ili dušik;
Q3 je vodik, -(CH2)n-fenil, -(C1-C10)alkil, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, ili heterocikl odabran iz grupe koja sadrži -(CH2)n-piridil, -(CH2)n-pirimidil, -(CH2)n-pirazinil, -(CH2)n-izoksazolil, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-(1,2,4-oksadiazolil), -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil i -(CH2)n-tetrazolil;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno biti supstituiran sa (C1-C8)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran na jednom ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom i -(CH2)n-SO2-NG1G2.
gdje fenil dio spomenutog -(CH2)n-fenila može opcionalno biti zasićen sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, hidroksi, (C1-C6)alkoksi opcionalno nezavisno supstituiranom sa jednim ili više halo atoma, (C1-C6)alkiltio, fluoro, kloro, bromo, jodo, ciano, nitro, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3,
-(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)n-NG3-SO2-G3 i
-(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2;
Q4 je -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2-NG1G2, -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CO-G3, -(CH2)n-CONG1G2, ili heterocikl odabran od -(CH2)n-tiazolila, -(CH2)n-oksazolila, -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila, -(CH2)n-1,2,4-oksdiazolila, -(CH2)n-izoksazolila,
-(CH2)n-tetrazolila i -(CH2)n-pirazolila;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno biti supstituiran sa (C1-C6)alkilom opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran na jednom ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži vodik, (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-CO-NG1G3, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom, ili
-(CH2)n-SO2-NG1G2;
Q5 je vodik ili (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q6 je kovalentna veza, kisik ili sumpor;
Q7 je vodik ili (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q8 i Q9 su nezavisno kovalentna veza, kisik, sumpor, NH ili N-(C1-C6)alkil;
Q10 je (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11, (CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),
(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10, ili (CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodik, halo, (C1-C6)alkil, nitro, ciano, trifluorometil, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)alkoksi, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9 ili OR9;
gdje su G1 i G2 za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo, (C1-C8)alkoksi(C1-C6)alkilom ili (C3-C8)cikloalkilom, ili G1 i G2 zajedno sa dušikom na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklični prsten koji ima od 3 do 7 atoma ugljika, gdje jedan od spomenutih atoma ugljika može opcionalno biti zamijenjen sa kisikom, dušikom ili sumporom;
G3 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil;
R8 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R9 i R10 su svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R11 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NR9R10, (C3-C8)cikloalkil, ili
(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 definirani kao gore;
m je za svako pojavljivanje cijeli broj od 1 do 6; i
n je za svako pojavljivanje nezavisno 0 ili cijeli broj od 1 do 6;
pod uvjetom da:
(1) kada je Q9 O ili S, tada n nije 0;
(2) kada je Q1 kisik ili sumpor, tada je Q3 odsutan; i
(3) kada je Q3 dušik, tada je Q5 odsutan.
Ovaj izum naročito određuje postupak, prethodno opisan, gdje spomenuti agens kloriranja je litij klorid, a spomenuti oragnosulfoniloksi je odabran iz grupe koja sadrži metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi ili m-nitrobenzensulfoniloksi.
Ovaj izum se još dalje odnosi i na postupak za dobivanje spojeva formule
[image]
i racemski-enantiomernih smjesa i optičkih izomera spomenutih spojeva, koji obuhvaća:
(a) reagiranje spojeva formule
[image]
sa organosulfonil kloridom i prikladnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spojeva formule (II),
[image]
(b) reagiranje spojeva formule (II) sa ne-nukleofilnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spojeva formule (III)
[image] ; i
(c) reagiranje spomenutog spoja formule (III) sa bazom i HNY2Y3, radi formiranja spomenutog spoja formule (I),
gdje:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino;
X je organosulfoniloksi grupa;
Y1 i Y3 su H;
Y2 je
[image]
gdje:
Q1 je kisik, dušik ili sumpor;
Q2 je ugljik ili dušik;
Q3 je vodik, -(CH2)n-fenil, -(C1-C10)alkil, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, ili heterocikl odabran iz grupe koja sadrži -(CH2)n-piridil, -(CH2)n-pirimidil, -(CH2)n-pirazinil, -(CH2)n-izoksazolil, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-(1,2,4-oksadiazolil), -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil i -(CH2)n-tetrazolil;
gdje jedan od atoma dušika prstena od spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno biti supstituiran sa (C1-C8)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma; gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran na jednom ili više atoma ugljika sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži
(C1-C8)alkil, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3,
-(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom i -(CH2)n-SO2NG1G2.
gdje fenil dio spomenutog -(CH2)n-fenila može opcionalno biti zasićen sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, (C1-C6)alkiltio, fluoro, kloro, bromo, jodo, ciano, nitro, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)n-NG3-SO2-G3 i -(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2;
Q4 je -(CH2)n-CN, -(CH2)nCO2G3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)n-CH2OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CO-G3, -(CH2)n-CONG1G2, ili heterocikl odabran od -(CH2)n-tiazolila, -(CH2)n-oksazolila, -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila, -(CH2)n-1,2,4-oksadiazolila, -(CH2)n-izoksazolila, -(CH2)n-tetrazolila i -(CH2)n-pirazolila.
gdje jedan od atoma prstena od spomenutih -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno biti supstituiran sa (C1-C6)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma; gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran na jednim ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, halo, nitro, ciano,
-(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom, ili -(CH2)n-SO2NG1G2.
Q5 je vodik ili (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q6 je kovalentna veza, kisik ili sumpor;
Q7 je vodik ili (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q8 i Q9 su nezavisno kovalentna veza, kisik, sumpor, NH ili N-(C1-C6)alkil;
Q10 je (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11, (CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5),
(CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10, ili (CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodik, halo, (C1-C6)alkil, nitro, ciano, trifluorometil, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)alkoksi, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9 ili OR9;
gdje su G1 i G2 za svako pojavljivanje svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo, (C1-C8)alkoksi(C1-C6)alkilom ili (C3-C8)cikloalkilom, ili G1 i G2 zajedno sa dušikom na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklični prsten koji ima od 3 do 7 atoma ugljika, gdje jedan od spomenutih atoma ugljika može opcionalno biti zamijenjen sa kisikom, dušikom ili aumporom;
G3 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil;
R8 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R9 i R10 su za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, ili
(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R11 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NR9R10, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 kako je gore definirano;
m je za svako pojavljivanje nezavisno cijeli broj od 1 do 6; i
n je za svako pojavljivanje nezavisno 0 ili cijeli broj od 1 do 6;
pod uvjetom da:
(1) kada Q9 je O ili S, tada n nije 0;
(2) kada je Q1 kisik ili sumpor, tada je Q3 odsutan; i
(3) kada je Q2 dušik, tada je Q5 odsutan.
Ovaj postupak naročito obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje spomenuti organosulfoniloksi je metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi ili
m-nitrobenzensulfoniloksi.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak za dobivanje spojeva formule (XIII)
[image]
koji obuhvaća reagiranje spojeva formule (XIV)
[image]
gdje:
PG je amin zaštitna grupa; R20 je (C1-C8)alkil; R21 je odabran iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil, COR22, CO2R22 i SO2R22; i R22 je (C1-C8)alkil sa vodenom kiselinom, radi formiranja spomenutog spoja formule XIII.
Ovaj izum naročito određuje postupak, prethodno opisan, gdje je spomenuta amin zaštitna grupa odabrana iz grupe koja sadrži COR22, CO2R22 i SO2R22 je (C1-C8)alkil.
Ovaj izum određenije obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje spomenuti spoj formule XIV je N-metil 4-(2-(2-(2-acetilaminopiridin-5-il)-2-(R)-hidroksietil-N-tert-butiloksikarbonilamino)-etoksi)-fenilacetamid.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak za dobivanje spojeva formule
[image]
koji obuhvaća:
(a) reagiranje spojeva formule
[image]
gdje R21 je COR22 i R22 je (C1-C8)alkil, sa spojem formule
[image]
gdje R20 je (C1-C8)alkil u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spoja formule
[image]
(b) reagiranje spomenutog spoja formule (XVI) sa anhidridom kiseline, dikarbonatom ili kloridom kiseline, radi formiranja spoja formule
[image]
gdje su R20 i R21 kako je gore definirano i PG je amin zaštitna grupa; i
(c) reagiranje spojeva formule (XVI) sa vodenom kiselinom radi formiranja spomenutog spoja formule (XIII).
Ovaj izum naročito obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje je spomenuta amin zaštitna grupa odabrana iz grupe koja sadrži COR22 i CO2R22; i R22 je (C1-C8)alkil.
Ovaj postupak određenije obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje spomenuti spoj formule (XVI) reagira sa dikarbonatom.
Ovaj izum još određenije obuhvaća postupak, prethodno opisan, gdje je R21 acetil, R20 je metil i PG je
tert-butiloksikarbonil.
Ovaj izum je također usmjeren prema bilo kojem od gore navedenih postupaka, gdje spomenuti spojevi formula (II), (III) ili (VI) imaju (R) konfiguraciju, gdje su spomenuti spojevi u suštini slobodni od svojih (S) enantiomera. Ovaj izum također je naročito usmijeren prema bilo kojem od gore navedenih postupaka, gdje spomenuti spojevi formula (II), (III) ili (VI) imaju (S) konfiguraciju, gdje su spomenuti spojevi u suštini slobodni od svojih (R) enantiomera.
DETALJNI OPIS IZUMA
Postupak za proizvodnju spojeva formule (I) kako je gore definirano predstavlja karakteristiku izuma, koja je ilustrirana sa sljedećim postupkom, datim u shemi I, u kojoj su značenja generičkih radikala opisana gore, ako nije drugačije specificirano.
[image]
Postupci za proizvodnju spojeva formule (III), kako je gore definirano ilustrirani su sa sljedećim postupcima.
Spojevi formule (I) mogu se sintetizirati iz spojeva formule (III), reakcijom amina formule HNY2Y3, sa H2NY3 koji je poželjno amin. Ova reakcija tipično se vrši reakcijom amina formule HNY2Y3 sa epoksidom formule (III) u polarnoj aprotičnoj otopini, takvoj kao što je dimetil sulfoksid, dimetil formamid, acetonitril ili niži alkanol, takav kao što je etanol, 2-propanol ili butanol, na temperaturi od oko -10 C do oko 125 °C. Poželjno otopina je dimetil sulfoksid, a reakcija se vrši na temperaturi od oko 0 °C do oko 10 °C. Ako je spoj (III) dobiven na stereospecifični način, kao kada je hiralni pomoćni ligand korišten u fazi pripremanja spojeva formule (VI), optička čistoća proizvoda spoja (I) biti će sačuvana.
Alternativno, za dobivanje spojeva formule (I) kada Y2 je H, amin formule H2NY3 može se prethodno tretirati sa prikladnom amin zaštitnom grupom. Poželjno je da reagira spomenuti amin sa N-(trimetilsilil)acetamidom radi formiranja sililatnog spoja formule (CH3)3SiNHY3. Ovo sprečava sekundarni amin koji rezultira kao proizvod reakcije iz reagiranja sa drugim epoksid molekulom. Ova reakcija tipično se vrši u polarnoj aprotičnoj otopini, takvoj kao što je dimetil sulfoksid, dimetil formamid, acetonitril ili niži alkanol, takav kao što je etanol, 2-propanol ili butanol na temperaturi od oko -10 °C do oko 125 °C. Poželjno, sililacija se vrši na oko 25 °C, a reakcija sa epoksidom se vrši na oko 60 °C. Poslije kompletiranja sililacije, spoj formule (CH3)3SiNHY3 reagira sa epoksidom formule (III), kako je gore opisano.
Često je poželjno, da kada se vrši reakcija sprezanja epoksida formule (III) sa aminom formule H2NY3, da reagira sprežni proizvod formule (XI)
[image]
sa anhidridom organske kiseline, dikarbonatom ili kloridom organske kiseline, radi formiranja spoja formule (XII)
[image]
gdje su R1, R2 i Y2 kako je ovdje definirano, a PG je amin zaštitna grupa. Termin "amin zaštitna grupa" uključuje organski radikal na koji se lako vezuje atom dušika amina i koji blokira spomenuti atom dušika od reagiranja sa korištenim reagensima, supstratima, intermedijerima i molekulama tranzicijskog stanja formiranim u sljedećim kemijskim transformacijama. Spomenuti organski radikal lako se uklanja pod umjerenim uvjetima. Izraz "umjereni uvjeti", kako je ovdje korišteno, definira uvjete koji su prikladni za uklanjanje zaštitne grupe, ali nemaju bilo kakav drugi efekt prema bilo kojim drugim dijelovima supstrata na koji je vezana spomenuta zaštitna grupa. Spojevi formule (XII) konvertiraju se reakcijom sa vodenom kiselinom u spojeve formule (I), gdje R1 je nitro ili amino; R2 je H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkoksi i amino; Y2 je kako je gore definirano, svi su amin ili karboksil radikali sadržani unutar Y2 forme slobodne baze i slobodne kiseline spomenutih amin i karboksil radikala. Spomenuta reakcija sa vodenom kiselinom, vrši se sa vodenom kiselinom takvom kao što je sumporna kiselina, klorovodična kiselina i slične, na temperaturi od oko 25 °C do oko 100 °C, tokom 1 sata do 48 sati. Poželjno, vodena kiselina je klorovodična kiselina, a reakcijska temperatura se održava na oko 90 °C do oko 100 °C, tokom oko 24 sata.
Spojevi formule (III) mogu se dobiti reagiranjem spoja formule (II) sa ne-nukleofilnom bazom. Općenito, poželjno je da ne-nukleofilna baza bude odabrana iz grupe koja sadrži natrij hidriksid, kalij hidroksid, natrij hidrid, kalij tert-butoksid ili 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en. Reakcija se poželjno vrši miješanjem spoja supstrata formule (II) zajedno sa prikladnom ne-nukleofilnom bazom u reakcijski inertnoj otopini na temperaturi od oko -20 °C do oko 100 °C. Termin "reakcijski inertna otopina", kako je korišteno ovdje, označava bilo koju otopinu koja ne reagira sa polaznim materijalima, reagensima, intermedijerima ili proizvodima na način koji protivno djeluje na reakciju ili prinos željenog proizvoda. Dalje, termin "reakcijski inertna otopina" označava jednostruki, dvostruki ili višestruki sistem otopine, zavisno od prirode reakcije i topljivosti supstrata i/ili reagenasa koji se opisuju. Zavisno od određene reakcije, poželjno je da je otopina polarna i nehidroksilna otopina, takva kao što je derivat etra, uključujući, ali bez ograničenja na njih, tetrahidrofuran, dioksan i dimetoksietan; klorirani ugljikovodici, ali bez ograničenja na njih, ugljik tetraklorid, kloroform i metilen klorid; aromatični ugljikovodici, ali bez ograničenja na njih, benzen, toluen i ksilen; dimetilformamid; dimetilsulfoksid ili bilo koja druga smjesa ovih otopina. Općenito najpoželjnija otopina je tetrahidrofuran.
Kada su spojevi formule (II) ovdje opisani organosulfoniloksi derivati, spomenuti spojevi mogu se dobiti reagiranjem prikladnog spoja formule (VI) sa organosulfonil kloridom u prisustvu prikladne baze. Prikladne baze koje se mogu koristiti za utjecanje na ovu transformaciju uključuju niže trialkilamine, piridin i piridin derivate. Poželjne baze unutar ovih grupa uključuju, ali bez ograničenja na njih, trietilamin, diizopropiletilamin, 2,4,6-kolidin i 2,6-lutidin. Piridin je najpoželjnija baza. Prikladni organosulfonil kloridi uključuju metansulfonil klorid, p-nitrobenzensulfonil klorid, m-nitrobenzensulfonil klorid, p-toluensulfonil klorid i benzensulfonil klorid. Općenito, poželjni organosulfonil klorid derivat je p-toluensulfonil klorid. Reakcija se konvencionalno vrši miješanjem željenog supstrat spoja formule (VI) zajedno sa prikladnim organosulfonil kloridom u reakcijski inertnoj otopini na oko -20 °C do oko 50 °C. Poželjno je da je otopina polarna otopina, takva kao što je derivat etra, uključujući, ali bez ograničenja na njih, tetrahidrofuran, dioksan i dimetoksietan; klorirani ugljikovodici, uključujući, ali bez ograničenja na njih, ugljik tetraklorid, kloroform i metilen klorid; aromatični ugljikovodici, uključujući, ali bez ograničenja na njih, benzen, toluen i ksilen; dimetilformamid; N-metil-2-pirolidinon; dimetilacetamid; piridin ili bilo koja smjesa ovih otopina. Općenito, najpoželjnija otopina je piridin. Zbog prisustva iona klorida u ovoj reakciji, reakcijski proizvod može se kontaminirati sa 2-kloro derivatima. Ove smjese mogu se konvertirati potpuno u 2-kloro derivate kako je niže opisano.
Za dobivanje spojeva formule (IIA)gdje je X1 halo, koriste se 2-organosulfoniloksi derivati spoja formule (II) ili njihove smjese koji sadrže 2-kloroderivate formule (IIA) sa agensom halogeniranja u reakcijski inertnoj otopini. Reakcija se vrši na temperaturi od oko 25 °C do temperature refluksa korištene otopine. Općenito, poželjno je da se reakcija vrši na temperaturi refluksa. Agensi halogeniranja su spojevi koji mogu prenijeti halo grupu na organski supstrat, gdje spomenuti supstrat ima odlazeću grupu, koja se može premjestiti sa ionom halida. Poželjni agensi halogeniranja su lirij halidi. Naročito prikladan agens halogeniranja korišten za dobivanje spojeva formule (VII) je litij klorid. Poželjna otopina je etanol.
Spojevi formule (VI) opisani ovdje mogu se dobiti reagiranjem prikladnog spoja formule (V) sa katalizatorom koji sadrži osmij (VIII) oksid ili osmij sol, u prisustvu pomoćnog agensa oksidacije, i opcionalno u prisustvu hiralnog pomoćnog agensa, takvog kao što je (DHQD)2PHAL ili (DHQD)2PYR i pomoćne baze. Kada se u ovoj reakciji želi koristiti katalizator drugačiji od osmij (VIII) oksida, tada se katalizator se općenito odabire od osmij metala, kalij osmat (VI) dihidrata i osimij (III) klorida. Općenito, za ovu reakcija poželjno je kao katalizator koristiti osmij tetroksid. Pomoćni agensi oksidacije koji se mogu koristiti uključuju, ali bez ograničenja na njih, kalij fericijanid, natrij fericijanidm kalij persulfat, natrij persulfat, kalij klorat, natrij klorat i
N-metilmorfolin-N-oksid (posljednji agens oksidacije može se koristiti samo u odsustvu hiralnih pomoćnih liganada, takvih kao što je (DHQD)2PHAL ili (DHQD)2PYR). Također, radi postizanja optimalne performanse u ovoj reakciji može biti poželjno koristiti smjesu pomoćnih agenasa oksidacije. Posebno prikladna smjesa pomoćnih agenasa oksidacije je natrij persulfat i kalij fecicijanid. Hiralni pomoćni ligandi koji se mogu dodatno koristiti sa onima već spomenutim, uključuju hidrokinidin indoliiedil dietar ((DHQD)IND), hidrokinin ftalazinedil dietar ((DHQ)2PHAL), hidrokinin pirimidinedil dietar ((DHQ)2)PYR), hidrokinin indolinedil dietar ((DHQ)IND), hidrokinidin fenantrinedil dietar (DHQD-PHN) i hidrokinin fenantrinedil dietar (DHQ-PHN). Reakcija se tipično vrši miješanjem željenog supstrata spojeva formule (V) zajedno sa prikladnim reagensima, navedenim gore, u polarnoj otopini na temperaturi od oko -10 °C do oko 70 °C. Reakcija se prikladno vrši na oko 20 °C. Polarne otopine koji se općenito koriste u ovoj reakciji uključuju vodu, niži alkanol, etar ili smjesu bilo kojih od ovih otopina. Niži alkanol je alkohol koji sadrži od 1 do 4 atoma ugljika.
Reakcija dihidroksilacije može se vršiti ili u prisustvu ili u odsustvu hiralnog pomoćnog liganda. Kada se reakcija vrši u odsustvu hiralnog pomoćnog liganda, diol proizvod je racemski. Kada se reakcija vrši u prisustvu hiralnog pomoćnog liganda, reakcija dihidroksilacije se odvija stereoselektivno, rezultirajući sa u suštini optički čistim diol proizvodom.
Spojevi formule (V) opisani ovdje mogu se dobiti reagiranjem spoja formule (IV) sa etilen plinom u prisustvu baze, fosfin derivata i paladij katalizatora. Prikladne baze za reakciju uključuju niže trialkilamine, natrij karbonat, kalij karbonat, natrij bikarbonat i kalij bikarbonat. Općenito, poželjan je trietilamin. Prikladni fosfin derivati uključuju triarilfosfine, takve kao što su trifenilfosfin, difenil-2-piridilfosfin i tri-orto-tolilfosfin, sa posljednjim koji je općenito poželjan. Kada Y je jodo, paladij katalizator se može odabrati iz mnoštva paladij soli i kompleksa takvih kao što su, ali bez ograničenja na njih, paladij metal na ugljiku ili nekom drugom prikladnom čvrstom nosaču, alilpaladij klorid dimer, paladij (II) klorid, paladij (II) acetat, paladij (0) tetrakis(trifenilfosfin), paladij (II) bis(trifenilfosfin) klorid, paladij (0) bis(dibenzilidenaceton) i paladij (0) bis(benzonitril). Kada Y je bromo ili trifluorometansulfoniloksi, paladij katalizator može se odabrati iz mnoštva paladij soli i kompleksa takvih kao što su, ali bez ograničenja na njih, alilpaladij klorid dimer, paladij (II) klorid, paladij (II) acetat, paladij (0) tetrakis(trifenilfosfin), paladij (II) bis(trifenilfosfin) klorid, paladij (0) bis(dibenzilidenaceton), paladij (0) bis(benzonitril i alilpaladij klorid dimer. Paladij (II) acetat specijalno je poželjan. Reakcija se tipično vrši miješanjem spoja formule (IV) zajedno sa gore navedenim reagensima u polarnoj otopini, na temperaturi od oko 20 °C do oko 150 °C, pod atmosferom etilena na tlaku od oko 1 bara do oko 10 bara. Poželjne polarne otopine za primjenu u ovoj reakciji uključuju, ali nisu na njih ograničene, etre takve kao što su tetrahidrofuran, dimetoksietan i dioksan; niže trialkilamine, takve kao što su trietilamin, diizopropiletilamin i tributilamin; aromatične ugljikovodike, takve kao što su benzen, toluen i ksilen; dimetilformamid; N-metil-2-pirolidon; acetonitril; dimetilacetamid; ili smjesu bilo kojih od ovih otopina. Acetonitril je posebno poželjna otopina.
Spojevi formule (I),
[image]
gdje su R1 i R2 kako je gore definirano, a Y1, Y2 i Y3 su kemijski supstituenti, koji mogu biti vezani na atome na koje su oni vezani su agonisti �-adrenergijskog receptora i kao takvi korisni su kao hipoglikemijski agensi i agensi protiv ugojenosti. Primjeri takvih supstituenata i rezultantni agonisti �-adrenergijskog receptora mogu se naći u PCT publikaciji No. WO 94/29290 objavljenoj 22. prosinca 1994.
Spojevi formule (XIV) mogu se dobiti iz spojeva formule (I), gdje R1 je -NHCO(C1-C6)alkil; R2 i Y3 su svaki H i Y2 je
[image]
reagiranjem spomenutog spoja formule (I) sa agensom aciliranja, takvim kao što je anhidrid kiseline formule ((C1-C6)alkil-CO)2O, klorida kiseline formule (C1-C6)alkil-COCl ili dikarbonata formule ((C1-C6)alkil-O-CO)2-O u reakcijski inertnoj otopini na temperaturi od oko 0 °C do oko 150 °C tokom 1 do 48 sati. Prikladna reakcijski inertna otopina za ovu reakciju uključuje aromatične ugljikovodike uključujući, ali bez ograničenja na njih, benzen, toluen i ksilen; dimetilsulfoksid; N,N-dimetilformamid; klorirane ugljikovodike, uključujući, ali bez ograničenja na njih, metilen klorid, kloroform i ugljik tetraklorid; otopine etra, takve kao što su dietil etar, tetrahidrofuran i dioksan ili bilo koja smjesa ovih otopina. Kada se koristi dikarbonat kao egens aciliranja, općenito je poželjno primijeniti smjesu toluena i dimetilsulfoksida u smjesi otopine. Poželjno, reakcija se vrši na temperaturi od oko 70 °C do 95 °C.
Spoj formule (XIII) može se dobiti iz spojeva formule (XIV) reagiranjem spomenutih spojeva formule (XIV) sa vodenom kiselinom, takvom kao što je sumporna kiselina, klorovodična kiselina i slična, na temperaturi od oko 25 °C do oko 100 °C, tokom 1 sat do 48 sati. Poželjno, vodena kiselina je klorovodična kiselina, a reakcijska temperatura se održava na oko 90 °C do oko 100 °C, tokom oko 24 sata.
Stručnjaci trebaju primijetiti da spojevi iz formula (II) i (VI) sadrže bar 1 hiralni centar. Kako slijedi, ovi spojevi mogu postojati u, i biti izolirani u, optički aktivnim i racemskim oblicima. Neki spojevi mogu pokazivati polimorfizam. Podrazumijeva se da ovaj izum obuhvaća bilo koji racemski, optički aktivan, polimorfan ili stereoizomerni oblik, ili bilo koju njegovu smjesu, čiji oblik posjeduje osobine korisne u tretmanu oboljenja ili ovdje navedenih uvjeta, ili koji su korisni kao intermedijeri u dobivanju bilo kojih spojeva korisnih u tretmanu spomenutih oboljenja ili uvjeta, pri čemu je dobro poznato u tehnici kako se dobivaju optički aktivni oblici (na primjer rezolucijom racemskog oblika sa tehnikama rekristalizacije, sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala, hiralnom sintezom ili kromatografskim izdvajanjem korištenjem hiralne stacionarne faze); i kako se određuje efikasnost za tretman spomenutih oboljenja ili uvjeta. Općenito, u spojevima opisanim u ovom izumu poželjna je (R)-stereokemija u hiralnim centrima.
Konvencionalni postupci i tehnike pročišćavanja i izdvajanja poznati su stručnjacima i mogu se koristiti za izoliranje spojeva iz izuma. Takve tehnike uključuju sve tipove kromatografije, uključujući, ali nisu ograničene, na visoke performanse tekuće kromatografije, kromatografije na koloni korištenjem uobičajenih apsorbenata takvih kao što je silikagel, kromatografija na tankom sloju i slično; rekristalizaciju; i tehnike diferencijalne ekstrakcije (tj. tekuće-tekuće).
Značenja korištenih termina data su u slijedećoj specifikaciji i pridruženim zahtjevima.
Termini "alkil" i "alkoksi" uključuju radikale normalnog i račvastog lanca, ali podrazumijeva se da reference za pojedine radikale, takve kao što su propil ili propoksi obuhvaćaju samo normalni lanac ako referenca nije specificirana za, na primjer izopropil ili izopropoksi, u kojem slučaju je označen izomer račvastog lanca.
Termin "halo", ako nije drugačije naznačeno, uključuje kloro, fluoro, bromo i jodo.
Termini "Ad-mix-A" i "Ad-mix-�" su imena sinonima za reagens korišten u ovom izumu, a prodaje ih Aldrich Chemical Co. Reagens sadrži hiralni ligand (DHQ)2PHAL, katalizator kalij osmat (VI) dihidrat, pomoćni oksidacijski agens kalij fericijanid i bazu kalij karbonat. Reagens se koristi kod olefina asimetrične dihidroksilacije. Reagens se prodaje kod Aldrich-a pod licencom od Sepracor, Inc., Marlborough, Massachusetts. (vidjeti Aldrich-ov katalog, 1996./97., str. 444).
Termini "Ad-mix-B" i "Ad-mix-�" su imena sinonima za reagens korišten u ovom izumu, a prodaje se kod Aldrich Chemical Co. Reagens sadrži hiralni ligand (DHQD)2PHAL, katalizator kalij osmat (VI) dihidrat, pomoćni oksidacijski agens kalij fericijanid i bazu kalij karbonat. Reagens se koristi kod olefina asimetrične dihidroksilacije. Reagens se prodaje kod Aldrich-a pod licencom od Sepracor, Inc., Marlborough, Massachusetts. (vidjeti Aldrich-ov katalog, 1996./97., str. 444).
Termin "zaštićeni amino" uključuje atom dušika amina, napr. RNH2 ili R2NH, za koji je vezana zaštitna grupa. Termin "zaštitna grupa" definira organski radikal, koji se lako vezuje i oslobađa od spomenutog atoma dušika, gdje spomenuta grupa ne dozvoljava reakciju ili razlaganje sa drugim supstratima ili reagensima korištenim za transformaciju drugih funkcionalnih grupa unutar molekule na koju je vezan spomenuti atom dušika ili molekulama intermedijera ili tranzicijskog stanja formiranim tokom takvih reakcija. Spomenuta zaštitna grupa lako se vezuje i uklanja pod blagim uvjetima. Poželjno zaštićene amino grupe uključuju (C1-C8)alkilamino, -NR3CO(CH2)pR0, -NR3CO2R0 i -NR3SO2(CH2)pR0, gdje su R0, R3 i p kako je gore definirano.
Termin "prikladna odlazeća grupa" uključuje grupu koja se može lako ukloniti sa nukleofilom koji ima veći afinitet za pozitivno šaržiran atom ugljika na koji je vezana spomenuta odlazeća grupa od spomenute odlazeće grupe. Poželjne odlazeće grupe su kloro i organosulfoniloksi grupe. Naročito poželjne odlazeće grupe su organosulfoniloksi grupe. Naročito poželjne organosulfoniloksi grupe su metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi ili m-nitrobenzensulfoniloksi.
Termin "prikladna baza" uključuje bazu koja, kada se doda u reakcijsku smjesu u kojoj spomenuta baza treba djelovati, povećava pH reakcijske smjese, ili djeluje na supstratu radi uklanjanja protona iz spomenutog supstrata, ili inače djeluje da spomenuti supstrat može podnijeti elektrofilni napad bez utjecaja drugih potencijalno reaktivnih grupa u spomenutom supstratu.
Izraz "farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiseline" namijenjen je da uključi, ali nije ograničen, na takve soli kao što su hidroklorid, hidrobromid, sulfat, vodik sulfat, fosfat, vodik fosfat, dihidrogenfosfat, acetat, sukcinat, citrat, metansulfonat (mezilat) i p-toluensulfonat (tozilat) soli.
Adicijske soli kiseline spojeva iz ovog izuma lako se dobivaju reagiranjem baznih oblika spojeva opisanih u ovom izumu sa prikladnom kiselinom. Kada je sol monobazne kiseline (napr. hidroklorid, hidrobromid, p-toluensulfonat, acetat) oblika vodika dibazne kiseline (napr. vodik sulfat, sukcinat) ili oblika dihidrogena tribazne kiseline (napr. dihidrogen fosfat, citrat), koristi se bar jedan molarni ekvivalent i obično molarni višak kiseline. Ali, kada su željene takve soli kao što je sulfat, kemisukcinat, vodik fosfat ili fosfat, općenito će se koristiti odgovarajući i točni kemijski ekvivalenti. Slobodna baza i kiselina konvencionalno se kombiniraju u ko-otopini iz koje se željena sol taloži, ili se inače može izolirati sa koncentriranjem i dodavanjem neotopine, ili sa jednostavnim dodavanjem neotopine bez koncentracije, ili sa liofiliziranjem vodene otopine spomenute soli.
Ako nisu komercijalno raspoloživi, potrebni polazni materijali za ovdje opisane kemijske reakcije mogu se dobiti postupcima koji se mogu odabrati iz standardnih tehnika organske kemije, koje se nalaze u referencama standardnih knjiga organske kemije. Tehnike koje se tu nalaze mogu se primijeniti direktno u sintezi poznatih polaznih materijala opisanih direktno u toj referenci, ili se mogu primijeniti analogno sa spojevima koji imaju sličnu funkcionalnost za postizanje predvidljivih rezultata.
U primjerima koji slijede, koriste se uobičajeni kemijski akronimi i skraćenice. Značenja ovih akronima i skraćenica su:
BOC tert-butoksikarbonil;
Cbz benziloksikarbonil;
THF tetrahidrofuran;
DMF dimetilformamid;
NMP N-metil-2-pirolidinon;
DMAC N,N-dimetilacetamid;
DME 1,2-dimetoksietan;
DMSO dimetilsulfoksid; i
TFA trifluorooctena kiseline.
Gdje se koristi, termin "niži alkil" znači C1-C4. Analogno, termini "niži alkoksi", "niži alkanoiloksi" i "niži aciloksi" označavaju grupe koje sadrže 1 do 4 atoma ugljika.
Ovaj izum je ilustriran sa sljedećim primjerima. Pri tome se podrazumijeva da izum nije ograničen sa specifičnim detaljima ovih primjera.
Primjer 1
N-(5-vinil-piridin-2-il)acetamid
[image]
Otopina N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida (4,30 g, 20 mmol) u acetonitrilu (15 ml) i trietilamina (5,04 ml) tretirana je sa paladij acetatom (45 mg, 0,2 mmol) i tri-o-tolilfosfinom (203 mg, 0,66 mmol). Smjesa je postavljena u reaktor pod tlakom od 3,4475 bara (50 psig) tlaka etilena i grijana je na 85 °C tokom 66 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena, provjetrena, i podijeljena između fosfat pufera (0,1 M, pH 6,6) i etil acetata. Vodena faza je ekstrahirana sa etil acetatom dva puta. Kombinirani ekstrakti etil acetata isprani su sa dodatnim fosfat puferom, slanom vodom i osušeni preko natrij sulfata. Ekstrakti su filtrirani i ispareni radi prinosa 2,06 g (63 %) proizvoda iz naslova dobivenog u obliku pahuljastog kristalnog ostataka. Rekristalizacija iz etil acetat/cikloheksana dala je bezbojne pahulje.
t.t. 120-121 °C.
1H NMR (CDCl3): � = 8,55 (br, 1H); 8,24 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 7,76 (d od d, 1H); 6,64 (d od d, 1H); 5,73 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 2,19 (s, 3H).
MS (Cl): m/v = 163 (M+H+).
Primjer 2
N-(5-vinil-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida
[image]
Otopina N-(5-bromopiridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida (5,60 g, 21,8 mmol) u acetonitrilu (20 ml) i trietilamina (5,49 ml) tretirana je sa paladij acetatom (177 mg, 0,8 mmol) i tri-o-tolilfosfinom (795 g, 2,6 mmol). Smjesa je postavljena u reaktor pod tlakom od 8,9635 bara (130 psig) tlaka etilena i grijana je na 85 °C tokom 18 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena, provjetrena, razblažena sa etil acetatom i filtrirana. Otopina etil acetata isprana je sekvencijalno sa razblaženom limunskom kiselinom, vodom i slanom vodom i zatim je osušena preko natrij sulfata. Osušena otopina je filtrirana i isparena. Kromatografija ostatka na silikagelu, elucijom sa diklorometan/etil acetatom (24:1) dala je 3,92 g (88 %) proizvoda iz naslova u vidu ulja.
1H NMR (CDCl3): � = 8,21 (m, 2H); 8,03 (br, 1H); 7,76 (d od d, 1H); 6,63 (d od d, 1H); 5,71 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 1,29 (s, 9H).
MS (Cl): m/v = 205 (M+H+).
Primjer 3
N-(5-vinil-piridin-2-il)-karbaminska kiselina metil estar
[image]
Otopina (5-bromo-piridin-2-il)karbaminska kiselina metil estra (1,68 g, 7,2 mmol) u acetonitrilu (15 ml) i trietilaminu (1,84 ml) tretirana je sa paladij acetatom (65 mg, 0,29 mmol) i tri-o-tolilfosfinom (295 mg, 0,97 mmol). Smjesa je postavljena u reaktor pod tlakom od 8,9635 bara (130 psig) tlaka etilena i grijana je na 85 °C tokom 18 sati. Reakcijska smjesa je ohlađena, provjetrena i razblažena sa etil acetatom i filtrirana. Otopina etil acetata isprana je sekvencijalno sa 1M vodenom limunskom kiselinom, vodom, slanom vodom i osušena je preko natrij sulfata i filtrirana. Filtrat je isparen. Ostatak je rekristaliziran iz diklorometan-heksana radi prinosa 0,759 g (58 %) proizvoda iz naslova u vidu bezbojnog kristala.
t.t. 146-148 °C.
1H NMR (CDCl3): � = 9,04 (br, 1H); 8,28 (d, 2H); 7,97 (d, 1H); 7,77 (d od d, 1H); 6,64 (d do d, 1H); 5,71 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 3,81 (s, 3H).
MS (Cl): m/v = 179 (M+H+).
Primjer 5
R)-N-(5-(1,2-dihidroksi-etil)-piridin-2-il)-acetamid
[image]
Suspenzija AD-Mix-B ® (56,33 g) u vodi (200 ml) i t-butanolu (200 ml) ohlađena je na 5 °C i dodan je N-(5-vinil-piridin-2-il)-acetamid (6,52 g, 40,2 mmol), praćeno sa 2-propanolom (400 ml). Smjesa je miješana na 5 °C tokom 12 sati i zatim na 20 °C tokom 12 sati. Reakcijska smjesa je zatim tretirana sa natrij sulfitom (60,4 g), miješana tokom 30 minuta i zatim razblažena sa 500 ml 2-propanola i miješana tokom dodatnog 1 sata. Smjesa je filtrirana i alkoholna faza je izdvojena i isparena do suhog. Ostatak je preveden u suspenziju u 500 ml
2-propanola i opet je isparen. Ostatak je osušen radi prinosa 6,35 g (80 %) proizvoda iz naslova u vidu bezbojnih kristala. Kristali su rekristalizirani topljenjem u vrućoj glacijalnoj octenoj kiselini, razblaživanjem 7 puta sa 2-propanolom, hlađenjem i prosijavanjem radi dobivanja proizvoda iz naslova u vidu kristala.
t.t. 184-185 °C.
1H NMR (dmso-d6): � = 8,22 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,68 (d od d, 1H); 4,52 (t, 1H); 3,44 (m, 2H); 2,07 (s, 3H).
MS (Cl): m/v = 197 (M+H+).
Optička rotacija: -4,52 ° (c = 0,05, octena kiselina).
Analiza za C9H12N2O3: Izračunato: C, 55,09 %; H, 6,17 %; N, 14,28 %.
Nađeno: C, 55,43 %; H, 5,97 %; N, 13,96 %.
Primjer 6
(R,S)-N-(5-(1,2-dihidroksi-etil)-piridin-2-il)acetamid
[image]
Jako miješana smjesa kalij karbonata (25,56 g, 185 mmol), kalij fericijanida (60,9 g, 185 mmol) i N-(vinil-piridin-2-il)acetamida (100,0 g, 61,6 mmol) u vodi (120 ml) i 2-propanolu (120 ml) tretirana je sa kalij osmat (VI) dihidratom (46 mg, 0,123 mmol) na 25 °C. Smjesa je zatim miješana tokom 1 sata. Smjesa je izdvojena i vodena faza je ekstrahirana 3 puta još sa 120 ml dijelova 2-propanola. Ostatak iz vodene faze trituriran je sa vrućim 2-propanolom. Ekstrakti 2-propanola su kombinirani, koncentrirani i azeotropno osušeni sa 2-propanolom. Ostatak je trituriran sa etrom, filtriran, ispran sa etrom i osušen radi prinosa 10,61 g (87 %) proizvoda iz naslova u vidu sasvim bijelog čvrstog proizvoda.
t.t. 160-162 °C.
1H NMR (dmso-d6): � = 8,22 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,68 (d od d, 1H); 4,52 (t, 1H); 3,44 (m, 2H); 2,07 (s, 3H).
MS (Cl): m/v = 197 (M+H+).
Primjer 7
(R)-N-(5-(1,2-(dihidroksi-etil)-piridin-2-il)-karbaminska kiselina metil estar
[image]
Suspenzija AD-Mix-B ® (2,80 g) u vodi (10 ml) i t-butanolu (10 ml) ohlađena je na 5 °C i dodan je N-(5-vinil-piridin-2-il)-karbaminska kiselina metil estar (0,356 g, 2,0 mmol). Smjesa je miješana i zatim grijana sa natrij sulfitom (3,0 g), miješana tokom dodatnih 30 minuta i zatim ekstrahirana 3 puta sa etil acetatom. Ekstrakti etil acetata su kombinirani i isprani sa vodom i slanom vodom, te osušeni i ispareni radi prinosa 0,410 g (96 %) proizvoda iz naslova u vidu bezbojnih kristala.
t.t. 153-154 °C.
1H NMR (CDCl3): � = 8,90 (br, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,53 (d od d, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,47 (m, 1H); 3,41 (m, 1H).
MS (Cl): m/v = 213 (M+H+).
Primjer 8
(R)-N-(5-(1,2-dihidroksi-etil)-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamid
[image]
Suspenzija AD-Mix-B ® (1,40 g) u vodi (5 ml) i t-butanolu (5 ml) ohlađena je na 5 °C i dodan je N-(5-vinil-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamid (0,204 g, 1,00 mmol). Smjesa je miješana na 5 °C tokom 18 sati. Reakcijska smjesa je zatim tretirana sa natrij sulfitom (3,0 g), miješana je tokom 30 minuta i zatim ekstrahirana sa diklorometanom. Ekstrak diklorometana je ispran sa vodom i slanom vodom, te zatim osušen i isparen radi prinosa 0,230 g (96 %) proizvoda iz naslova u vidu bezbojnih kristala.
t.t. 105-106 °C.
1H NMR (CDCl3): � = 8,21 (br, 1H); 8,10 (m, 2H); 7,61 (d od d, 1H); 4,70 (m, 1H); 3,64 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 1,25 (s, 9H).
MS (Cl): m/v =239 (M+H+).
Primjer 9
(R)-4-nitro-benzensulfonska kiselina 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil estar
[image]
Otopina (R)-(5-(1,2-dihidroksi-etil)-piridin-2-il)-acetamida (0,294, 1,5 mmol) u anhidriranom DMF (3 ml) tretirana je sa trietilaminom (0,63 g, 4,5 mmol) i ohlađena je na -40 °C. Dodana je ukapavanjem otopina 4-nitrobenzensulfonil klorida (0,332 g, 1,5 mmol) u etil acetatu (3 ml). Poslije 45 minuta na -45 °C, smjesa je miješana 1 sat na 20 °C. Smjesa je zatim razblažena sa etil acetatom i isprana sekvencijalno sa vodom, 2 puta sa pH 6,6 puferom (0,1 M fosfat), vodom i slanom vodom. Sloj etil acetata osušen je preko natrij sulfata, filtriran i isparen. Ostatak je trituriran sa 1,2-dikloroetanom radi dobivanja 0,381 g (67 %) proizvoda iz naslova u vidu bezbojnih kristala.
t.t. 116-120 °C sa razlaganjem.
1H NMR (dmso-d6): � = 8,36 (d, 2H); 8,16 (d, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,91 (d, 1H); 7,62 (d od d, 1H); 5,89 (d, 1H); 4,81 (d od d, 1H); 4,24 (d, 2H); 2,06 (s, 3H).
MS (Cl): m/v = 179 (M+H+ -O2NC6H4SO3H).
Primjer 10
(R)-toluen-4-sulfonska kiselina 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil estar
[image]
Suspenzija (R)-N-(5-(1,2-dihidroksi-etil)-piridin-2-il)-acetamida (71,2 g, 362 mmol) u anhidriranom piridinu (362 ml) ohlađena je na 5 °C i tretirana sa p-toluensulfonil kloridom (69,18 g, 362 mmol) u jednom dijelu. Reakcijska smjesa je miješana na 5 °C tokom 20 minuta, zatim je uklonjena kada za hlađenje i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smjesa je koncentrirana, otopljena u 30 ml metanola, koncentrirana i otopljena u toluenu (300 ml) i koncentrirana opet. Ostatak je tretiran opet sa metanolom i toluenom, zatim je ostatak otopljen u etil acetatu i ispran sekvencijalno sa do pola zasićenom slanom vodom, slanom vodom i osušen preko natrij sulfata. Filtrat je isparen radi prinosa 102,2 g (80 %) proizvoda iz naslova u vidu svjetlo žućkastih kristala. Rekristalizacija iz etanol-cikloheksana dala je proizvod iz naslova u vidu bezbojnih kristala.
t.t. 124-126 °C.
1H NMR (dmso-d6): � = 10,5 (br, 1H); 8,21 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,51 (d od d, 1H); 7,41 (d, 1H); 5,87 (d, 2H); 4,76 (d od d, 1H); 4,05 (d, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,10 (s, 3H).
MS (Cl): m/v = 351 (M+H+).
Optička rotacija: -36,181 ° (c = 1,19, aceton).
Analiza za C16H18N2O5S: Izračunato: C, 54,85 %; H, 5,18 %;N, 7,99 %.
Nađeno: C, 54,91 %; H, 5,34 %; N, 8,06 %.
Primjer 11
N-(5-(2-okso-(1,3)dioksolan-4-il)-piridin-2-il)acetamid
[image]
Otopina (R,S)-N-(5-(1,2-dihidroksi-etil-piridin-2-il)-acetamida (0,392 g, 2 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (0,648 g, 4 mmol) u DMF (3 ml) miješana je na 20 °C tokom 6 sati i zatim je koncentrirana pod visokim vakuumom. Ostatak je tretiran sa vodom i etil acetatom. Etil acetat je izdvojen i vodena faza je ekstrahirana dodatna 3 puta sa etil acetatom. Kombinirani ekstrakti etil acetata isprani su sa slanom vodom, osušeni, filtrirani i koncentrirani. Kromatografija ostatka na silikagelu, elucija sa diklorometan/metanolom (1:1) dala je 0,078 g (17 %) proizvoda iz naslova u vidu bijelih kristala.
t.t. 135-139 °C.
1H NMR (dmso-d6): � = 8,41 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 7,93 (d od d, 1H); 5,85 (t, 1H); 4,84 (t, 1H); 4,47 (t, 1H); 2,09 (s, 3H).
MS (Cl): m/v = 223 (M+H+).
Primjer 12
(S)-N-(5-1,2-dihidroksi-etil)-piridin-2-il)-acetamid
[image]
Suspenzija AD-Mix-� ® (35 g) u vodi (50 ml) i 2-propanola (50 ml) ohlađena je na 0 °C i dodan je N-(5-vinil-piridin-2-il)-acetamid (4,05 g, 25 mmol). Smjesa je miješana preko noći na 20 °C. Reakcijska smjesa je zatim tretirana sa natrij sa natrij sulfitom (37,5 g). Dekantiran je 2-propanol. Ostatak je razblažen sa 2-propanolom (50 ml) i refluksiran, pa je dekantiran 2-propanol. Ovaj postupak je ponovljen 3 puta. Alkoholni dijelovi su kombinirani, filtrirani i filtrat je koncentriran radi prinosa žutog čvrsto proizvoda. Ovaj čvrsti proizvod preveden je u suspenziju u vrućem 2-propanolu (20 ml) i filtriran radi prinosa 3,80 g nečistog proizvoda. Ovaj je otopljen u vrućem etil acetatu (6 ml). Dodan je acetonitril (42 ml). Otopina je ohlađena radi taloženja proizvoda. Suspenzija je miješana preko noći i filtrirana radi prinosa 3,0 g (61 %) sasvim bijelog čvrstog proizvoda.
1H NMR (dmso-d6): � = 8,22 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 7,68 (d od d, 1H); 4,52 (t, 1H); 3,44 (m, 2H); 2,07 (s, 3H). ms (Cl): m/v = 197 (M+H+).
Primjer 13
(R)-N-oksiranil-piridin-2-il)-acetamid
[image]
Otopina (R)-toluen-4-sulfonska kiselina 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil estra (200 g, 0,57 mol) u THF (2,4 l) ohlađena je na -15 °C i polako je dodan kalij t-butoksid (542 ml, 0,542 mol, 1M u THF) na -15 °C do -10 °C tokom perioda od 2 sata. Miješanje je nastavljeno na -15 °C tokom dodatnih 40 minuta. Reakcijska smjesa je filtrirana pomoću Celite. Filtriranje je učinjeno preko krpe prevučene sa Celite. Umetak filtera je ispran sa tetrahidrofuranom. Filtrat je koncentriran pod vakuumom radi prinosa 300 ml ulja. Ulje je razblaženo sa 1,2 litre heksana, što je rezultiralo u formiranju čvrstog proizvoda. Suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata do čvrstog granulata. Suspenzija je filtrirana i filtrat je ispran sa heksanima radi prinosa 80,0 g (78,8 %) proizvoda iz naslova u čvrstom stanju.
t.t. 96-98 °C.
1H NMR (CDCl3): � = 8,70 (br, 1H); 8,21 (m, 2H); 7,57 (d od d, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,19 (s, 3H).
MS (Cl): m/v = 179 (M+H+).
Primjer 14
(R)-N-(5-(2-kloro-1-hidroksi-etil)-piridin-2-il)-acetamid
[image]
Smjesa (R)-(N)-(5-(2-kloro-1-hidroksi-etil)-piridin-2-il)-acetamid i (R)-toluen-4-sulfonska kiselina 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-hidroksi-etil estar (86,3 g) otopljena je u 604 ml etanola. Otopina je grijana radi dobivanja bistre otopine i zatim je dodan litij klorid (10,3 g, 0,243 mol). Reakcijska smjesa je grijana pod refluksom preko noći. Dodan je dodatni litij klorid (2,0 g) i reakcija je grijana pod refluksom dodatna 2 dana. Reakcijska smjesa je ohlađena i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je podijeljen između etil acetata i do pola zasićene slane vode. Slojevi su izdvojeni i sloj etil acetata je ispran jedan put sa zasićenom slanom vodom. Vodeni slojevi su kombinirani i ekstrahirani jednom sa etil acetatom. Slojevi etil acetata su kombinirani i osušeni sa MgSO4, pa su zatim koncentrirani u ulju. Ostatak je otopljen u tetrahidrofuranu radi dobivanja mutne otopine. Ova otopina je tretirana sa ugljikom i silikagelom, vruća miješana tokom 30 minuta i filtrirana. Umetak filtera ispran je sa tetrahidrofuranom i otopina je koncentrirana u polučvrsto stanje. Polučvrsti materijal otopljen je u 500 ml etil acetata, ispran sa do pola zasićenom slanom vodom, pa jednom sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom i jednom sa zasićenim vodenim natrij kloridom. Sloj etil acetata je koncentriran radi dobivanja ulja. Rezultirajuća suspenzija je suspendirana u metilen kloridu (100 ml), ohlađena, zatim filtrirana u vakuumu radi dobivanja 29 g spoja klorida iz naslova.
1H NMR (DMSO-d6): � = 10,48 (br s, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 7,73 (d od d, 1H); 5,88 (d, 1H); 4,76 (m, 1H); 3,72 (m, 1H); 2,06 (s, 3H).
Primjer 15
(4-(2-(2-(6-aminopiridin-3-il)-2-(R)-hidroksietilamonij)-etoksi)-fenil)-acetat
[image]
Mehanički miješana suspenzija spoja iz naslova primjera 13 (50,0 gm, 0,2806 mol, 1,0 ekvivalent) i spoja iz naslova dobivanja 7 (99,4 gm, 0,477 mol, 1,7 ekvivalent) u 5:1 (volumen/volumen):toluen:DMSO (375 ml) grijana je u kadi sa parom. Suspenzija je postala homogena na oko 70 °C, i temperatura je održavana na 90-95 °C tokom 3 do 16 sati. Otopina je ohlađena na 10-15 °C. Ovo je rezultiralo u formiranju taloga. Di-t-butildikarbonat (129 ml, 0,561 mol, 2,0 ekvivalent ) je dodan ukapavanjem tokom perioda od 1 sata. Rezultirajuća homogena otopina miješana je na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina je sipana u smjesu etil acetata (1 l) i vode (850 ml). Poslije miješanja tokom 10 minuta, faze su ostavljene da se izdvoje, kada je teško crveno ulje palo u vodeni sloj. Uklonjen je vodeni sloj sa uljem. Organski sloj je ispran sa vodom (500 ml) i koncentriran u ulje boje jantara. Ovo ulje boje jantara uzeto je u 6N HCl (300 ml) i grijano u kadi sa parom preko noći. Otopina je ohlađena na sobnu temperaturu, i čvrsti dijelovi koji su se staložili su filtrirani (ovi čvrsti dijelovi su amino kiselina iz viška bočnog lanca, koji je korišten u sprezanju sa epoksidom). Kisela otopina koja sadrži spoj iz naslova koncentrirana je pod vakuumom u polučvrsto stanje. Polučvrsti materijal je tretiran sa vodom i zatim ponovo koncentriran (dva puta) zbog uklanjanja viška HCl. Čvrsti materijal je otopljen u vodi i doveden na pH 7 sa kalij hidroksidom. Čvrsti materijal koji se taložio je filtriran i ispran prvo sa vodom i zatim sa THF. Čvrsti materijali su osušeni na filter lijevku na težinu od 22,5 gm. Sirovi čvrst materijal je otopljen u 30 volumena vode na 90 °C i tretiran je sa ugljikom radi skidanja boje. Poslije filtriranja radi uklanjanja ugljika, filtrat je ohlađen i koncentriran sa isparavanjem vode. Talog koji je formiran filtriran je radi dobivanja 9,5 gm spoja iz naslova.
NMR (400mhz, DMSO-d6 + D2O): � = 7,79 (d, 1H, J=1,87), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,11 (d, 2H, J=8,51), 6,79 (d, 2H, J=8,51), 6,41 (d, 1H, J=8,51), 4,54-4,51 (m, 2H), 4,01-3,99 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H), 2,79-2,69 (m, 2H).
MS (APCI) m/v 332,2 (MH+); 314,2; 159,1; 156,9.
Dobivanje 1
N-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamid
[image]
Otopina 2-amino-5-bromopiridina (25,0 g, 144 mmol) u octenoj kiselini (50 ml) i octenom anhidridu (250 ml) grijana je na refluksu tokom 2 sata. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena i sipana u vodu (750 ml) sa miješanjem. Poslije 1 sata, otopina je podešena na pH 10 sa 50 % natrij hidroksidom i talog je filtriran, ispran sa vodom i osušen radi dobivanja 26,5 g (85 %) proizvoda iz naslova u vidu bijelog pahuljastog čvrstog proizvoda.
t.t. 175-176 °C.
1H NMR (CDCl3): � = 8,29 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 7,96 (br, 1H); 7,78 (d od d, 1H); 2,19 (s, 3H).
MS (EI): m/v =214; 216 (M+, Br izotopi).
Dobivanje 2
N-(5-bromo-piridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamid
[image]
Otopina trimetilacetil klorida (17,5 g, 146 mmol) u diklorometanu (25 ml) dodana je u otopinu 2-amino-5-bromopiridina (25,0 g, 144 mmol) u diklorometanu (100 ml) i trietilamina (24 ml) ukapavanjem uz miješanje na 20 °C. Reakcijska smjesa je zatim miješana tokom 40 minuta, filtrirana, isprana sa vodom, osušena i koncentrirana. Rekristalizacija iz heksana dala je 20,6 g (70 %) proizvoda iz naslova u vidu bijelog pahuljastog čvrstog proizvoda.
t.t. 63-64 °C.
1H NMR (CDCl3): � = 8,82 (br, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,19 (m, 2H); 1,36 (s, 3H).
MS (El): m/v = 256; 258 (M+, Br izotopi).
Dobivanje 3
N-(5-bromo-piridin-2-il)-karbaminska kiselina metil estar
[image]
Otopina 2-amino-5-bromopiridina (9,46 g, 20 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (3,10 g) u kloroformu (20 ml) dodana je u otopinu metil kloroformata (2,30 g, 24 mmol) u kloroformu (25 ml) ukapavanjem sa miješanjem na 0 °C. Reakcijska smjesa je miješana tokom 20 minuta, filtrirana i talog je ispran sa kloroformom, te osušen radi prinosa 1,71 g (37 %) proizvoda iz naslova u vidu bijelog čvrstog proizvoda.
t.t. 191-192 °C.
1H NMR (CDCl3): � = 8,42 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 7,77 (d od d, 1H); 3,79 (s, 3H).
MS (El): m/v = 230; 232 (M+, Br izotopi).
Dobivanje 4
N-metil 4-hidroksifenilacetamid
[image]
Monometilamin (22,43 kg, 722,15 mol, 6 ekvivalent) dodan je tokom perioda od 7 sati u otopinu metil-4-hidroksifenilacetata (20,0 kg, 120,35 mol, 1,0 ekvivalent) u metanolu (119,9845 l (31,7 gal)) i miješan je preko noći na sobnoj temperaturi. Metanol je zatim uklonjen pod vakuumom sa etil acetatom. Rezultirajuća suspenzija (oko 75,7 l (20 gal)) je miješana na +10 °C tokom 1 sata, zatim je filtrirana i osušena pod vakuumom na 45 °C radi prinosa spoja iz naslova (18,68 kg, 94 % teorijski).
t.t. 124-125 °C.
NMR (300 Mhz, d6-DMSO): � = 9,26 (s, 1H), 8,00-7,65 (br s, 1H), 7,21-6,90 (m, 2H), 6,86-6,55 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,75-2,45 (m, 3H).
Dobivanje 5
N-benziloksikarbonil-2-aminoetanol
[image]
Benzilkloroformat (44,95 kg, 263,5 mol, 1,0 ekvivalent) dodan je tokom perioda od 2 sata na sobnoj temperaturi u otopinu etanolamina (16,1 kg, 263,5 mol, 1,0 ekvivalent) u vodi (128,69 l (34 gal)). Poslije miješanja tokom 30 minuta ova je dodana u hladnu (5-10 °C) otopinu NaHCO3 (33,2 kg, 395,25 mol, 1,5 ekvivalent) u H2O (330 l) tokom perioda od 30 minuta i zatim je ostavljena da se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Dodan je etil acetat (83,27 l (22 gal)), slojevi su izdvojeni, i vodeni sloj je eksptrahiran opet sa 83,27 l (22 gal) etil acetata. Kombinirani organski ekstrakti su koncentrirani pod vakuumom u volumenu od 83,27 l (10 gal), i ostatak je uklonjen sa izopropil etrom. Rezultirajuća suspenzija je miješana i ohlađena na +10 °C tokom 2 sata i zatim je filtrirana. Čvrsti dijelovi su isprani sa izopropil etrom i osušeni u vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova (39,1 kg, 71 %).
t.t. 61-63 °C.
NMR (300 Mhz, d6-DMSO): � = 7,50-7,37 (m, 5H), 7,37-7,16 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,70-4,63 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 2H), 3,13-3,03 (m, 2H).
Dobivanje 6
Metil 4-(2-(N-benzilioksikarbonilamino)etoksi)fenilacetamid
[image]
Spoj iz naslova dobivanja 4 (18,68 kg, 113,14 mol, 1,0 ekvivalent) i spoj iz naslova dobivanja 5 (33,13 kg, 169,75 mol, 1,5 ekvivalent) otopljeni su u THF (151,4 l (40 gal)). Dodan je trifenilfosfin (44,5 kg, 169,75 mol, 1,5 ekvivalent) i smjesa je ohlađena na -5 °C. Dodan je diizopropil azodikarboksilat (34,3 kg, 169,75 mol, 1,5 ekvivalent) tokom perioda od 8 sati, a reakcija je ostavljena da se grije na sobnu temperaturu preko noći. U rezultirajuću bijelu suspenziju dodan je etil acetat (75,7 l (20 gal)), miješanje je nastavljeno tokom 6 sati, te su čvrsti dijelovi filtrirani i osušeni radi prinosa sirovog spoja iz naslova (29,6 kg, 76,5 % teoretski, t.t. 131-133 °C). Sirovi proizvod je suspendiran u etil acetatu (147,9935 l (39,1 gal)) tokom 3 sata na +10 °C, zatim je filtriran, ispran sa 52,99 l (14 gal) etil acetata na 10 °C, i u vakuumu osušen radi prinosa spoja iz naslova (26,1 kg, 88,2 % dobiveno, 67,5 % ukupno).
t.t. 134-136 °C.
NMR (300 MHz, d6-DMSO): � = 7,98-7,82 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 1H), 7,42-7,28 (m, 5H), 7,20-7,10 (d, 2H), 6,90-6,80 (d, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,47-3,29 (m, 4H), 2,62-2,54 (d, 3H).
Dobivanje 7
Metil 4-(2-aminoetoksi)fenilacetamid
[image]
Spoj iz naslova dobivanja 6 (18,4 kg, 53,73 mol) i 1,84 kg 10 % paladija na ugljiku (50 % H2O) suspendirani su sa 276,305 l (73 gal) metanola pod dušikom, i reakcijska posuda je stlačena na 3,4475 bara (50 psig) sa plinom vodika. Ovaj H2 tlak održavan je sa dodatnim šaržama H2, sve dok nema daljeg uzimanja H2 (približno 20 sata), pa je reakcija kompletna sa tlc. Poslije pročišćavanja sa N2, smjesa je grijana na 45 °C i filtrirana na ovoj temperaturi preko Celite. Otopina je uklonjena sa toluenom dok se ne dostigne finalni volumen od 30,28 l (8 gal). Poslije hlađenja na +5 °C, rezultirajući čvrsti dijelovi su filtrirani, isprani sa hladnim toluenom, i vakuumski osušeni radi dobivanja spoja iz naslova (9,95 kg, 88,9 % teoretski).
NMR (300 MHz, d6-DMSO): � = 7,99-7,57 (m, 1H), 7,20-7,10 (d, 2H), 6,90-6,80 (d, 2H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,00-2,62 (m, 4H), 2,57 (d, 2H).
Claims (60)
1. Spoj formule
[image]
naznačen time što:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino;
X1 je OH ili prikladna odlazeća grupa;
njihove racemske smjese;
njihovi R enantiomeri, gdje su spomenuti R enantiomeri u suštini slobodni od njihovih odgovarajućih S enantiomera; i
njihovi S enantiomeri, gdje su spomenuti S enantiomeri us suštini slobodni od njihovih R enantiomera.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što X1 je OH.
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time što je spomenuti zaštićeni amino, za svako pojavljivanje nezavisno odabran iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkilamino, -NR3CO(CH2)pR0, -NR3CO2R0 i -NR3SO2(CH2)pR0;
R3 je za svako pojavljivanje, nezavisno H ili (C1-C6)alkil;
R0 je za svako pojavljivanje, nezavisno (C1-C10)alkil, fenil ili fenil nezavisno supstituiran sa jednim do tri (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi ili halo; i
p je 0, 1 ili 2.
4. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time što R2 je H.
5. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time što je R1 amino, -NR3CO(C1-C10)alkil, -NR3CO2(C1-C8)alkil ili
-NR3CO(CH2)pR0.
6. Spoj iz zahtjeva 5, naznačen time što je R1 amino ili -NR3CO(C1-C10)alkil.
7. Spoj iz zahtjeva 6, naznačen time što se spoj odnosi na N-(5-(1,2-dihidroksietil)-piridin-2-il)-acetamid.
8. R enantiomer spoja iz zahtjeva 7, naznačen time što je spoj u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera.
9. S enantiomer spoja iz zahtjeva 7, naznačen time što je spoj u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera.
10. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što je X1 odlazeća grupa, spomenuta odlazeća grupa je organosulfoniloksi i spomenuti organosulfoniloksi je metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi,
p-nitrobenzensulfoniloksi ili m-nitrobenzensulfoniloksi.
11. Spoj iz zahtjeva 10, naznačen time što spomenuti organosulfoniloksi je p-toluensulfoniloksi.
12. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time što je spomenuti zaštićeni amino, za svako pojavljivanje nezavisno odabran iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkilamino, -NR3CO(CH2)pR0, -NR3CO2R0 i -NR3SO2(CH2)pR0;
R3 je za svako pojavljivanje, nezavisno H ili (C1-C6)alkil;
R0 je za svako pojavljivanje, nezavisno (C1-C10)alkil, fenil ili fenil nezavisno supstituiran sa jednim do tri (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi ili halo; i
p je 0, 1 ili 2.
13. Spoj iz zahtjeva 12, naznačen time što R2 je H.
14. Spoj iz zahtjeva 13, naznačen time što je R1 amino, -NR3CO(C1-C10)alkil, -NR3CO2(C1-C8)alkil ili -NR3CO(CH2)pR0.
15. Spoj iz zahtjeva 14, naznačen time što je R1 amino ili -NR3CO(C1-C10)alkil.
16. Spoj iz zahtjeva 15, naznačen time što se spoj odnosi na toluen-4-sulfonska kiselina 2-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-hidroksietil estar.
17. R enantiomer spoja iz zahtjeva 16, naznačen time što je spoj u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera.
18. S enantiomer spoja iz zahtjeva 16, naznačen time što je spoj u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera.
19. Spoj iz zahtjeva 15, naznačen time što se spoj odnosi na N-(5-(2-kloro-1-hidroksietil)-1-piridin-2-il)-acetamid.
20. R enantiomer spoja iz zahtjeva 19, naznačen time što je spoj u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera.
21. S enantiomer spoja iz zahtjeva 19, naznačen time što je spoj u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera.
22. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što je X1 odlazeća grupa odabrana od kloro ili jodo.
23. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time što je X1 kloro i spomenuti spoj je R enantiomer, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera.
24. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time što je X1 kloro i spomenuti spoj je S enantiomer, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera.
25. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što je X1 bromo i spomenuti spoj je R enantiomer, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera.
26. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što je X1 bromo i spomenuti spoj je S enantiomer, u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera.
27. Spoj formule
[image]
naznačen time što:
R12 je izabran iz grupe koja sadrži nitro i zaštićeni amino;
R13 je izabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi i zaštićeni amino;
Y4 je amino zaštitna grupa; i
Y5 je
[image]
gdje:
Q1 je kisik, dušik ili sumpor;
Q2 je ugljik ili dušik;
Q3 je vodik, -(CH2)n-fenil, -(C1-C10)alkil, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, ili heterocikl odabran iz grupe koja sadrži -(CH2)n-piridil, -(CH2)n-pirimidil, -(CH2)n-pirazinil, -(CH2)n-izoksazolil, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-(1,2,4,-oksadiazolil), (CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil i -(CH2)n-tetrazolil;
gdje se jedan od atoma dušika prstena spomenutog (CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno supstituirati sa (C1-C8)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran sa jednim ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n)-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil i -(CH2)n-SO2NG1G2;
gdje fenil dio spomenutog -(CH2)n-fenila može opcionalno biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, (C1-C6)alkiltio, fluoro, kloro, bromo, jodo, ciano, nitro, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n)-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)n-NG3-SO2-G3 i -(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2;
Q4 je -(CH2)n-CN, -(CH2)nCO2G3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)nCH2OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CO-G3, -(CH2)n-CONG1G2, ili heterocikl odabran od -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil, -(CH2)n-1,2,4-oksadiazolil, -(CH2)n-izoksazolil, -(CH2)n-tetrazolil i -(CH2)n-pirazolil;
gdje jedan od spomenutih atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može opcionalno biti supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može opcionalno biti supstituiran na jednom ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, ili
-(CH2)n-SO2NG1G2;
Q5 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q6 je kovalentna veza, kisik ili sumpor;
Q7 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q8 i Q9 su nezavisno kovalentna veza, kisik, sumpor, NH ili N-(C1-C6)alkil;
Q10 je (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11,
(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10, ili (CH2)n-O-(CH2)m-NR9SO2R8;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodik, halo, (C1-C6)alkil, nitro, ciano, trifluorometil, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)alkoksi, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9 ili OR9;
gdje su G1 i G2 za svako pojavljivanje svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo, (C1-C8)alkoksi(C1-C6)alkil ili (C3-C8)cikloalkil, ili G1 i G2 zajedno sa dušikom na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklični prsten koji ima 3 do 7 atoma ugljika, gdje se jedan od spomenutih atoma ugljika može opcionalno da zamijeniti sa kisikom, dušikom ili sumporom;
G3 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil;
R8 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R9 i R10 uzeti su izdvojeno i, za svako pojavljivanje, nezavisno su vodik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C6) alkoksi(C1-C6)alkil, ili R9 i R10 su uzeti zajedno sa atomom dušika na koji su vezani i formiraju pirolidin, piperidin ili morfolin prsten, gdje spomenuti pirolidin, piperidin ili morfolin može opcionalno biti supstituiran na bilo kojem atomu ugljika sa (C1-C4)alkilom ili (C1-C4)alkoksi;
R11 za svako pojavljivanje je nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NR9R10, (C3-C8)cikloalkil, ili
(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 kako je gore definirano;
m je za svako pojavljivanje nezavisno cijeli broj od 1 do 6; i
n je za svako pojavljivanje nezavisno 0 ili cijeli broj od 1 do 6;
njihove racemske smjese;
njegovi R enantiomeri, gdje je spomenuti R enantiomer u suštini slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera; i
njegovi S enantiomeri, gdje je spomenuti S enantiomer je u suštini slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera;
pod uvjetom da:
(1) kada Q9 je O ili S, tada n nije 0;
(2) kada je Q1 kisik ili sumpor, tada je Q3 odsutan; i
(3) kada je Q2 dušik, tada je Q5 odsutan.
28. Spoj iz zahtjeva 27, naznačen time što je Y4 amin zaštitna grupa odabrana iz grupe koja sadrži benzil, COR14, CO2R14 i SO2R14 ; i R14 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C10)alkil, fenil ili benzil; gdje su spomenuti fenil i benzil nezavisno opcionalno supstituirani sa jednim do tri (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi ili halo.
29. Spoj iz zahtjeva 28, naznačen time što Y5 je
[image]
30. Spoj iz zahtjeva 29, naznačen time što R13 je H i R12 je zaštićeni amino; spomenuti zaštićeni amino je nezavisno odabran iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkilamino, -NR3CO(CH2)pR0, -NR3CO2(CH2)pR0;
R3 je nezavisno H ili (C1-C6)alkil;
R0 je nezavisno (C1-C10)alkil, fenil ili fenil nezavisno supstituiran sa jednim do tri (C1-C4)alkila,
(C1-C4)alkoksi ili halo; i
p je 0, 1 ili 2.
31. Spoj iz zahtjeva 30, naznačen time što spomenuti zaštićeni amino je NR3CO(CH2)pR0; R3 je H; R0 je CH3; i p je 0.
32. Spoj iz zahtjeva 31, naznačen time što su R4, R5, R6 i R7 svaki vodik; Q8 je kisik; Q9 je kovalentna veza; i Q10 je (CH2)mCONR9R10.
33. Spoj iz zahtjeva 32, naznačen time što Y4 je t-butiloksikarbonil; m je 1; R9 je H; i R10 je metil.
34. Spoj iz zahtjeva 33, naznačen time što je predstavljen formulom
[image]
35. Spoj iz zahtjeva 34, naznačen time što ima R stereokemiju.
36. Spoj iz zahtjeva 35, naznačen time što se spoj odnosi na N-metil 4-(2-(2-(2-acetilaminopiridin-5-il)-2-(R)-hidroksietil-N-tert- butiloksikarbonilamino)-etoksi)-fenilacetamid.
37. Postupak za dobivanje spoja formule
[image]
naznačen time što:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino; i
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino, koji obuhvaća reagiranje spoja formule
[image]
gdje su R1 i R2 kako je gore definirano, sa katalizatorom koji sadrži osmij (VIII) oksid ili osmij sol i pomoćni oksidacijski agens u reakcijski inertnoj otopini.
38. Postupak iz zahtjeva 37, naznačen time što dodatno obuhvaća reagiranje spomenutog spoja formule (V) sa spomenutim osmij (VIII) oksidom ili spomenutom osmij soli u prisustvu hiralnog pomoćnog liganda i pomoćne baze.
39. Postupak iz zahtjeva 38, naznačen time što je spomenuti pomoćni ligand (DHQD)2PHAL.
40. Postupak iz zahtjeva 39, naznačen time što spomenuti spoj formule (VI) ima R konfiguraciju na 1-položaju 5-etil grupe, gdje je spomenuti spoj suštinski slobodan od svog odgovarajućeg S enantiomera.
41. Postupak iz zahtjeva 40, naznačen time što je R1 acetilamino i R2 je H.
42. Postupak iz zahtjeva 38, naznačen time što spomenuti hiralni pomoćni ligand je (DHQ)2PHAL.
43. Postupak iz zahtjeva 42, naznačen time što spomenuti spoj formule (VI) ima S konfiguraciju na 1-položaju 5-etil grupe, gdje je spomenuti spoj suštinski slobodan od svog odgovarajućeg R enantiomera.
44. Postupak iz zahtjeva 43, naznačen time što je R1 acetilamino i R2 je H.
45. Postupak za dobivanje spoja formule (I),
[image]
i racemski-enantiomernih smjesa i optičkih izomera spomenutog spoja, naznačen time što obuhvaća:
(a) reagiranje spoja formule
[image]
sa organosulfonil kloridom i prikladnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spoja formule
[image]
(b) reagiranje spoja formule II sa ne-nukleofilnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spoja formule (III)
[image]
; i
(c) reagiranje spomenutog spoja formule (III) sa bazom i HNY2Y3, radi formiranja spomenutog spoja formule (I):
gdje:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; i
Y je Br, I ili trifluorometansulfoniloksi; i
X je organosulfoniloksi;
Y1 i Y3 su H;
Y2 je
[image]
gdje:
Q1 je kisik, dušik ili sumpor;
Q2 je ugljik ili dušik;
Q3 je vodik, -(CH2)n-fenil, -(C1-C10)alkil, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, ili heterocikl odabran iz grupe koja sadrži -(CH2)n-piridil, -(CH2)n-pirimidil, -(CH2)n-pirazinil, -(CH2)n-izoksazol, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-(1,2,4-oksadiazolil), -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil i (CH2)n-tetrazolil;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može biti opcionalno supstituiran sa (C1-C8)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može biti opcionalno supstituiran sa jednim ili više atoma ugljika ili više supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil i (CH2)n-SO2NG1G2;
gdje fenil dio spomenutog -(CH2)n-fenila može biti opcionalno supstituiran sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C6)alkil, opcionalno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, (C1-C6)alkiltio, fluoro, kloro, bromo, jodo, ciano, nitro, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2; -(CH2)n-NG3-SO2-G3 i -(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2;
Q4 je -(CH2)n-CN, -(CH2)nCO2G3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)nCH2OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CO-G3, -(CH2)n-CONG1G2, ili heterocikl odabran iz -(CH2)n-tiazolila, -(CH2)n-oksazolila, -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila,
-(CH2)n-1,2,4-oksadiazolila, -(CH2)n-izoksazolila, -(CH2)n-tetrazolila i -(CH2)n-piraziolila;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i
-(CH2)n-tetrazolila može biti opcionalno supstituiran sa (C1-C6)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma; gdje svaki od spomenutih heterocikla može biti supstituiran na jednom ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži vodik, (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom, ili -(CH2)n-SO2NG1G2;
Q5 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno zasićen sa jednim ili više halo atoma;
Q6 je kovalentna veza, kisik ili sumpor;
Q7 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q8 i Q9 su nezavisno kovalentna veza, kisik, sumpor, NH ili N-(C1-C6)alkil;
Q10 je (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11,
(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10, ili (CH2)nO-(CH2)m-NR9SO2R8;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodik, halo, (C1-C6)alkil, nitro, ciano, trifluorometil, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)alkoksi, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9 ili OR9;
gdje SU G1 i G2 za svako pojavljivanje svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo, (C1-C8)alkoksi(C1-C6)alkilom ili (C3-C8)cikloalkilom, ili G1 i G2 zajedno sa dušikom na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklični prsten koji ima od 3 do 7 atoma ugljika, gdje jedan od spomenutih atoma ugljika može opcionalno biti zamijenjen sa kisikom, dušikom ili sumporom;
G3 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil;
R8 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R9 i R10 su za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C8)cikloalkil, ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R11 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NR9R10, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 kako je definirano gore;
m je za svako pojavljivanje nezavisno cijeli broj od 1 do 6; i
n je svako pojavljivanje nezavisno 0 ili cijeli broj od 1 do 6;
pod uvjetom da:
(1) kada Q9 je O ili S, tada n nije 0;
(2) kada je Q1 kisik ili sumpor, tada je Q3 odsutan; i
(3) kada je Q2 dušik, tada je Q5 odsutan.
46. Postupak iz zahtjeva 45, naznačen time što spomenuti organosulfoniloksi je metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p- toluensulfoniloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi ili m-nitrobenzensulfoniloksi.
47. Postupak za dobivanje spoja formule
[image]
naznačen time što:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; i
X je organosulfoniloksi, koji obuhvaća reagiranje spoja formule
[image]
gdje su R1 i R2 kako je gore definirano, sa organosulfoniloksi kloridom i prikladnom bazom u reakcijski inertnoj otopini.
48. Postupak za dobivanje spoja formule
[image]
i racemski-enantiomernih smjesa i optičkih izomera spomenutog spoja, naznačen time što obuhvaća:
(a) reagiranje spoja formule
[image]
sa ne-nukleofilnom bazom u reakcijski inertnoj otopini radi formiranja spoja formule (III)
[image]
; i
(b) reagiranje spomenutog spoja formule (III) sa bazom i NHY2Y3, radi formiranja spomenutog spoja formule (I),
gdje:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; i
X je organosulfoniloksi grupa;
Y1 i Y3 su H;
Y2 je
[image]
gdje:
Q1 je kisik, dušik ili sumpor;
Q2 je ugljik ili dušik;
Q3 je vodik, -(CH2)n-fenil, -(C1-C10)alkil, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, ili heterocikl odabran iz grupe koja sadrži -(CH2)n-piridil, -(CH2)n-pirimidil, -(CH2)n-pirazinil, -(CH2)n-izoksazol, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-(1,2,4-oksadiazolil), -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil i (CH2)n-tetrazolil;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može biti opcionalno supstituiran sa (C1-C8)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može biti opcionalno supstituiran sa jednim ili više atoma ugljika ili više supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil i (CH2)n-SO2NG1G2;
gdje fenil dio spomenutog -(CH2)n-fenila može biti opcionalno supstituiran sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C6)alkil, opcionalno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, hidroksi, (C1-C6)alkoksi opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, (C1-C6)alkiltio, fluoro, kloro, bromo, jodo, ciano, nitro, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2; -(CH2)n-NG3-SO2-G3 i -(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2;
Q4 je -(CH2)n-CN, -(CH2)nCO2G3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)nCH2OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CO-G3, -(CH2)n-CONG1G2, ili heterocikl odabran iz -(CH2)n-tiazolila, -(CH2)n-oksazolila, -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila,
-(CH2)n-1,2,4-oksadiazolila, -(CH2)n-izoksazolila, -(CH2)n-tetrazolila i -(CH2)n-piraziolila;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može biti opcionalno supstituiran sa (C1-C6)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može biti supstituiran na jednom ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži vodik, (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom, ili
-(CH2)n-SO2NG1G2;
Q5 je vodik ili (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno zasićen sa jednim ili više halo atoma;
Q6 je kovalentna veza, kisik ili sumpor;
Q7 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q8 i Q9 su nezavisno kovalentna veza, kisik, sumpor, NH ili N-(C1-C6)alkil;
Q10 je (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11,
(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10, ili (CH2)nO-(CH2)m-NR9SO2R8;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodik, halo, (C1-C6)alkil, nitro, ciano, trifluorometil, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)alkoksi, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9 ili OR9;
gdje su G1 i G2 za svako pojavljivanje svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo, (C1-C8)alkoksi(C1-C6)alkilom ili (C3-C8)cikloalkilom, ili G1 i G2 zajedno sa dušikom na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklični prsten koji ima od 3 do 7 atoma ugljika, gdje jedan od spomenutih atoma ugljika može opcionalno biti zamijenjen sa kisikom, dušikom ili sumporom;
G3 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil;
R8 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R9 i R10 su za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C3-C8)cikloalkil, ili
(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R11 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NR9R10, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 kako je definirano gore;
m je za svako pojavljivanje nezavisno cijeli broj od 1 do 6; i
n je za svako pojavljivanje nezavisno 0 ili cijeli broj od 1 do 6;
pod uvjetima da:
(1) kada Q9 je O ili S, tada n nije 0;
(2) kada je Q1 kisik ili sumpor, tada je Q3 odsutan; i
(3) kada je Q2 dušik, tada je Q5 odsutan.
49. Postupak iz zahtjeva 48, naznačen time što spomenuti organosulfoniloksi je metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p-toluensulfoniloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi ili m-nitrobenzensulfoniloksi.
50. Postupak za dobivanje spoja formule (I),
[image]
i racemski-enantiomernih smjesa i optičkih izomera spomenutog spoja, naznačen time što obuhvaća:
(a) reagiranje spoja formule
[image]
sa organosulfonil kloridom i prikladnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spoja formule
[image]
(b) reagiranje spomenutog spoja formule (II) sa agensom kloriranja u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spoja formule (VII)
[image]
(c) reagiranje spoja formule (VII) sa ne-nukleofilnom bazom u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spoja formule (III)
[image]
; i
(d) reagiranje spomenutog spoja formule (III) sa bazom i HNY2Y3, radi formiranja spomenutog spoja formule (I);
gdje:
R1 je odabran iz grupe koja sadrži nitro, amino i zaštićeni amino;
R2 je odabran iz grupe koja sadrži H, fluoro, kloro, CF3, nitro, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, amino i zaštićeni amino; i
X je organosulfoniloksi;
Y1 i Y3 su H;
Y2 je
[image]
gdje:
Q1 je kisik, dušik ili sumpor;
Q2 je ugljik ili dušik;
Q3 je vodik, -(CH2)n-fenil, -(C1-C10)alkil, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, ili heterocikl odabran iz grupe koja sadrži -(CH2)n-piridil, -(CH2)n-pirimidil, -(CH2)n-pirazinil, -(CH2)n-izoksazol, -(CH2)n-oksazolil, -(CH2)n-tiazolil, -(CH2)n-(1,2,4-oksadiazolil), -(CH2)n-imidazolil, -(CH2)n-triazolil i (CH2)n-tetrazolil;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može biti opcionalno supstituiran sa (C1-C8)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može biti opcionalno supstituiran sa jednim ili više atoma ugljika ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil i (CH2)n-SO2NG1G2;
gdje fenil dio spomenutog -(CH2)n-fenila može biti opcionalno supstituiran sa jednim ili više supstituenata odabranih iz grupe koja sadrži (C1-C6)alkil, opcionalno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, (C1-C6)alkiltio, fluoro, kloro, bromo, jodo, ciano, nitro, -(CH2)n-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, -(CH2)-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)n-NG3-SO2-G3 i -(CH2)n-NG3-SO2-NG1G2;
Q4 je -(CH2)n-CN, -(CH2)nCO2G3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkil, -(CH2)n-SO2NG1G2, -(CH2)nCH2OH, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-CO-G3, -(CH2)n-CONG1G2, ili heterocikl odabran iz -(CH2)n-tiazolila, -(CH2)n-oksazolila, -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila, -(CH2)n-1,2,4-oksadiazolila, -(CH2)n-izoksazolila, -(CH2)n-tetrazolila i -(CH2)n-piraziolila;
gdje jedan od atoma dušika prstena iz spomenutog -(CH2)n-imidazolila, -(CH2)n-triazolila i -(CH2)n-tetrazolila može biti opcionalno supstituiran sa (C1-C6)alkilom, opcionalno nezavisno supstituiranim sa jednim ili više halo atoma;
gdje svaki od spomenutih heterocikla može biti supstituiran na jednom ili više atoma ugljika prstena sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja sadrži vodik, (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-CO2G3, halo, nitro, ciano, -(CH2)n-CO-NG1G2, -(CH2)n-OG3, -(CH2)n-SO3G3, -(CH2)n-SO2-(C1-C6)alkilom, ili
-(CH2)n-SO2NG1G2;
Q5 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno zasićen sa jednim ili više halo atoma;
Q6 je kovalentna veza, kisik ili sumpor;
Q7 je vodik ili (C1-C6)alkil, opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo atoma;
Q8 i Q9 su nezavisno kovalentna veza, kisik, sumpor, NH ili N-(C1-C6)alkil;
Q10 je (CH2)mOR9, (CH2)nCO2H, (CH2)nCOR11, (CH2)nSO2NR9R10, (CH2)n-NR9SO2R8, (CH2)nP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mCO2H, (CH2)n-O-(CH2)mCOR11,
(CH2)n-O-(CH2)mP(O)(OR4)(OR5), (CH2)n-O-(CH2)mSO2NR9R10, ili (CH2)nO-(CH2)m-NR9SO2R8;
R4 i R5 su svaki nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil; i
R6 i R7 su svaki nezavisno vodik, halo, (C1-C6)alkil, nitro, ciano, trifluorometil, SO2R8, SO2NR9R10, NR9R10, COR11, CO2R9, (C1-C6)alkoksi, NR9SO2R8, NR9COR11, NR9CO2R9 ili OR9;
gdje su G1 i G2 za svako pojavljivanje svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil opcionalno nezavisno supstituiran sa jednim ili više halo, (C1-C8)alkoksi(C1-C6)alkilom ili (C3-C8)cikloalkilom, ili G1 i G2 zajedno sa dušikom na koji su vezani formiraju zasićeni heterociklični prsten koji ima od 3 do 7 atoma ugljika, gdje jedan od spomenutih atoma ugljika može opcionalno biti zamijenjen sa kisikom, dušikom ili sumporom;
G3 za svako pojavljivanje je nezavisno vodik ili (C1-C6)alkil;
R8 je za svako pojavljivanje nezavisno (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R9 i R10 su za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C8)cikloalkil, ili
(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil;
R11 je za svako pojavljivanje nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, NR9R10, (C3-C8)cikloalkil, ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 kako je definirano gore;
m je za svako pojavljivanje nezavisno cijeli broj od 1 do 6; i
n je za svako pojavljivanje nezavisno 0 ili cijeli broj od 1 do 6;
pod uvjetima da:
(1) kada Q9 je O ili S, tada n nije 0;
(2) kada je Q1 kisik ili sumpor, tada je Q3 odsutan; i
(3) kada je Q2 dušik, tada je Q5 odsutan.
51. Postupak iz zahtjeva 50, naznačen time što spomenuti agens kloriranja je litij klorid i spomenuti organosulfoniloksi je odabran iz grupe koja sadrži metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi,
p-toluensulfoniloksi, p- nitrobenzensulfoniliksi ili m-nitrobenzensulfoniloksi.
52. Postupak iz zahtjeva 48, naznačen time što se prije spomenute faze (a), spomenuti spoj formule (II) dobiva reagiranjem spoja formule
[image]
sa organosulfonil kloridom i prikladnom bazom u reakcijski inertnoj otopini.
53. Postupak iz zahtjeva 52, naznačen time što spomenuti organosulfoniloksi je metansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, p- toluensulfoniloksi, p-nitrobenzensulfoniloksi ili m-nitrobenzensulfoniloksi.
54. Postupak za dobivanje spoja formule (XIII)
[image]
naznačen time što obuhvaća reagiranje spoja formule (XIV)
[image]
gdje:
PG je amin zaštitna grupa;
R20 je (C1-C8)alkil;
R21 je odabran iz grupe koja sadrži (C1-C8)alkil, COR22, CO2R22 i SO2R22; i
R22 je (C1-C8)alkil sa vodenom kiselinom.
55. Postupak iz zahtjeva 54, naznačen time što je spomenuta amin zaštitna grupa odabrana iz grupe koja sadrži COR22, CO2R22 i SO2R22; i R22 je (C1-C8)alkil.
56. Postupak iz zahtjeva 55, naznačen time što spomenuti spoj iz formula XIV je N-metil 4-(2-(2-(2-acetilaminopiridin-5-il)-2-(R)-hidroksietil-N-tert-butiloksikarbonilamino)-etoksi)-fenilacetamid.
57. Postupak za dobivanje spoja formule
[image]
naznačen time što obuhvaća:
(a) reagiranje spoja formule
[image]
gdje R21 je COR22 i R22 je (C1-C8)alkil, sa spojem formule
[image]
gdje R20 je (C1-C8)alkil u reakcijski inertnoj otopini, radi formiranja spoja formule
[image]
(b) reagiranje spoja formule (XVI) sa anhidrdom kiseline, dikarbonatom ili kloridom kiseline, radi formiranja spoja formule
[image]
gdje su R20 i R21 kako je definirano gore, a PG je amin zaštitna grupa; i
(c) reagiranje spomenutog spoja formule (XIV) sa vodenom kiselinom, radi formiranja spomenutog spoja formule (XIII).
58. Postupak iz zahtjeva 57, naznačen time što je spomenuta amin zaštitna grupa odabrana iz grupe koja sadrži COR22 i CO2R22; i R22 je (C1-C8)alkil.
59. Postupak iz zahtjeva 58, naznačen time što spomenuti spoj iz formule (XVI) reagira sa dikarbonatom.
60. Postupak iz zahtjeva 59, naznačen time što je R21 acetil, R20 je metil i PG je tert-butiloksikarbonil.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3088096P | 1996-11-14 | 1996-11-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP970612A2 true HRP970612A2 (en) | 1998-08-31 |
Family
ID=21856496
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR60/030,880A HRP970612A2 (en) | 1996-11-14 | 1997-11-13 | Process for substituted pyridines |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6291489B1 (hr) |
EP (1) | EP0938476B1 (hr) |
JP (1) | JP3510635B2 (hr) |
KR (1) | KR20000053314A (hr) |
CN (1) | CN1237160A (hr) |
AP (1) | AP805A (hr) |
AR (1) | AR010584A1 (hr) |
AT (1) | ATE319687T1 (hr) |
AU (1) | AU4634697A (hr) |
BG (1) | BG103393A (hr) |
BR (1) | BR9712951A (hr) |
CA (1) | CA2270386C (hr) |
CO (1) | CO4930261A1 (hr) |
DE (1) | DE69735433D1 (hr) |
EA (1) | EA199900375A1 (hr) |
GT (1) | GT199700118A (hr) |
HR (1) | HRP970612A2 (hr) |
ID (1) | ID18898A (hr) |
IL (1) | IL129688A0 (hr) |
IS (1) | IS5029A (hr) |
MA (1) | MA24401A1 (hr) |
MY (1) | MY132507A (hr) |
NO (1) | NO992296D0 (hr) |
OA (1) | OA11044A (hr) |
PA (1) | PA8441401A1 (hr) |
PE (1) | PE10299A1 (hr) |
TN (1) | TNSN97172A1 (hr) |
TR (1) | TR199901063T2 (hr) |
UY (1) | UY24774A1 (hr) |
WO (1) | WO1998021184A1 (hr) |
YU (1) | YU22099A (hr) |
ZA (1) | ZA9710186B (hr) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002511460A (ja) * | 1998-04-08 | 2002-04-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新規除草剤 |
US6090942A (en) * | 1998-10-15 | 2000-07-18 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for a β3 -adrenergic receptor agonist |
JP4676614B2 (ja) * | 1999-02-16 | 2011-04-27 | 株式会社カネカ | 置換アセチルピリジン誘導体とそれを用いた光学活性ベータ−3アゴニスト中間体の製造法 |
US6455734B1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
ATE280167T1 (de) * | 1999-07-23 | 2004-11-15 | Pfizer Prod Inc | Zwischenprodukte und ein verfahren zur herstellung von beta3-adrenergischer rezeptor- agoniste |
JPWO2003033468A1 (ja) * | 2001-10-17 | 2005-02-03 | 株式会社カネカ | (S)−α−ハロメチルピリジンメタノール誘導体の製造方法 |
US6864268B2 (en) | 2002-02-27 | 2005-03-08 | Pfizer Inc. | β3 adrenergic receptor agonists |
AU2003209527A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-09 | Pfizer Products Inc. | Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol |
WO2003072547A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Pfizer Products Inc. | PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING β3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
AU2004235923B2 (en) | 2003-05-09 | 2008-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methyl indoles and methyl pyrrolopyridines as alpha-1 adrenergic agonists |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
KR20160129109A (ko) | 2008-05-23 | 2016-11-08 | 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4358455A (en) | 1980-12-23 | 1982-11-09 | Merck & Co., Inc. | Aralkylamindethanol heterocyclic compounds |
US5019578A (en) | 1987-11-27 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | β-adrenergic agonists |
CA2164009A1 (en) * | 1993-06-14 | 1994-12-22 | Robert L. Dow | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
IL113410A (en) | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
WO1996035671A1 (en) * | 1995-05-10 | 1996-11-14 | Pfizer Inc. | β-ADRENERGIC AGONISTS |
JPH11504648A (ja) | 1995-05-10 | 1999-04-27 | ファイザー・インコーポレーテッド | β−アドレナリン作動性アゴニスト |
-
1997
- 1997-11-03 AT AT97945047T patent/ATE319687T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-11-03 JP JP52233298A patent/JP3510635B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-03 CN CN97199663A patent/CN1237160A/zh active Pending
- 1997-11-03 TR TR1999/01063T patent/TR199901063T2/xx unknown
- 1997-11-03 YU YU22099A patent/YU22099A/sh unknown
- 1997-11-03 US US09/297,694 patent/US6291489B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-03 WO PCT/IB1997/001367 patent/WO1998021184A1/en active IP Right Grant
- 1997-11-03 CA CA002270386A patent/CA2270386C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-11-03 BR BR9712951-8A patent/BR9712951A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-11-03 AU AU46346/97A patent/AU4634697A/en not_active Abandoned
- 1997-11-03 DE DE69735433T patent/DE69735433D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-03 EA EA199900375A patent/EA199900375A1/ru unknown
- 1997-11-03 EP EP97945047A patent/EP0938476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-11-03 IL IL12968897A patent/IL129688A0/xx unknown
- 1997-11-03 KR KR1019990704312A patent/KR20000053314A/ko active IP Right Grant
- 1997-11-11 GT GT199700118A patent/GT199700118A/es unknown
- 1997-11-11 PE PE1997001004A patent/PE10299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-11 MA MA24864A patent/MA24401A1/fr unknown
- 1997-11-12 UY UY24774A patent/UY24774A1/es unknown
- 1997-11-12 MY MYPI97005396A patent/MY132507A/en unknown
- 1997-11-12 PA PA19978441401A patent/PA8441401A1/es unknown
- 1997-11-12 AR ARP970105279A patent/AR010584A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-11-12 ZA ZA9710186A patent/ZA9710186B/xx unknown
- 1997-11-12 TN TNTNSN97172A patent/TNSN97172A1/fr unknown
- 1997-11-13 ID IDP973662A patent/ID18898A/id unknown
- 1997-11-13 AP APAP/P/1997/001147A patent/AP805A/en active
- 1997-11-13 HR HR60/030,880A patent/HRP970612A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-11-13 CO CO97066763A patent/CO4930261A1/es unknown
-
1999
- 1999-04-16 IS IS5029A patent/IS5029A/is unknown
- 1999-05-07 OA OA9900096A patent/OA11044A/en unknown
- 1999-05-11 BG BG103393A patent/BG103393A/xx unknown
- 1999-05-12 NO NO992296A patent/NO992296D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6031105A (en) | Substituted pyridines | |
US6235907B1 (en) | Intermediates useful in making mappicine and related compounds | |
HRP970612A2 (en) | Process for substituted pyridines | |
CN110267962B (zh) | Magl抑制剂 | |
JP2000516593A (ja) | 糖尿病及び肥満症の治療に用いられる選択的β▲下3▼作動物質としての置換スルホンアミド | |
TW202003466A (zh) | 人類整合素α4β7拮抗劑 | |
CN113825739A (zh) | 制备3-(4’-氨基苯基)-2-甲氧基丙酸及其类似物和中间体的方法 | |
RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
JP7282104B2 (ja) | Abhd12阻害剤並びにその製造及び使用方法 | |
US6124457A (en) | Process and intermediates for a β3 -adrenergic receptor agonist | |
EP0842924B1 (en) | Pyridine intermediates, useful in the synthesis of beta-adrenergic receptor agonists | |
US6008361A (en) | Substituted pyridines | |
CA3171987A1 (en) | Crystalline forms of a farnesoid x receptor agonist | |
MXPA99004459A (en) | Process for substituted pyridines | |
CZ169499A3 (cs) | Způsoby výroby substituovaných pyridinů | |
CN111269211B (zh) | 一种苯并噻吩衍生物的制备方法 | |
JPS6296478A (ja) | 新規なイソオキサゾ−ル誘導体 | |
WO2024102922A1 (en) | Inhibitors of cyclic adp ribose hydrolase methods of use thereof | |
JP3535565B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体 | |
CN116925045A (zh) | 甲状腺素受体β选择性激动剂化合物、其药物组合物和用途 | |
JPH037279A (ja) | 2―チオピランカルボチオアミド誘導体 | |
CZ9903636A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro beta3-adrenergický receptorový agonist | |
AU5400999A (en) | Process and intermediates for A beta 3-adrenergic receptor agonist | |
MXPA99009446A (en) | Procedure and intermediates for a receptor agonist b3 adrenerg | |
MXPA99007937A (en) | Quinoxalinediones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
A1OB | Publication of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20001113 Year of fee payment: 4 |
|
ODBI | Application refused |